增甜剂组合物及其制备方法

IPC分类号 : A23L1/236,A61K31/54

申请号

CN200980112333.0

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专利摘要

本发明提供了包含三氯半乳蔗糖和4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮或其盐、溶剂化物和/或酯的组合物及经喷雾干燥制备该组合物的方法。本发明也提供了包含本发明组合物的可摄取的组合物及制备该食物的方法。本发明也包括制备2-氨基-噻吩衍生物的方法，所述衍生物为制备4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮的关键中间体。

说明书

技术领域

本发明涉及包含三氯半乳蔗糖(sucralose)与4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮或其盐、溶剂化物和/或酯的组合的组合物，涉及制备所述组合物的方法，且涉及用所述组合物制备例如可摄取的产品(ingestible product)的方法。本发明也涉及制备2-氨基-噻吩化合物的方法。

技术背景

背景技术

肥胖症、糖尿病和心血管疾病为世界范围内增长的健康问题，且在美国以令人担忧的速率增长。糖和卡路里为可被限制以对健康产生积极营养作用的关键成分。高强度的增甜剂(sweetener)可提供各种味觉特性的糖的甜味。因为它们比糖甜很多倍，所以需要很少的增甜剂就能代替糖。

高强度的增甜剂具有范围宽广的不同化学结构且因此具有各种各样的性质，诸如但不限于气味、味道、口感和余味。众所周知的是，这些性质，尤其是味道和余味，随产生味道的时间而改变，从而使时间分布各自是增甜剂特异性的(Tunaley，A.，″Perceptual Characteristics of Sweetener″，Progress in Sweetener，T.H.Grenby，Ed.Elsevier Applied Science，1989))。

增甜剂诸如糖精和6-甲基-1，2，3-噁噻嗪-4(3H)-酮-2，2-二氧化物钾盐(乙酰舒泛钾)通常表征为具有苦味和/或金属余味。宣称用2，4-二羟基苯甲酸制备的产品表现为减少不希望的增甜剂相关余味，且在比可感觉到它们自身味道的那些浓度低的浓度时就能实现。相反地，某些高强度的增甜剂，特别是三氯半乳蔗糖(sucralose)(1，6-二氯-1，6-二脱氧-β-D-呋喃果糖基-4-氯-4-脱氧-α-D-吡喃半乳糖苷)和阿司帕坦(aspartame)(N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸甲酯)，表现出与糖的甜味非常相似的纯净甜味(S.G.Wiet and G.A.Miller，Food Chemistry，58(4)：305-311(1997))。换言之，这些化合物不表征为具有苦味或金属余味。

然而，有报道称高强度的增甜剂诸如三氯半乳蔗糖和阿司帕坦具有甜味递送问题即甜味的延缓产生和持久不去(S.G.Wiet，et al.，J.Food Sci.，58(3)：599-602，666(1993))。

因此，需要含有高强度的增甜剂且具有改善的味道和递送特征的组合物。另外，需要含有高强度的增甜剂且具有上述所需要的特征的食物。

发明内容

在一个实施方案中，本发明涉及包含众多固体粒子的组合物，每个粒子包含三氯半乳蔗糖和4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮或其盐、溶剂化物和/或酯。

在另一个实施方案中，本发明涉及包含众多固体粒子的组合物，每个粒子包含三氯半乳蔗糖和4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮或其盐、溶剂化物和/或酯，所述粒子如下制备：对包含三氯半乳蔗糖和4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮或其盐、溶剂化物和/或酯的溶液或分散液(dispersion)进行喷雾干燥。

在另一个实施方案中，本发明涉及包含三氯半乳蔗糖和4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮或其盐、溶剂化物和/或酯的可摄取的产品。

在另一个实施方案中，本发明涉及制备包含固体粒子的组合物的方法，每个粒子包含三氯半乳蔗糖和4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮或其盐、溶剂化物和/或酯，所述方法包括对包含三氯半乳蔗糖和4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮或其盐、溶剂化物和/或酯的溶液或分散液进行喷雾干燥。

在另一个实施方案中，本发明涉及制备可摄取的产品的方法，所述方法包括对三氯半乳蔗糖和4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-硫酮或其盐、溶剂化物和/或酯与一种或多种食用成分进行组合。

在另一个实施方案中，本发明涉及对含有三氯半乳蔗糖的可摄取的组合物的甜味递送分布(sweetness delivery profile)进行改善的方法，所述方法包括将4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮加到所述包含三氯半乳蔗糖的可摄取的组合物中，其中4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮∶三氯半乳蔗糖的所述重量比的范围为约1∶2至约1∶50。

在另一个实施方案中，本发明涉及制备具有结构式(a)：的化合物的方法。该方法包括将具有结构式(b)：的化合物与具有结构式(c)：的化合物混合，所述混合在有机胺的存在下在约0℃或更低的温度进行以得到反应混合物；将反应混合物在约0℃或更低的温度保持约30至约90分钟；将反应混合物浓缩以得到浆液；及将浆液过滤以得到呈固体粒子形式的具有结构式(a)的化合物；其中R¹为氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；R²为氢、烷基、杂烷基、烯基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；或可选择地，R¹和R²与它们所连接的原子一起形成碳环或杂环；X为CN或-C(O)R³；R³为烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、OR⁴或N(R⁴)₂；且每个R⁴独立为氢、烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基。

附图说明具体实施方式

具体实施方式

出于所有目的将本说明书中引用的所有文献的全部内容并入本文作为参考。

本发明组合物包含三氯半乳蔗糖和4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮或其盐、溶剂化物和/或酯。在一个实施方案中，本发明组合物包含众多粒子，例如呈粉末形式的众多粒子，其中每个粒子包含三氯半乳蔗糖和4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮或其盐、溶剂化物和/或酯。

本申请使用的4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮为式(I)化合物：

或其盐、溶剂化物和/或酯。

式(I)化合物也包括互变异构形式，包括所述互变异构形式的盐、溶剂化物和/或酯。例如，式(I)互变异构形式包括式(Ia)化合物：

4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮的盐是指通过使适当的无机酸或有机酸与4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(称为“游离碱”)反应而形成的产物。适当的酸包括酸度足以形成稳定盐的那些酸，例如具有低毒性的酸，诸如被批准用于人类或动物的盐。可用于形成4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮的盐的酸的非限制性实例包括无机酸，例如HF、HCl、HBr、HI、H₂SO₄、H₃PO₄；有机酸的非限制性实例包括有机磺酸，诸如C_6-16芳基磺酸、C_6-16杂芳基磺酸或C_1-16烷基磺酸，例如苯基磺酸、α-萘基磺酸、β-萘基磺酸、(S)-樟脑磺酸、甲基磺酸、乙基磺酸、正丙基磺酸、异丙基磺酸、正丁基磺酸、仲丁基磺酸、异丁基磺酸、叔丁基磺酸、戊基磺酸和己基磺酸；有机酸的非限制性实例包括羧酸，诸如C_1-16烷基羧酸、C_6-16芳基羧酸和C_4-16杂芳基羧酸，例如乙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、戊二酸、酒石酸、枸橼酸、富马酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯基乙酸、肉桂酸、水杨酸和2-苯氧基苯甲酸；有机酸的非限制性实例包括氨基酸，例如天然存在的氨基酸，诸如赖氨酸、精氨酸、谷氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸等。其它适当的盐可参见例如S.M.Birge等人，J.Pharm.Sci.，1977，66，pp.1-19(出于所有目的将其内容并入本文作为参考)。在一个实施方案中，4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮的盐是指这样的盐，其尤其就哺乳动物细胞而言是生物学上相容的或是药学上可接受的或是无毒的。在具体的实施方案中，适当的盐为4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮盐酸盐。本发明化合物的盐可以是结晶的或是无定形的，或是不同结晶形式的混合物和/或结晶形式和无定形形式的混合物。

4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮的盐也是指通过使适当的碱与式(1a)互变异构体反应而形成的产物。碱加成盐的非限制性实例包括碱金属盐，诸如钠盐和钾盐；碱土金属盐，诸如镁盐或钙盐；过渡金属盐，诸如铁盐等。

4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮的酯包括例如通过使互变异构形式(Ia)中的酚羟基与酸反应而形成的酯。例如，(1)通过对4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮的互变异构体中的酚羟基进行酯化反应而得到的羧酸酯，其中酯基中的羧酸部分选自直链或支链烷基(例如乙基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳基氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如任选取代有以下基团的苯基：例如卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或氨基)；(2)磺酸酯，诸如烷基磺酰基或芳烷基磺酰基(例如甲磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基)；(4)膦酸酯；和(5)单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯。磷酸酯可通过例如C_1-20醇或其反应性衍生物或2，3-二(C_6-24)酰基丙三醇来进一步酯化。

4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮的溶剂化物是指4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮的固体形式，其中一个或多个溶剂分子(例如水)与4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮复合。

本发明组合物可仅由4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮或其盐、溶剂化物和/或酯和三氯半乳蔗糖构成，或可包含其它成分，例如一种或多种其它增甜剂。

在其它实施方案中，可将三氯半乳蔗糖与4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮或其盐、溶剂化物和/或酯混合，所述混合使用常规技术来进行，诸如对三氯半乳蔗糖和4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮或其盐、溶剂化物和/或酯进行干法混合、对三氯半乳蔗糖和4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮或其盐、溶剂化物和/或酯的溶液/分散液进行共混等。

“增甜剂”包括但不限于常见糖类增甜剂，例如蔗糖、果糖、葡萄糖；包含天然糖类的增甜剂组合物，诸如玉米糖浆(包括高果糖玉米糖浆)或其它糖浆或衍生于天然水果和蔬菜来源的增甜剂浓缩物；半合成的“糖醇”增甜剂，诸如赤藓糖醇、异麦芽糖、乳糖醇、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麦芽糖糊精等；及人造的增甜剂，诸如阿司帕坦、糖精、乙酰舒泛钾、环己烷氨磺酸盐、三氯半乳蔗糖和甜肽胺。增甜剂也包括环拉酸、罗汉果苷、塔格糖、麦芽糖、半乳糖、甘露糖、蔗糖、果糖、乳糖、胺葡萄糖苷(neotame)和其它阿司帕坦衍生物、葡萄糖、D-色氨酸、甘氨酸、麦芽醇、乳糖醇、异麦芽糖、氢化葡萄糖糖浆(HGS)、氢化淀粉水解物(HSH)、蛇菊苷、甜菊苷A和基于甜菊的其它甜味苷、carrelame和基于胍的其它增甜剂等。术语“增甜剂”也包括本申请披露的增甜剂的组合。

本发明组合物为用三氯半乳蔗糖增甜的组合物(例如可摄取的组合物)提供了改善的“甜味递送分布”。本发明组合物提供了与常规组合物相比较短的甜味产生时长和较短的甜味保留时长，所述常规组合物仅用三氯半乳蔗糖增甜且不含有本发明组合物中的4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮或其盐、溶剂化物和/或酯。

根据本发明，“甜味递送分布”是指增甜剂的区别特征，其既包括甜味产生前的时段(“产生时长”)又包括甜味保留期间的时段(“保留时长”)。

根据本发明，“可摄取的组合物”包括意在单独口服使用或与其它物质一起口服使用的任意物质。可摄取的组合物包括“食物”和“非食用产品”。例如，可摄取的组合物包括食用组合物/产品和药物组合物/产品。

本申请中的“食物”表示意在被人类或动物消费的任意食用产品，包括固体、半固体或液体(例如饮料)。术语“食物”和术语“食物和饮料”在本申请中可互换使用。

各种类别、亚类和种类的食物是已知的。食物和饮料产品或制剂的实例包括但不限于用于食用产品的甜味包衣、霜层或釉料(sweet coating、frosting or glaze)或以下类别所包括的任何实体：汤类(Soup category)、干燥的加工食物类(Dried Processed Food category)、饮料类(Beverage category)、即用膳食类(Ready Meal category)、听装的或防腐的食物类(Canned or Preserved Food category)、冷冻的加工食物类(Frozen Processed Food category)、冷藏的加工食物类(Chilled Processed Food category)、小吃食物类(Snack Food category)、烘焙食物类(Baked Goods category)、糖果类(Confectionary category)、乳产品类(Dairy Product category)、冰淇淋类(Ice Cream category)、膳食代替品类(Meal Replacement category)、面团和面条类(Pasta and Noodle category)、调味酱、调味料和调味品类(Sauce，Dressing，Condiment category)、婴儿食物类(Baby Food category)和/或涂抹料类(Spread category)。

通常，汤类是指听装的/防腐的、脱水的、即食的、冷藏的、超高温处理的(UHT)和冷冻的汤。出于该定义的目的，汤(或多种汤)是指由肉、禽、鱼、蔬菜、谷类、水果和其它成分制备的在液体中烹饪的食物，其可包括一些或全部上述成分的可见片段。作为一餐的第一道菜或主菜或作为餐间的小吃(如饮料那样啜饮)，汤可以是澄清的(如肉汤(broth))或稠厚的(如杂烩汤(chowder))、柔滑的、浓稠的或浓厚的、即用的、半浓集的或浓集的，且其当提供时可以是热的或冷的。汤可用作制备其它膳食组分的成分，且其范围可以是从肉汤(肉汁(consomme))到调味酱(膏状物或基于乳酪(cheese)的汤)。

“脱水的和烹调用食物类(Dehydrated and Culinary Food Category)”通常是指：(i)烹饪辅助产品(cooking aid product)，诸如粉末、颗粒、糊膏、浓缩的液体产品(包括浓缩的肉汤(bouillon))、肉汤、呈压制立方体(pressed cube)形式、片状形式、粉末形式或颗粒化形式的以成品或产品中成分的形式单独销售的肉汤样产品、调味酱(sauce)和食谱混合料(recipe mix)(无论技术如何)；(ii)膳食溶液产品(meal solution product)，诸如脱水汤和冻干汤(dehydrated and freeze dried soup)，包括脱水汤混合料(dehydrated soup mix)、脱水即食汤(dehydrated instant soup)、脱水烹饪即用汤(dehydrated ready-to-cook soup)或用于即做(ready-made)食品(dish)、即做膳食和即做单点主菜(single serve entree)(包括面团(pasta)食品、马铃薯食品和米制食品)的脱水制品或常态制品(dehydrated or ambient preparation)；和(iii)膳食润饰产品(meal embellishment product)，诸如佐料(condiment)、腌泡汁(marinade)、沙拉调味料(salad dressing)、沙拉浇头(salad topping)、蘸料(dip)、面包屑(breading)、糊状混合料(batter mix)、耐贮存的涂抹料(shelf stable spread)、烧烤调味酱(barbecue sauce)、液体食谱混合料(liquid recipe mix)、浓缩物、调味酱或调味酱混合物(sauce mix)[包括以成品或产品中成分的形式销售的沙拉用食谱混合料(recipe mix for salad)(脱水的、液体的或冷冻的)]。

饮料类通常是指饮料、饮料混合料(beverage mix)和浓缩物，包括但不限于碳酸和非碳酸饮料(carbonated and non-carbonated beverage)、酒精饮料和非酒精饮料(alcoholic and non-alcoholic beverage)、即饮饮料(ready to drink beverage)、用于制备饮料的液体浓缩物制剂(liquid concentrate formulation for preparing beverage)(诸如苏打(soda))和干燥粉末状的饮料前体混合料(dry powdered beverage precursor mix)。饮料类也包括酒精饮料(alcoholic drink)、不含酒精的饮料(soft drink)、运动饮料(sports drink)、等渗饮料(isotonic beverage)和热的饮料(hot drink)。酒精饮料包括但不限于啤酒、苹果酒(cider)/梨子酒(perry)、FAB、葡萄酒(wine)和烈酒(spirit)。不含酒精的饮料包括但不限于碳酸饮料，诸如可乐和非可乐碳酸饮料(cola and non-cola carbonate)；果汁(fruit juice)，诸如汁液(juice)、甘美饮料(nectar)、汁液饮料(juice drink)和果味饮料(fruit flavoured drink)；瓶装水(bottled water)，其包括苏打水(sparkling water)、矿泉水(spring water)和纯净水/进餐用水(purified/table water)；功能性饮料(functional drink)，其可以是碳酸化的或不含气体的，并包括运动饮料、能量饮料或甘香饮料(sport，energy or elixir drink)；和浓缩物，诸如方便饮用的液体浓缩物和粉末浓缩物(liquid and powder concentrate in ready to drink measure)。热的饮料包括但不限于咖啡，诸如新鲜咖啡、速溶咖啡和复合咖啡(fresh，instant and combined coffee)；茶，诸如红茶、绿茶、白茶、乌龙茶和调味茶(black，green，white，oolong and flavored tea)；和其它热的饮料，包括基于香味、基于麦芽或基于植物的与乳或水混合的粉末、颗粒、团块或片状物。

小吃食物类通常是指可以是清淡非正式膳食的任何食物，包括但不限于甜味和鲜味小吃和小吃棒(snack bar)。小吃食物的实例包括但不限于水果小吃(fruit snack)、薄片品(chip)/松脆品(crisp)、挤压小吃(extruded snack)、玉蜀黍饼(tortilla)/玉米片(corn chip)、爆米花(popcorn)、椒盐卷饼(pretzel)、坚果(nut)和其它甜味和鲜味小吃。小吃棒的实例包括但不限于燕麦花卷(granola)/早餐食品棒(muesli bar)、早餐棒(breakfast bar)、能量棒(energy bar)、水果棒(fruit bar)和其它小吃棒。

烘焙食物类通常是指任何这样的食用产品，其制备方法涉及暴露于热或过度的日光。烘焙食物的实例包括但不限于面包(bread)、小圆面包(bun)、曲奇(cookie)、松饼(muffin)、谷类(cereal)、烘烤糕饼(toaster pastry)、糕饼(pastry)、华夫饼干(waffle)、玉蜀黍饼(tortilla)、饼干(biscuit)、馅饼(pie)、百吉饼(bagel)、果馅饼(tart)、乳蛋饼(quiche)、蛋糕(cake)、任何烘焙食物和它们的任何组合。

冰淇淋类通常是指含有奶油和糖及香料的冷冻甜点(frozen dessert)。冰淇淋的实例包括但不限于临时购买的冰淇淋(impulse ice cream)；带回家的冰淇淋(take-home ice cream)；冷冻的酸奶(frozen yoghurt)和作坊制冰淇淋(artisanal ice cream)；和基于大豆、基于燕麦、基于豆类(例如红豆)及基于大米的冰淇淋。

糖果类通常是指就味道而言是甜味的食用产品。糖果的实例包括但不限于糖制食品(candy)、明胶(gelatin)、巧克力糖果(chocolate confectionery)、糖类糖果(sugar confectionery)、口香糖(gum)等和任何组合产品。

膳食代替品类通常是指旨在代替正常膳食的任何食物，其特别用于具有身体问题或健康问题的人们。膳食代替品的实例包括但不限于减肥产品(slimming product)和康复产品(convalescence product)。

即用膳食类通常是指可作为膳食而无需很多制备或加工操作的任何食物。即用膳食包括食谱“技术”已被制造商加到其中从而导致高度就绪、高度完成和高度方便的产品。即用膳食的实例包括但不限于听装的/防腐的、冷冻的、干燥的或冷藏的即用膳食；餐混合料(dinner mix)；冷冻的比萨(frozen pizza)；冷藏的比萨(chilled pizza)；和制备好的沙拉(prepared salad)。

面团和面条类包括任何面团(pasta)和/或面条(noodle)，包括但不限于听装的、干燥的和冷藏的/新鲜的面团和原味的(plain)、速食的(instant)、冷藏的、冷冻的和作为小吃的面条。

听装的或防腐的食物类包括但不限于听装的或防腐的肉类和肉类产品、听装的或防腐的鱼类/海产食物(seafood)、听装的或防腐的蔬菜、听装的或防腐的西红柿、听装的或防腐的豆类、听装的或防腐的水果、听装的或防腐的即用膳食、听装的或防腐的汤、听装的或防腐的面团和其它听装的或防腐的食物。

冷冻的加工食物类包括但不限于冷冻的加工红肉(red meat)、冷冻的加工禽类、冷冻的加工鱼类/海产食物、冷冻的加工蔬菜、冷冻的肉类代替品、冷冻的加工马铃薯、冷冻的焙烤产品(bakery product)、冷冻的甜点(dessert)、冷冻的即用膳食、冷冻的比萨、冷冻的汤、冷冻的面条和其它冷冻的食物。

干燥的加工食物类包括但不限于大米(rice)、甜点混合料(dessert mix)、干燥的即用膳食(dried ready meal)、脱水汤(dehydrated soup)、速食汤(instant soup)、干燥的面团(dried pasta)、原味面条(plain noodle)和方便面(instant noodle)。

冷藏的加工食物类包括但不限于冷藏的加工肉类、冷藏的加工鱼类/海产食物、冷藏的午餐套装(lunch kit)、冷藏的新鲜切制水果(fresh cut fruit)、冷藏的即用膳食、冷藏的比萨、冷藏的制备好的沙拉、冷藏的汤、冷藏的新鲜面团和面条。

调味酱、调味料和调味品类包括但不限于西红柿酱和西红柿泥(tomato paste and puree)、肉汤(bouillon)/固体浓缩汤料(stock cube)、草本(herb)和香料(spice)、谷氨酸钠(MSG)、进餐用调味酱(table sauce)、基于大豆的调味酱(soy based sauce)、面团调味酱(pasta sauce)、湿的/烹饪用调味酱(wet/cooking sauce)、干的调味酱(dry sauce)/粉末混合料(powder mix)、调味蕃茄酱(ketchup)、蛋黄酱(mayonnaise)、芥末(mustard)、沙拉调味料、调味酸酱油(vinaigrette)、蘸料、腌制产品(pickled product)及其它调味酱、调味料和佐料。

婴儿食物类包括但不限于基于乳的或基于大豆的配方及制备好的婴儿食物、干燥的婴儿食物和其它婴儿食物。

涂抹料类包括但不限于果酱(jam)和蜜饯(preserve)、蜂蜜(honey)、巧克力涂抹料(chocolate spread)、基于坚果的涂抹料(nut based spread)和基于酵母的涂抹料(yeast based spread)。

乳产品类通常是指由哺乳动物的奶生产的食用产品。乳产品的实例包括但不限于饮用奶产品(drinking milk product)、乳酪(cheese)、酸奶和酸乳饮品(yoghurt and sour milk drink)及其它乳产品。

示例性的食物包括糖果(confectionery)、巧克力糖果(chocolate confectionery)、片状物(tablet)、countline、bagged selfline/softline、盒装什锦(boxed assortment)、标准盒装什锦(standard boxed assortment)、扭转包裹的小食品(twist wrapped miniature)、应季巧克力(seasonal chocolate)、带有玩具的巧克力(chocolate with toy)、alfajore、其它巧克力糖果、薄荷糖(mint)、标准薄荷糖(standard mint)、强力薄荷糖(power mint)、硬糖(boiled sweet)、含锭(pastille)、口香糖(gum)、胶状物(jelly)和咀嚼物(chew)、太妃糖(toffee)、焦糖糖果(caramel)和牛轧糖(nougat)、含药糖果(medicated confectionery)、棒糖(lollipop)、甘草糖(liquorice)、其它糖类糖果(sugar confectionery)、口香糖(gum)、咀嚼口香糖(chewing gum)、含糖口香糖(sugarized gum)、不含糖口香糖(sugar-free gum)、功能性口香糖(functional gum)、泡泡糖(bubble gum)、止咳糖(cough drop)、草本(herb)、种子(seed)、香料(spice)、面包(bread)、包装/量产面包(packaged/industrial bread)、非包装/作坊制面包(unpackaged/artisanal bread)、糕饼(pastry)、蛋糕(cake)、包装/量产蛋糕(packaged/industrial cake)、非包装/作坊制蛋糕(unpackaged/artisanal cake)、曲奇(cookie)、涂有巧克力的饼干(chocolate coated biscuit)、夹心饼干(sandwich biscuit)、填料饼干(filled biscuit)、鲜味饼干(savory biscuit)和薄脆饼干(cracker)、面包代替品(bread substitute)、早餐谷类(breakfast cereal)、即食谷类(rte cereal)、家庭早餐谷类(family breakfast cereal)、片状品(flake)、早餐食品(muesli)、其它谷类、儿童早餐谷类(children’s breakfast cereal)、热的谷类(hot cereal)、冰淇淋(ice cream)、临时购买的冰淇淋(impulse ice cream)、单份乳基冰淇淋(single portion dairy ice cream)、单份水基冰淇淋(single portion water ice cream)、多包装乳基冰淇淋(multi-pack dairy ice cream)、多包装水基冰淇淋(multi-pack water ice cream)、带回家的冰淇(take-home ice cream)、带回家的乳基冰淇(take-home dairy ice cream)、冰淇淋甜点(ice cream dessert)、大块的冰淇淋(bulk ice cream)、带回家的水基冰淇(take-home water ice cream)、冷冻的酸奶(frozen yoghurt)、作坊制冰淇淋(artisanal ice cream)、乳产品(dairy product)、奶(milk)、新鲜的/巴氏消毒的奶(fresh/pasteurized milk)、新鲜的/巴氏消毒的全脂奶(full fat fresh/pasteurized milk)、新鲜的/巴氏消毒的半脱脂奶(semi skimmed fresh/pasteurized milk)、保质期长的/超高温处理的奶(long-life/uht milk)、保质期长的/超高温处理的全脂奶(full fat long life/uht milk)、保质期长的/超高温处理的半脱脂奶(semi skimmed long life/uht milk)、保质期长的/超高温处理的脱脂奶(fat-free long life/uht milk)、山羊奶(goat milk)、炼乳/淡炼乳(condensed/evaporated milk)、原味炼乳/淡炼乳(plain condensed/evaporated milk)、调味炼乳(flavored condensed milk)、功能性炼乳(functional condensed milk)和其它炼乳、调味乳饮品(flavored milk drink)、仅含奶的调味乳饮品(dairy only flavored milk drink)、含有果汁的调味乳饮品(flavored milk drink with fruitjuice)、豆浆(soy milk)、酸乳饮品(sour milk drink)、发酵乳饮品(fermented dairy drink)、咖啡增白剂(coffee whitener)、奶粉(powder milk)、调味奶粉饮品(flavored powder milk drink)、水果汁、蔬菜汁、膏状物(cream)、乳酪(cheese)、加工的乳酪(processed cheese)、可涂抹的加工乳酪(spreadable processed cheese)、非可涂抹的加工乳酪(unspreadable processed cheese)、未加工的乳酪(unprocessed cheese)、可涂抹的未加工乳酪(spreadable unprocessed cheese)、硬干酪(hard cheese)、包装的硬干酪(packaged hard cheese)、未包装的硬干酪(unpackaged hard cheese)、酸奶(yoghurt)、原味/天然酸奶(plain/natural yoghurt)、调味酸奶(flavored yoghurt)、加水果的酸奶(fruited yoghurt)、含益生原的酸奶(probiotic yoghurt)、饮用酸奶(drinking yoghur)、常规的饮用酸奶(regular drinking yoghurt)、含益生原的饮用酸奶(probiotic drinking yoghurt)、冷藏的和耐贮存的甜品(chilled and shelf-stable dessert)、基于乳的甜品(dairy-based dessert)、基于大豆的甜品(soy-based dessert)、冷藏的小吃(chilled snack)、乡村奶酪(fromage frais)和夸克乳酪(quark)、原味乡村奶酪和夸克乳酪(plain fromage frais and quark)、调味乡村奶酪和夸克乳酪(flavored fromage frais and quark)、鲜味乡村奶酪和夸克乳酪(savory fromage frais and quark)、甜味和鲜味小吃(sweet and savory snack)、水果小吃(fruit snack)、薄片品(chip)/松脆品(crisp)、挤压小吃(extruded snack)、玉蜀黍饼(tortilla)/玉米片(corn chip)、爆米花(popcorn)、椒盐卷饼(pretzel)、坚果(nut)、其它甜味和鲜味小吃、小吃棒(snack bar)、燕麦花卷棒(granola bar)、早餐棒(breakfast bar)、能量棒(energy bar)、水果棒(fruit bar)、其它小吃棒、膳食代替产品(meal replacement product)、减肥产品(slimming product)、康复饮品(convalescence drink)、即用膳食、听装的即用膳食、冷冻的即用膳食、干燥的即用膳食、冷藏的即用膳食、餐混合料、冷冻的比萨、冷藏的比萨、汤、听装的汤、脱水汤、即食汤、冷藏的汤、热的汤、冷冻的汤、面团、听装的面团、干燥的面团、冷藏的/新鲜的面团、面条、原味面条、方便面、杯装/碗装方便面、袋装方便面(pouch instant noodle)、冷藏的面条、小吃面条(snack noodle)、听装的食物、听装的肉类和肉类产品、听装的鱼类/海产食物、听装的蔬菜、听装的西红柿、听装的豆类、听装的水果、听装的即用膳食、听装的汤、听装的面团、其它听装的食物、冷冻的食物、冷冻的加工红肉、冷冻的加工禽类、冷冻的加工鱼类/海产食物、冷冻的加工蔬菜、冷冻的肉类代替品、冷冻的马铃薯、烤箱烘焙的薯片、其它烤箱烘焙的马铃薯产品、非烘烤的冷冻马铃薯(non-oven frozen potato)、冷冻的焙烤产品、冷冻的甜点、冷冻的即用膳食、冷冻的比萨、冷冻的汤、冷冻的面条、其它冷冻的食物、干燥的食物(dried food)、甜点混合料(dessert mix)、干燥的即用膳食、脱水汤、即食汤、干燥的面团、原味面条、方便面、杯装/碗装方便面、袋装方便面、冷藏的食物、冷藏的加工肉类、冷藏的鱼类/海产食物产品、冷藏的加工鱼类、冷藏的裹鱼(coated fish)、冷藏的熏鱼(smoked fish)、冷藏的午餐套装、冷藏的即用膳食、冷藏的比萨、冷藏的汤、冷藏的/新鲜的面团、冷藏的面条、油和脂肪、橄榄油、植物油和种子油、烹饪用脂肪(cooking fat)、黄油(butter)、人造黄油(margarine)、可涂抹的油和脂肪、可涂抹的功能性油和脂肪(functional spreadable oil and fat)、调味酱、调味料和佐料、西红柿酱和西红柿泥、肉汤/固体浓缩汤料、固体浓缩汤料、肉汁颗粒(gravy granule)、液体浓缩汤料和食物、草本和香料、发酵调味酱(fermented sauce)、基于大豆的调味酱、面团调味酱、湿的调味酱、干的调味酱/粉末混合料、调味蕃茄酱、蛋黄酱、常规的蛋黄酱、芥末、沙拉调味料、常规的沙拉调味料、低脂的沙拉调味料(low fat salad dressing)、调味酸酱油、蘸料、腌制产品、其它调味酱、调味料和佐料、婴儿食物、配方奶(milk formula)、标准配方奶(standard milk formula)、后续配方奶(follow-on milk formula)、初学走路小孩的配方奶(toddler milk formula)、低变应原的配方奶(hypoallergenic milk formula)、制备好的婴儿食物、干燥的婴儿食物、其它婴儿食物、涂抹料、果酱和蜜饯、蜂蜜、巧克力涂抹料、基于坚果的涂抹料、基于酵母的涂抹料、浇头、糖浆和含有乳清蛋白、大豆蛋白和其它植物和蔬菜蛋白的食用组合物。

在一个实施方案中，食物包括酒精饮料、婴儿食物、婴儿配方、烘焙食物、早餐谷类、乳酪、咀嚼口香糖、咖啡增白剂、调味品和佐料、糖果和霜层、薄脆饼干、乳产品、蛋产品、脂肪和油、鱼产品、冷冻的乳制品、冷冻的正餐、水果沙冰、明胶和布丁、谷类混合物、砂糖、肉汁、硬糖、人造乳产品、咖啡、咖啡产品和咖啡饮料、果酱和果冻、肉类产品、乳产品、非酒精饮料、坚果产品、谷类和谷类产品、禽类、加工的水果、加工的蔬菜、复原的蔬菜、即食膳食、沙拉调味料、调味品和香料、小吃食物、软糖、汤、糖代替品、甜味调味酱、增甜剂共混物、进餐增甜剂、茶、茶产品和茶饮料。

在具体的实施方案中，食物包括进餐增甜剂和饮料。饮料包括但不限于水果汁、不含酒精的饮料、茶、咖啡、饮料混合料、乳饮品、酒精饮料和非酒精饮料。

根据本发明，“非食用产品”包括补充剂、营养品、功能性食物产品(例如声称具有比补充营养物质所带来的基本营养功能好的健康促进性质和/或疾病预防性质的任何新鲜食物或加工食物(processed food))、药物和非处方产品、口腔护理产品诸如洁牙剂和漱口水、美容产品诸如甜味唇膏(sweetened lip balm)和使用三氯半乳蔗糖和/或其它增甜剂的其它个人护理产品。

术语“食用成分”在本申请中表示食物或食物产品中的任何食用组分或组分混合物，例如通常可出现在人类或动物食物的食谱中的食用成分。食用成分包括天然的食物组分和合成的食物组分。

通常，非处方(OTC)产品和口腔护理产品一般是指用于家居用途和/或个人用途的产品，其可在没有处方和/或没有就诊于医药专业人员的情况下来销售。OTC产品的实例包括但不限于维生素和饮食补充剂；局部用镇痛药和/或麻醉剂；咳嗽治疗剂、感冒治疗剂和变态反应治疗剂；抗组胺药和/或变态反应治疗剂；和它们的组合。维生素和饮食补充剂包括但不限于维生素、饮食补充剂、滋补剂/瓶装营养性饮品、儿童专用的维生素和饮食补充剂、任何其它营养产品或与营养相关或提供营养的任何其它产品和它们的组合。局部用镇痛药和/或麻醉剂包括用于缓解体表或深位痛苦和疼痛(例如肌肉痛)的任何局部用乳膏剂/软膏剂/凝胶剂；牙用凝胶剂(teething gel)；带有止痛成分的贴剂；和它们的组合。咳嗽治疗剂、感冒治疗剂和变态反应治疗剂包括但不限于解充血药、咳嗽治疗剂、咽用制剂、含药糖果、抗组胺药和儿童专用的咳嗽治疗剂、感冒治疗剂和变态反应治疗剂；和组合产品。抗组胺药和/或变态反应治疗剂包括但不限于用于枯草热、鼻部变态反应、昆虫叮咬和蜇伤的任何合成性治疗剂。口腔护理产品的实例包括但不限于口腔清洁线、牙膏、牙刷、漱口水/洗牙水、牙科护理、口腔清新剂、家用牙齿增白剂和牙线。

在另一个实施方案中，食物包括冰淇淋、早餐谷类、甜味饮料或用于制备饮料的固体或液体浓缩组合物。

在各种实施方案中，包含至少一种食用成分、三氯半乳蔗糖和4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮或其盐、溶剂化物和/或酯的本发明食用组合物包括烘焙食物和烘焙混合物、饮料、酒精饮料和饮料混合料、早餐谷类、乳酪、咀嚼口香糖、咖啡和茶、调味品和佐料、糖果和霜层、乳产品代替品、脂肪和油、冷冻的乳制甜点和混合物、水果和水冻沙冰、明胶、布丁和填料、肉汁和调味酱、宠物食物、硬糖和止咳糖、草本、种子、香料、调味品、共混物、提取物和调味料、果酱和果冻、肉类产品、乳产品、加工的水果和水果汁、加工的蔬菜和蔬菜汁、小吃食物、软糖、汤和汤混合料、糖代替品、甜味调味酱、浇头和糖浆、乳清蛋白、大豆蛋白、基于植物和蔬菜的蛋白质、营养产品和饮食补充剂、药物等。

在其它实施方案中，包含至少一种食用成分、三氯半乳蔗糖和4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮或其盐、溶剂化物和/或酯的本发明食用组合物包括酒精饮料、婴儿食物、婴儿配方、烘焙食物、早餐谷类、乳酪、咀嚼口香糖、咖啡增白剂、调味品和佐料、糖果和霜层、薄脆饼干、乳产品、蛋产品、脂肪和油、鱼产品、冷冻的乳制品、冷冻的正餐、水果沙冰、明胶和布丁、谷类混合物、砂糖、肉汁、硬糖、人造乳产品、咖啡、咖啡产品和咖啡饮料、果酱和果冻、肉类产品、乳产品、非酒精饮料、坚果产品、谷类和谷类产品、禽类、加工的水果、加工的蔬菜、复原的蔬菜、即食膳食、沙拉调味料、调味品和香料、小吃食物、软糖、汤、糖代替品、甜味调味酱、增甜剂共混物、进餐增甜剂、茶、茶产品和茶饮料。

术语“粒子”在本申请中是指由溶液或混悬液通过喷雾干燥方法而形成的粒子。本发明粒子可为任意大小。在一个实施方案中，粒子具有约20μm至约200μm的直径，例如约50μm至约175μm的直径，或约75μm至约150μm的直径。在另一个实施方案中，喷雾干燥的粒子可具有基本上为圆形的形状，其中喷雾干燥的粒子中的约40％至约80％具有约20μm至约200μm的直径。通常，粒子在较严格控制的特定范围内，所述范围基于组合物所预期的具体用途来限制。

本发明组合物包含众多粒子。本发明粒子可具有任意适当的粒度分布，例如相对大的粒子与小比例的小粒子在一起。粒度分布可以是单峰或多峰的(例如两种或更多种不同单峰粒度分布的组合)。

本发明粒子可以是基本上球形的，或可具有非球形的通过大于1的长度与直径比例(L/D)来定义的形状。在一个实施方案中，粒子通常具有范围为5-10的L/D比例。在其它实施方案中，L/D比例可为约1。另一项有用的表征为d₅₀即这样的喷雾微滴直径，其相应于占总液体体积50％的微滴的直径，所述总液体体积含有具有相等直径或较小直径的粒子。在一个实施方案中，微滴将具有大小为100至1000μm的d₅₀，其通过液滴大小分析器来确定。在本发明另一个实施方案中，粒子具有大小为400至800μm的d₅₀，且尤其可用于溶出用途。为了得到基本上均匀的粒子，本发明人发现d₅₀的大小应为100至200μM且L/D比例应小于2.0。

本申请指出的本发明粒子例如可如下制备：对三氯半乳蔗糖和4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮或其盐、溶剂化物和/或酯的溶液或混悬液进行喷雾干燥。喷雾干燥的溶液或混悬液可仅含有溶剂、三氯半乳蔗糖和4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮或其盐、溶剂化物和/或酯，或还含有载体诸如麦芽糖糊精、淀粉、阿拉伯胶或本领域已知的其它可接受的载体或填充剂。

在本发明一个实施方案中，各自含有4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮或其盐、溶剂化物和/或酯和三氯半乳蔗糖的喷雾干燥的粒子与非喷雾干燥的粒子(例如通过混合或制粒来制备的粒子)相比具有改善的溶出特征或为包含本发明粒子的组合物提供了改善的溶出特征。例如，所述改善的溶出特征包括增加的溶出速率。

本发明粒子可基于所预期的用途而具有各种密度。在本发明一个实施方案中，粒子的松密度为0.25至0.75g/mL。在另一个实施方案中，粒子的松密度为0.25至0.5g/mL。在本发明另一个实施方案中，粒子具有0.25至0.5wt％(重量百分比)的含湿量。在另一个实施方案中，粒子具有0.4至0.5wt％的含湿量。

包含三氯半乳蔗糖和4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮或其盐、溶剂化物和/或酯的本发明粒子可含有浓度为约50wt.％至约85wt.％的4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮或其盐、溶剂化物和/或酯，所述浓度包括约55wt.％、约60wt.％、约65wt.％、约70wt.％、约75wt.％或约80wt.％，且包括其间的所有范围和亚范围。

所使用的4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮或其盐、溶剂化物和/或酯可用于调节(诱导、增强或抑制)单独提供或与任意食物产品组合提供的增甜剂的甜味性质或其它味道性质。使用增量的4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮或其盐、溶剂化物和/或酯来减少增甜剂，这在不损害味道的情况下保持或增强了含有增甜剂的组合物或食物的甜味分布。因此在本发明一个实施方案中，单独提供或与任意食物产品组合提供的增甜剂的味道在4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮或其盐、溶剂化物和/或酯的存在下是增强的。

应该理解的是，改善食物产品的味道所需要的4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮或其盐、溶剂化物和/或酯的浓度将取决于多种变量，包括食物的具体类型和食物中的其它成分(特别是其它已知甜味剂的存在)、品尝组合物的人们的遗传变异性和个体偏好及健康状况和具体化合物对这些化学感受化合物的味道的主观影响(subjective effect)。在一个实施方案中，4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮或其盐、溶剂化物和/或酯的量的范围按重量计为食物产品的约0.001ppm至约100ppm。在另一个实施方案中，所述量的范围为食物产品的约0.1ppm至约10ppm。

可相对于增甜剂(例如三氯半乳蔗糖)在组合物或食物产品中的存在量而对4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮或其盐、溶剂化物和/或酯在组合物中的量或与食物产品组合的量进行测量。在一个实施方案中，4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮或其盐、溶剂化物和/或酯∶增甜剂的重量比为约1∶50(化合物∶增甜剂)至约1∶10。在另一个实施方案中，4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮或其盐、溶剂化物和/或酯∶增甜剂的重量比为约1∶30至约1∶20。

在本发明一个实施方案中，各自包含4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮或其盐、溶剂化物和/或酯和三氯半乳蔗糖的喷雾干燥的粒子具有改善的甜味递送分布。在本发明另一个实施方案中，所述改善包括减少增甜剂的甜味递送分布的产生时长。在另一个实施方案中，所述改善包括减少增甜剂的甜味递送分布的保留时长。在另一个实施方案中，所述改善既包括减少增甜剂的甜味递送分布的产生时长又包括减少增甜剂的甜味递送分布的保留时长。

在本发明另一个实施方案中，4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮或其盐、溶剂化物和/或酯诱导了三氯半乳蔗糖的甜味产生时长和保留时长的缩短。

甜味递送分布得以改善的可摄取的组合物可相对于4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮或其盐、溶剂化物和/或酯而含有任意增甜量的三氯半乳蔗糖。在一个实施方案中，4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮或其盐、溶剂化物和/或酯∶三氯半乳蔗糖的重量比为约1∶2至约1∶50。在另一个实施方案中，4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮或其盐、溶剂化物和/或酯∶三氯半乳蔗糖的重量比为约1∶5至约1∶40。在另一个实施方案中，4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮或其盐、溶剂化物和/或酯∶三氯半乳蔗糖的重量比为约1∶8至约1∶20。

对于烘焙食物(例如小甜饼)，4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮或其盐、溶剂化物和/或酯∶三氯半乳蔗糖的重量比为约1∶10至约1∶20、约1∶12、约1∶14、约1∶16或约1∶18。对于进餐增甜剂，所述重量比的范围为约1∶15至约1∶30、约1∶17、约1∶19、约1∶20、约1∶22、约1∶24、约1∶26或约1∶28。对于饮料，所述重量比的范围为约1∶5至约1∶40；例如，对于热可可，所述重量比的范围为约1∶20至约1∶30、约1∶23、约1∶25或约1∶27；对于可乐，所述重量比的范围为约1∶5至约1∶10、约1∶7或约1∶9。对于冷冻的乳产品(例如冰淇淋)，所述重量比的范围为约1∶10至约1∶20、约1∶13、约1∶16或约1∶19。对于酸奶，所述重量比的范围为约1∶8至约1∶20、约1∶10、约1∶12、约1∶14、约1∶16或约1∶18。

在本发明另一个实施方案中，4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮以其盐酸盐的形式存在。在另一个实施方案中，组合物包含4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮盐酸盐、三氯半乳蔗糖和载体诸如右旋糖、乳糖、麦芽糖糊精或水。

本发明一个实施方案提供了通过喷雾干燥方法来制备包含4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮或其盐、溶剂化物和/或酯和三氯半乳蔗糖的固体粒子的组合物的方法。术语“喷雾干燥”广泛地指涉及将液体混合物分散为小微滴(雾化)并在喷雾干燥装置中将溶剂从混合物中快速除去的方法，其中存在用于将溶剂从微滴中蒸发的强驱动力。例如，将4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮或其盐、溶剂化物和/或酯和三氯半乳蔗糖二者在常用溶剂(例如水)中溶解或分散，且将所得溶液或分散液喷雾干燥。所得喷雾干燥的粒子各自包含4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮或其盐、溶剂化物和/或酯和三氯半乳蔗糖的直接的(intimate)和基本上同质的共混物。通过喷雾干燥制备的要求保护的组合物中的固体粒子与通过其它方法制备的基本上相同的组合物相比具有不同的溶出度性质和稳定性性质。

适于喷雾干燥的溶剂可为任意液体，其中4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮或其盐、溶剂化物和/或酯和三氯半乳蔗糖各自是溶解和/或分散的。优选地，溶剂也是挥发性的，其沸点为150℃或更低。另外，溶剂应具有相对低的毒性。在某些实施方案中，适当的喷雾干燥溶剂包括水；醇，诸如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和丁醇；酮，诸如丙酮、甲基乙基酮和甲基异丁基酮；酯，诸如乙酸乙酯和乙酸丙酯；及各种其它溶剂，诸如乙腈、二氯甲烷、甲苯和1，1，1-三氯乙烷。也可使用挥发性较低的溶剂，诸如二甲基乙酰胺或二甲基亚砜。也可使用溶剂的混合物，诸如50％甲醇和50％丙酮，其可与水混合，只要三氯半乳蔗糖和4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮或其盐、溶剂化物和/或酯是足够溶解的以用于喷雾干燥方法。

用于蒸发溶剂的强驱动力通常如下提供：将喷雾干燥装置中的溶剂分压适当地保持为低于溶剂在干燥微滴温度的蒸汽压力。其如下实现：(1)将喷雾干燥装置中的压力保持在部分真空(例如0.01至0.50大气压)；或(2)将液体微滴与温热干燥气体混合；或(3)既进行(1)又进行(2)。另外，蒸发溶剂所需要的部分热量可通过对喷雾溶液进行加热来提供。

每种成分即4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮或其盐、溶剂化物和/或酯和至少一种增甜剂在固体粒子中的相对比例将取决于两种成分在用于喷雾干燥的溶剂中的比率和溶解度。在一个实施方案中，所述相对比例的范围为约0.002％至约50％重量的增甜剂和约99.008％至约50％重量的4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮或其盐、溶剂化物和/或酯。在另一个实施方案中，所述相对比例的范围为约20％至约50％重量的增甜剂和约80％至约50％重量的4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮或其盐、溶剂化物和/或酯。

在一个实施方案中，任选在已知增甜剂的存在下将甜味调节量的本发明组合物加到食物产品或制剂中，例如从而使经甜味调节的食物产品与不含有甜味调节量的组合物的食物产品相比具有增加的甜味，其通常通过人类或动物来判断，或在制剂测试(formulations testing)中通过由至少3名人类味道测试者(a majority of a panel of at least 3 human taste testers)组成的小组中的大多数经由本领域已知的常用方法来判断。在另一个实施方案中，可将本发明组合物配制为味道制剂以加到食物或产品中。

在其它实施方案中，本发明组合物使三氯半乳蔗糖例如在可摄取的组合物诸如食物中的量减少，这是因为4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮或其盐、溶剂化物和/或酯具有甜味增强作用。相对于三氯半乳蔗糖在常规的含有三氯半乳蔗糖但不含有4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮或其盐、溶剂化物和/或酯的可摄取的组合物中的量，三氯半乳蔗糖的减少量的范围可为约10wt.％至约90wt.％，包括减少约15wt.％、约20wt.％、约25wt.％、约30wt.％、约35wt.％、约40wt.％、约45wt.％、约50wt.％、约55wt.％、约60wt.％、约65wt.％、约70wt.％、约75wt.％、约80wt.％或约85wt.％，包括其间的所有范围和亚范围。

4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮或其盐、溶剂化物和/或酯在具有水平降低的三氯半乳蔗糖(如本申请所披露)的可摄取的组合物中的存在量的范围可为约0.1ppm至约2000ppm，包括约0.5ppm、约1ppm、约2ppm、约3ppm、约4ppm、约5ppm、约6ppm、约7ppm、约8ppm、约9ppm、约10ppm、约15ppm、约20ppm、约25ppm、约30ppm、约35ppm、约40ppm、约50ppm、约60ppm、约70ppm、约80ppm、约90ppm、约100ppm、约150ppm、约200ppm、约250ppm、约300ppm、约350ppm、约400ppm、约500ppm、约600ppm、约700ppm、约800ppm、约900ppm、约1000ppm、约1200ppm、约1400ppm、约1600ppm、约1800ppm，包括其间的所有值、范围和亚范围。

类似地，本发明组合物可改善含有三氯半乳蔗糖的可摄取的组合物的甜味递送分布。

当含有三氯半乳蔗糖的组合物的甜味或甜味递送分布特征与包含三氯半乳蔗糖和4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮或其盐、溶剂化物和/或酯的组合的组合物相比时，可如本申请所述那样使用任意常规感官技术，包括配对比较测试、差异测试、时间强度测试、描述性分析等。当认为组合物具有“基本上”相同的甜味或甜味递送分布时，这些特征使用常规感官技术是不容易区分的。

在另一个实施方案中，包含本发明组合物的食物产品如下制备：将成分常规混合、溶解、制粒为各种形式，包括固体食物、半固体食物和液体食物。可将各种添加剂与本发明组合物一起混合、研磨或制粒以形成适当的食物材料。可将本发明组合物配制为食物，从而使它们以干燥粉末或液体混悬液的形式来递送。在一个实施方案中，将本发明组合物在制备时配制为液体或糊状。在其它实施方案中，将所述组合物与液体(通常为水)一起配制为干燥粉末，所述液体(通常为水)在稍后时间但在与其它食物成分混合前加入。

噻吩并[2，3-d]嘧啶衍生物包括4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮可通过本领域技术人员已知的合成方法来制备。在一个实施方案中，如以下方案1中所示，噻吩并[2，3-d]嘧啶衍生物由2-氨基噻吩衍生物经由Gewald反应来制备(Chen et al.，Synthetic Communication 2004，34，3801和其中引用的参考文献；Elmegeed et al.，Eur.J.Med.Chem.2005，40，1283和其中引用的参考文献)。其它细节可参见提交于2008年6月3日的标题为“Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated Therewith”的国际申请PCT/US2008/065650，出于所有目的将其全部内容并入本文作为参考。因此，2-氨基噻吩衍生物是制备噻吩并[2，3-d]嘧啶衍生物包括4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮的关键中间体。

方案1

在一个实施方案中，本发明提供了制备具有结构式(a)：的2-氨基噻吩衍生物的方法。该方法包括将具有结构式(b)：的化合物与具有结构式(c)：的化合物混合，所述混合在有机胺的存在下在约0℃或更低的温度进行以得到反应混合物；将反应混合物在约0℃或更低的温度保持约30至约90分钟；将反应混合物浓缩以得到浆液；及将浆液过滤以得到呈固体粒子形式的具有结构式(a)的化合物；其中R¹为氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；R²为氢、烷基、杂烷基、烯基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；或可选择地，R¹和R²与它们所连接的原子一起形成碳环或杂环；X为CN或-C(O)R³；R³为烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、OR⁴或N(R⁴)₂；且每个R⁴独立为氢、烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基。在该方法的一个实施方案中，R¹为氢或烷基；R²为氢或烷基；且X为CN。在该方法的另一个实施方案中，R¹为甲基；R²为甲基；且X为CN。

在一个实施方案中，混合步骤包括将具有结构式(b)的化合物的溶液与具有结构式(c)的化合物的溶液在有机胺的存在下混合。所述溶液各自可具有相同或不同的溶剂。在一个实施方案中，所述溶液各自可具有相同或不同的醇溶剂。在该方法的一个实施方案中，混合步骤包括将具有结构式(b)的化合物的醇溶液在约0℃或更低的温度加到具有结构式(c)的化合物和有机胺的醇溶液中。在整个加入步骤中将温度保持在约0℃或更低。因此，需要控制加入操作的速率，从而使所得反应混合物的温度不会升至0℃以上。基于物质的量和控制温度的方法，加入步骤的持续时间基本上是改变的。具有结构式(c)的化合物和有机胺的醇溶液可如下制备：将具有结构式(c)的化合物和有机胺在醇溶剂中在约10℃或更低的温度(更优选为约5℃或更低的温度)混合。所述醇可以是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或它们的组合。

在一个实施方案中，将反应混合物在约0℃或更低的温度保持约45至约75分钟。在另一个实施方案中，将反应混合物在约0℃或更低的温度保持约60分钟。在一个实施方案中，混合步骤的温度为约-20℃至约0℃。在另一个实施方案中，混合步骤的温度为约-15℃至约0℃。在另一个实施方案中，混合步骤的温度为约-10℃至约-5℃。在一个实施方案中，保持步骤的温度为约-20℃至约0℃。在另一个实施方案中，保持步骤的温度为约-15℃至约0℃。在另一个实施方案中，保持步骤的温度为约-10℃至约-5℃。

在该方法的一个实施方案中，反应混合物通过蒸发溶剂来浓缩。蒸发可通过本领域技术人员已知的任意方法来完成，包括但不限于将真空施加于反应混合物、将反应混合物的温度升高、在固体表面上旋转反应混合物、对反应混合物进行搅拌、将空气或其它气体吹到反应混合物的表面及它们的任意组合。优选地，反应混合物在蒸发操作中的温度不高于约50℃。在一个实施方案中，蒸发通过在约50℃或更低的温度(更优选为约40℃或更低的温度)对反应混合物进行旋转蒸发来完成。

在一个实施方案中，浓缩步骤包括将反应混合物的体积减少至其原始体积的约60％或更少。在另一个实施方案中，浓缩步骤包括将反应混合物的体积减少至其原始体积的约50％或更少。在另一个实施方案中，浓缩步骤包括将反应混合物的体积减少至其原始体积的约40％或更少。在另一个实施方案中，浓缩步骤包括将反应混合物的体积减少至其原始体积的约30％或更少。在另一个实施方案中，浓缩步骤包括蒸发所有或大部分溶剂以得到干燥或半干燥的反应混合物并再次将溶剂加到干燥或半干燥的反应混合物中以得到浆液。再次加入的溶剂量可为原始量的约30％至约60％。

在一个实施方案中，可将过滤步骤的滤液(即经过滤器的溶剂)浓缩以得到根据上述操作的浆液。可对浆液进行过滤以得到呈固体粒子形式的具有结构式(a)的化合物。

在该方法的一个实施方案中，具有结构式(b)的化合物与具有结构式(c)的化合物的摩尔比为约1∶0.9至约1∶1.1。在该方法的另一个实施方案中，具有结构式(b)的化合物与具有结构式(c)的化合物的摩尔比为约1∶1。在该方法的一个实施方案中，具有结构式(c)的化合物与有机胺的摩尔比为约5.1∶1至约4.9∶1。在该方法的另一个实施方案中，具有结构式(c)的化合物与有机胺的摩尔比为约5∶1。

在一个实施方案中，上述方法还包括用洗脱溶剂洗涤具有结构式(a)的化合物的固体粒子，其中洗脱溶剂为醇溶剂和烷烃溶剂的混合物。在一个实施方案中，醇溶剂与烷烃溶剂的体积比为约1∶9至约1∶2。在另一个实施方案中，醇溶剂与烷烃溶剂的体积比为约1∶7至约1∶3。在另一个实施方案中，醇溶剂与烷烃溶剂的体积比为约1∶4。

上述方法提供了制备2-氨基噻吩衍生物包括2-氨基-3-氰基-4，5-二甲基噻吩的制造方法。“制造方法”是指适于工业生产的大规模方法。具体地，该方法涉及短的反应时间，由此使在工厂耗用的时间最小化并使工厂成本得以降低。该方法也提供了易于处理的高纯度固体物质。例如，如以下实施例13中所述，可在简单的洗涤方案后得到2-氨基噻吩产品，其中纯度高于由HPLC得到的99％纯度。也就是说，本发明提供了制备2-氨基噻吩的方法，其不包括色谱纯化。反应收率主要为约60至约70％。另外，反应可在较高的浓度进行，由此降低了溶剂成本并较为环保。

术语“烷基”在本申请中表示饱和的支链、直链或环状的有机基团，其如下得到：从母体烷烃的单个碳原子上除去一个氢原子。术语“烷基”包括环烷基。在本发明一个实施方案中，烷基含有1至12个碳原子(C₁-C₁₂烷基)。在本发明另一个实施方案中，烷基含有1至6个碳原子(C₁-C₆烷基)。烷基的实例包括但不限于甲基；乙基；丙基，诸如丙-1-基、丙-2-基(异丙基)、环丙-1-基等；丁基，诸如丁-1-基、丁-2-基(仲丁基)、2-甲基-丙-1-基(异丁基)、2-甲基-丙-2-基(叔丁基)、环丁-1-基等；环丙基、环丁基、环戊基等。烷基还可任选被取代。

术语“烯基”在本申请中表示不饱和的支链、直链或环状的具有至少一个碳-碳双键的有机基团，其如下得到：从母体烯烃的单个碳原子上除去一个氢原子。术语“烯基”包括环烯基。烯基就双键而言可为顺式构象或反式构象。在本发明一个实施方案中，烯基含有2至14个碳原子(C₂-C₁₄烯基)。在本发明另一个实施方案中，烯基含有2至8个碳原子(C₂-C₈烯基)。典型的烯基包括但不限于乙烯基；丙烯基，诸如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、环丙-1-烯-1-基、环丙-2-烯-1-基；丁烯基，诸如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1，3-二烯-1-基等；诸如此类。烯基还可任选被取代。

术语“芳基”在本申请中表示一价的芳烃基团，其如下得到：从本申请定义的母体芳环系统的单个碳原子上除去一个氢原子。芳基的实例包括但不限于由以下芳环系统得到的基团：醋蒽烯(aceanthrylene)、苊(acenaphthylene)、醋亚菲(acephenanthrylene)、蒽(anthracene)、薁(azulene)、苯(benzene)、苯并菲(chrysene)、六苯并苯(coronene)、荧蒽(fluoranthene)、芴(fluorene)、并六苯(hexacene)、己芬(hexaphene)、并环己三烯(hexalene)、不对称-二环戊二烯并苯(as-indacene)、对称-二环戊二烯并苯(s-indacene)、茚满(indane)、茚(indene)、萘(naphthalene)、并八苯(octacene)、辛芬(octaphene)、并环辛四烯(octalene)、卵苯(ovalene)、戊-2，4-二烯(penta-2，4-diene)、并五苯(pentacene)、并环戊二烯(pentalene)、戊芬(pentaphene)、苝(perylene)、非那烯(phenalene)、菲(phenanthrene)、苉(picene)、七曜烯(pleiadene)、芘(pyrene)、皮蒽(pyranthrene)、玉红省(rubicene)、苯并[9，10]菲(triphenylene)、联三萘(trinaphthalene)等。在某些实施方案中，芳基包含6至20个碳原子(C₆-C₂₀芳基)。在其它实施方案中，芳基包含6至15个碳原子(C₆-C₁₅芳基)。在其它实施方案中，芳基包含6至10个碳原子(C₆-C₁₀芳基)。芳基还可任选被取代。

术语“杂芳基”在本申请中表示一价的杂芳基团，其如下得到：从本申请定义的母体杂芳环系的单个原子上除去一个氢原子。杂芳基的实例包括但不限于由以下杂芳环系得到的基团：吖啶、β-咔啉、色满、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、吲嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、二氮杂萘、噁二唑、噁唑、萘嵌间二氮杂苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨等。在某些实施方案中，杂芳基包含5至20个环原子(5-20元杂芳基)。在其它实施方案中，杂芳基包含5至10个环原子(5-10元杂芳基)。示例性的杂芳基包括由以下杂芳环系得到的那些基团：呋喃、噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、吲哚、吡啶、吡唑、喹啉、咪唑、噁唑、异噁唑和吡嗪。杂芳基还可任选被取代。

术语“杂烷基”在本申请中表示烷基，其中一个或多个碳原子(和任选的任意相关氢原子)各自彼此独立用相同或不同的杂原子或杂原子团代替。可代替碳原子的典型杂原子或杂原子团包括但不限于-O-、-S-、-N-、-Si-、-NH-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)NH-、-S(O)₂NH-等及它们的组合。可将杂原子或杂原子团置于烷基中的任意内部位置。杂烷基还可任选被取代。

术语“芳基烷基”在本申请中表示烷基，其中与碳原子(通常为末端碳原子或sp³碳原子)键合的一个氢原子用本申请定义的芳基代替。典型的芳基烷基包括但不限于苄基、2-苯基乙-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙-1-基等。在某些实施方案中，芳基烷基为(C₆-C₃₀)芳基烷基，例如芳基烷基中的烷基部分为(C₁-C₁₀)烷基且芳基部分为(C₆-C₂₀)芳基。在其它实施方案中，芳基烷基为(C₆-C₂₀)芳基烷基，例如芳基烷基中的烷基部分为(C₁-C₈)烷基且芳基部分为(C₆-C₁₂)芳基。在其它实施方案中，芳基烷基为(C₆-C₁₅)芳基烷基，例如芳基烷基中的烷基部分为(C₁-C₅)烷基且芳基部分为(C₆-C₁₀)芳基。芳基烷基还可任选被取代。

术语“杂芳基烷基”在本申请中表示烷基，其中与碳原子(通常为末端碳原子或sp³碳原子)键合的一个氢原子用杂芳基代替。在某些实施方案中，杂芳基烷基为6-21元杂芳基烷基，例如杂芳基烷基中的烷基部分为(C₁-C₆)烷基且杂芳基部分为5-15元杂芳基。在其它实施方案中，杂芳基烷基为6-13元杂芳基烷基，例如烷基部分为(C₁-C₃)烷基且杂芳基部分为5-10元杂芳基。杂芳基烷基还可任选被取代。

术语“碳环”在本申请中表示饱和或不饱和的环状烷基或烯基。碳环基团的实例包括但不限于由以下碳环得到的基团：环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷等。在某些实施方案中，碳环基团包含3至10个环原子(C₃-C₁₀环烷基)。在其它实施方案中，碳环基团包含3至7个环原子(C₃-C₇环烷基)。碳环基团还可任选被取代。

术语“杂环”在本申请中表示饱和或不饱和的环状烷基或烯基，其中一个或多个碳

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