专利摘要

本发明公开了属于冠醚类化合物合成技术领域的一种烷基取代苯并冠醚的合成方法。该合成工艺将特定的苯并冠醚原料溶解于合适的溶剂体系中，在较低的反应温度和多聚磷酸催化作用下，与预先溶解于特定溶剂中的醇类化合物发生反应，得到相应烷基取代的苯并冠醚产品。该合成工艺能够解决现有苯并冠醚与醇类化合物的烷基化反应转化率不佳，存在副反应且分离提纯困难，以及反应热难以控制等问题，适用于多种烷基取代苯并冠醚的合成及放大生产，且产品纯化简便，纯度很高，产率在90％以上。

说明书

技术领域

本发明属于冠醚类化合物的合成技术领域，具体涉及一种烷基取代苯并冠醚的合成方法。

背景技术

1967年，Pedersen首次合成和报道了大环多元醚类化合物，揭开了冠醚研究的序幕(Pedersen et al.J.Am.Chem.S.1967，89，7017-7036)。冠醚的特殊性质在于其对碱金属及碱土金属阳离子的很强的配位能力，并且这种配位作用随着醚环空穴尺寸、杂原子的种类以及原子数目的不同而对特定金属离子表现出明显的选择性。作为配位化学、萃取化学、相转移催化、离子选择性载体等诸多领域的主题化合物，冠醚已经吸引了越来越多的关注。近年来，冠醚化合物又在核燃料后处理流程中高释热放射性元素的萃取分离方面展现了应用潜力。比如，基于二环己基并-18-冠-6作为萃取剂，从高放废液中提取放射性⁹⁰Sr²⁺离子的萃取流程已有报道，并通过了热实验的验证(王建晨，等.原子能科学技术，1998，32，57-62)。

冠醚化合物上的取代基团性质的不同会影响其与金属离子的络合强度、选择性及溶解性。相比于未取代的冠醚，苯并冠醚因其更佳的亲油性而在研究中更受关注。但后者在低极性溶剂中并不优良的溶解性，使之难以直接应用。近期研究表明，在苯并冠醚的芳环上引入烷基，尤其是大体积的烷基，是解决上述问题、实现苯并冠醚工业应用的有效途径(Sachleben et al.Tetrahedron，1997，53，13567-13582)。

实现苯并冠醚的烷基化，主要有两种途径。一是基于相应烷基取代的邻苯二酚作为初始原料，通过典型的Williamson醚类合成反应得到产物；二是利用醇在质子酸催化作用下，直接在苯并冠醚的芳环上通过亲电取代反应而键接上相应的烷基。前者由于不同取代基的原料需要控制不同的反应条件，并且合成路线冗长，副反应往往比较多，收率低，并不具备工业应用的价值。比如，Pedersen所报道的二叔丁基取代的二苯并-18-冠-6的合成产率仅为17％，并指明纯化工艺存在困难(Pedersen et al.J.Am.Chem.S.1967，89，7017-7036)。

更多的报道是针对后一合成途径。通常的合成方法是将苯并冠醚加入过量的多聚磷酸(PPA)介质中，再加入相应结构的醇，在60-70℃温度条件下反应足够长时间后分离得到产物(Tashmukhamedova et al.Chem.Heterycl.Compd.1986，22，1178-1185)。该反应属于典型的亲电取代反应机制，作为反应物的醇，尤其是具有大体积烷基的高级醇，在质子酸多聚磷酸的作用下，容易脱除分子结构中的羟基，产生大量的碳正离子，稳定地进攻电子云富集的苯环，从而实现在苯环上的烷基化。然而，目前已报道的合成工艺存在以下几方面的缺点：首先是反应原料转化率不佳，基本都会存在副反应产物，且由于副反应产物结构、极性等性质和产物相近，后续分离纯化难度较大。已报道的合成方法在纯化过程中均需要采用柱分离等手段，效率不高，同时影响产物收率；其次，该反应过程剧烈放热，而多聚磷酸反应体系黏度非常大，将苯并冠醚原料直接与之混合难以保证均匀。反应过程中，随着醇类的加入，容易造成局部温度过高而不易散热，从而增加副反应发生的几率，并且也不利于放大合成工艺中温度条件的控制；再次，由于烷基化试剂基本都是高级醇类，其熔点一般不会太低，有的在室温条件下往往是以固体形式存在，加料过程中反应热的控制存在困难，极易造成局部范围内温度蹿升。

发明内容

本发明的目的是提供一种烷基取代苯并冠醚的合成方法，解决现有烷基取代苯并冠醚合成方法中反应转化率不佳，副反应较多且分离提纯困难，以及反应热难以控制等问题。

一种烷基取代苯并冠醚的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)将苯并冠醚溶解于溶剂I中，并加入多聚磷酸催化剂，搅拌均匀，制成苯并冠醚的酸性溶液体系；

(2)将醇类化合物溶解于溶剂II中，缓慢加入到苯并冠醚的酸性溶液体系中；

(3)控制反应体系温度为25-55℃，保持搅拌，反应1小时以上；

(4)结束反应时，水解多聚磷酸并分离出有机相，蒸干溶剂后重结晶，即可得到高纯度的烷基取代苯并冠醚产品。

所述反应体系温度为33-40℃，反应时间为3-5小时。

所述苯并冠醚为苯并-12-冠-4、苯并-15-冠-5、苯并-18-冠-6、二苯并-21-冠7、二苯并-12-冠-4、二苯并-15-冠-5、二苯并-18-冠-6、二苯并-24-冠-8。

所述醇类化合物为异丙醇、异丁醇、叔丁醇、苄醇、叔戊醇、2-甲基-2-戊醇、2-甲基-2-己醇、2，2，4-三甲基-1-戊醇。

所述溶剂I为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氯化碳、二氯乙烷、苯、甲苯、异丙苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、氯苯或邻二氯苯。

所述溶剂II为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氯化碳、二氯乙烷、苯、甲苯、异丙苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、氯苯、邻二氯苯、乙醚、甲醇或乙醇。

所加多聚磷酸催化剂与苯并冠醚中苯环含量的摩尔比为1∶(1-20)，优选摩尔比为1∶(2-5)。

所加醇类化合物与苯并冠醚中苯环含量的摩尔比是(1-30)∶1，优选摩尔比为(2-10)∶1。

所加溶剂II与醇类化合物的质量比为(0.2-20)∶1，优选质量比为(2-5)∶1。

本发明有益效果：本发明的方法将苯并冠醚预先溶解于适当的溶剂中，避免了现有方法中苯并冠醚与高黏度的多聚磷酸直接混合参与反应导致的分散不均、散热困难及伴随副反应发生等缺点，利于放大生产中温度的控制，也简化了后续分离提纯工艺；醇类化合物也是预先溶解于适当溶剂中，既避免了其在低室温条件下进料困难的问题，也让进料过程产生的反应热容易分散，不会因局部温度过高而带来副反应。本发明的方法控制反应温度比较低，避免了高温条件带来的醚环开裂等副反应，利于最终产品分离纯化；反应效率高，原料转化完全，纯化工艺简单，无需柱层析亦可保证产品纯度＞90％，并且产率也在90％以上。

具体实施方式

以下以不同碳链长度(Cn，其中n表示取代烷基含碳原子数，n＝3-7)烷基取代二苯并-18-冠-6或不同碳链长度(Cn，其中n表示取代烷基含碳原子数，n＝3-7)烷基取代苯并-18-冠-6的合成为例，结合具体实施方法来说明本发明。

实施例1：C7烷基取代二苯并-18-冠-6的合成

以二苯并-18-冠-6和2-甲基-2-己醇为原料，在二氯甲烷溶剂体系中合成C7烷基取代二苯并-18-冠-6的反应方程式如下：

将5.4g二苯并-18-冠-6(DB18C6)溶解于75mL二氯甲烷，然后加入50g多聚磷酸(PPA)，保证体系充分搅拌均匀。取16g 2-甲基-2-己醇溶于30mL二氯甲烷中，并将该混合溶液缓慢滴加入前述DB18C6的酸性溶液体系中，滴加过程控制体系温度不超过30℃。滴加完毕后，保持搅拌，在38℃反应3小时

反应结束后，往体系中加入去离子水，水解PPA。分离出有机相，水洗至中性。往有机相加入无水硫酸镁干燥，过滤后，旋蒸除去CH₂Cl₂即得粗产物。将所得粗产物溶于50mL正庚烷中，回流半小时，加入5wt％的活性炭，再回流20分钟后，热过滤，滤液静置冷却，析出白色晶体。过滤并于60℃真空烘箱干燥得到最终产品，产率为91％。气相色谱测试结果表明产品的纯度为94％。质谱分析：556.25(理论计算值为556.77)。6.88(CH，2H，s)，6.83(CH，2H，d)，6.79(CH，2H，d)，4.08(CH₂，8H，d)，3.79(CH₂，8H，m)，1.54(CH₂，4H，t)，1.18(CH₃，12H，s)，0.97(CH₂，8H，m)，0.79(CH₃，6H，t)。

实施例2：C6烷基取代二苯并-18-冠-6的合成

以二苯并-18-冠-6和2-甲基-2-戊醇为原料，在三氯甲烷溶剂体系中合成C6烷基取代二苯并-18-冠-6的反应方程式如下：

将5.4g二苯并-18-冠-6(DB18C6)溶解于60mL三氯甲烷，然后加入40g多聚磷酸(PPA)，保证体系充分搅拌均匀。取15g 2-甲基-2-戊醇溶于20mL三氯甲烷中，并将该混合溶液缓慢滴加入前述DB18C6的酸性溶液体系中，滴加过程控制体系温度不超过30℃。滴加完毕后，保持搅拌，在35℃反应4小时

反应结束后，往体系中加入去离子水，水解PPA。分离出有机相，水洗至中性。往有机相加入无水硫酸镁干燥，过滤后，旋蒸除去CH₂Cl₃即得粗产物。将所得粗产物溶于50mL正庚烷中，回流半小时，加入5wt％的活性炭，再回流20分钟后，热过滤，滤液静置冷却，析出白色晶体。过滤并于60℃真空烘箱干燥得到最终产品，产率为90％。气相色谱测试结果表明产品的纯度为93％。质谱分析：528.31(理论计算值为528.72)。核磁共振氢谱(化学位移δ/ppm，溶剂为DMSO-d6)：6.85(CH，2H，s)，6.82(CH，2H，d)，6.78(CH，2H，d)，4.05(CH₂，8H，d)，3.83(CH₂，8H，m)，1.51(CH₂，4H，t)，1.20(CH₃，12H，s)，0.99(CH₂，4H，m)，0.77(CH₃，6H，t)。实验数据表明符合目标产物结构。

实施例3：C5烷基取代二苯并-18-冠-6的合成

以二苯并-18-冠-6和叔戊醇为原料，在甲苯溶剂体系中合成C5烷基取代二苯并-18-冠-6的反应方程式如下：

将5.4g二苯并-18-冠-6(DB18C6)溶解于100mL甲苯中，然后加入60g多聚磷酸(PPA)，保证体系充分搅拌均匀。取13.5g叔戊醇溶于30mL甲苯中，并将该混合溶液缓慢滴加入前述DB18C6的酸性溶液体系中，滴加过程控制体系温度不超过30℃。滴加完毕后，保持搅拌，在40℃反应4小时。

反应结束后，往体系中加入去离子水，水解PPA。分离出有机相，水洗至中性。往有机相加入无水硫酸镁干燥，过滤后，旋蒸除去甲苯即得粗产物。将所得粗产物溶于50mL正庚烷中，回流半小时，加入5wt％的活性炭，再回流20分钟后，热过滤，滤液静置冷却，析出白色晶体。过滤并于60℃真空烘箱干燥得到最终产品，产率为92％。气相色谱测试结果表明产品的纯度为97％。质谱分析：500.29(理论计算值为500.67)。核磁共振氢谱(化学位移δ/ppm，溶剂为DMSO-d6)：6.84(CH，2H，s)，6.83(CH，2H，d)，6.77(CH，2H，d)，4.07(CH₂，8H，d)，3.82(CH₂，8H，m)，1.57(CH₂，4H，t)，1.24(CH₃，12H，s)，0.60(CH₃，6H，t)。实验数据表明符合目标产物结构。

实施例4：C4烷基取代二苯并-18-冠-6的合成

以二苯并-18-冠-6和叔丁醇为原料，在二甲苯溶剂体系中合成C4烷基取代二苯并-18-冠-6的反应方程式如下：

将5.4g二苯并-18-冠-6(DB18C6)溶解于75mL二甲苯中，然后加入54g多聚磷酸(PPA)，保证体系充分搅拌均匀。取12g叔丁醇溶于10mL二甲苯中，并将该混合溶液缓慢滴加入前述DB18C6的酸性溶液体系中，滴加过程控制体系温度不超过30℃。滴加完毕后，保持搅拌，在38℃反应3.5小时。

反应结束后，往体系中加入去离子水，水解PPA。分离出有机相，水洗至中性。往有机相加入无水硫酸镁干燥，过滤后，旋蒸除去二甲苯即得粗产物。将所得粗产物溶于50mL正庚烷中，回流半小时，加入5wt％的活性炭，再回流20分钟后，热过滤，滤液静置冷却，析出白色晶体。过滤并于60℃真空烘箱干燥得到最终产品，产率为90％。气相色谱测试结果表明产品的纯度为95％。质谱分析：472.24(理论计算值为472.61)。核磁共振氢谱(化学位移δ/ppm，溶剂为DMSO-d6)：6.92(CH，2H，s)，6.84(CH，4H，t)，4.06(CH₂，8H，d)，3.83(CH₂，8H，m)，1.25(CH₃，18H，s)。实验数据表明符合目标产物结构。

实施例5：C3烷基取代二苯并-18-冠-6的合成

以二苯并-18-冠-6和异丙醇为原料，在乙酸乙酯溶剂体系中合成C3烷基取代二苯并-18-冠-6的反应方程式如下：

将5.4g二苯并-18-冠-6(DB18C6)溶解于75mL乙酸乙酯中，然后加入60g多聚磷酸(PPA)，保证体系充分搅拌均匀。取10g异丙醇溶于15mL乙酸乙酯中，并将该混合溶液缓慢滴加入前述DB18C6的酸性溶液体系中，滴加过程控制体系温度不超过30℃。滴加完毕后，保持搅拌，在40℃反应5小时。

反应结束后，往体系中加入去离子水，水解PPA。分离出有机相，水洗至中性。往有机相加入无水硫酸镁干燥，过滤后，旋蒸除去乙酸乙酯即得粗产物。将所得粗产物溶于50mL正庚烷中，回流半小时，加入5wt％的活性炭，再回流20分钟后，热过滤，滤液静置冷却，析出白色晶体。过滤并于60℃真空烘箱干燥得到最终产品，产率为91％。气相色谱测试结果显示目标产物出峰位置正确。

实施例6：C7烷基取代苯并-18-冠-6的合成

以苯并-18-冠-6和2-甲基-2-己醇为原料，在二氯甲烷溶剂体系中合成C7烷基取代苯并-18-冠-6的反应方程式如下：

将4.7g苯并-18-冠-6(B18C6)溶解于70mL二氯甲烷，然后加入45g多聚磷酸(PPA)，保证体系充分搅拌均匀。取16g 2-甲基-2-己醇溶于30mL二氯甲烷中，并将该混合溶液缓慢滴加入前述B18C6的酸性溶液体系中，滴加过程控制体系温度不超过30℃。滴加完毕后，保持搅拌，在38℃反应3小时反应结束后，往体系中加入去离子水，水解PPA。分离出有机相，水洗至中性。往有机相加入无水硫酸镁干燥，过滤后，旋蒸除去CH₂Cl₂即得粗产物。将所得粗产物溶于50mL正庚烷中，回流半小时，加入5wt％的活性炭，再回流20分钟后，热过滤，滤液静置冷却，析出白色晶体。过滤并于60℃真空烘箱干燥得到最终产品，产率为95％。气相色谱测试结果表明产品的纯度为97％。质谱分析：410.35(理论计算值为410.54)。

实施例7：C6烷基取代苯并-18-冠-6的合成

以苯并-18-冠-6和2-甲基-2-戊醇为原料，在二氯甲烷溶剂体系中合成C6烷基取代苯并-18-冠-6的反应方程式如下：

将4.7g苯并-18-冠-6(B18C6)溶解于70mL二氯甲烷，然后加入45g多聚磷酸(PPA)，保证体系充分搅拌均匀。取15g 2-甲基-2-戊醇溶于30mL二氯甲烷中，并将该混合溶液缓慢滴加入前述B18C6的酸性溶液体系中，滴加过程控制体系温度不超过30℃。滴加完毕后，保持搅拌，在38℃反应3.5小时

反应结束后，往体系中加入去离子水，水解PPA。分离出有机相，水洗至中性。往有机相加入无水硫酸镁干燥，过滤后，旋蒸除去CH₂Cl₂即得粗产物。将所得粗产物溶于50mL正庚烷中，回流半小时，加入5wt％的活性炭，再回流20分钟后，热过滤，滤液静置冷却，析出白色晶体。过滤并于60℃真空烘箱干燥得到最终产品，产率为93％。气相色谱测试结果表明产品的纯度为92％。质谱分析：396.29(理论计算值为396.52)。

实施例8：C5烷基取代苯并-18-冠-6的合成

以苯并-18-冠-6和叔戊醇为原料，在二氯甲烷溶剂体系中合成C5烷基取代苯并-18-冠-6的反应方程式如下：

将4.7g苯并-18-冠-6(B18C6)溶解于70mL二氯甲烷，然后加入45g多聚磷酸(PPA)，保证体系充分搅拌均匀。取13.5g叔戊醇溶于30mL二氯甲烷中，并将该混合溶液缓慢滴加入前述B18C6的酸性溶液体系中，滴加过程控制体系温度不超过30℃。滴加完毕后，保持搅拌，在40℃反应4小时

反应结束后，往体系中加入去离子水，水解PPA。分离出有机相，水洗至中性。往有机相加入无水硫酸镁干燥，过滤后，旋蒸除去CH₂Cl₂即得粗产物。将所得粗产物溶于50mL正庚烷中，回流半小时，加入5wt％的活性炭，再回流20分钟后，热过滤，滤液静置冷却，析出白色晶体。过滤并于60℃真空烘箱干燥得到最终产品，产率为91％。气相色谱测试结果表明产品的纯度为94％。质谱分析：382.37(理论计算值为382.49)。

实施例9：C4烷基取代苯并-18-冠-6的合成

以苯并-18-冠-6和叔戊醇为原料，在三氯甲烷溶剂体系中合成C4烷基取代苯并-18-冠-6的反应方程式如下：

将4.7g苯并-18-冠-6(B18C6)溶解于80mL三氯甲烷，然后加入45g多聚磷酸(PPA)，保证体系充分搅拌均匀。取12g叔丁醇溶于15mL三氯甲烷中，并将该混合溶液缓慢滴加入前述B18C6的酸性溶液体系中，滴加过程控制体系温度不超过30℃。滴加完毕后，保持搅拌，在38℃反应3小时

反应结束后，往体系中加入去离子水，水解PPA。分离出有机相，水洗至中性。往有机相加入无水硫酸镁干燥，过滤后，旋蒸除去三氯甲烷即得粗产物。将所得粗产物溶于50mL正庚烷中，回流半小时，加入5wt％的活性炭，再回流20分钟后，热过滤，滤液静置冷却，析出白色晶体。过滤并于60℃真空烘箱干燥得到最终产品，产率为96％。气相色谱测试结果表明产品的纯度为97％。质谱分析：368.24(理论计算值为368.46)。

实施例10：C3烷基取代苯并-18-冠-6的合成

以苯并-18-冠-6和叔戊醇为原料，在甲苯溶剂体系中合成C3烷基取代苯并-18-冠-6的反应方程式如下：

将4.7g苯并-18-冠-6(B18C6)溶解于100mL甲苯，然后加入45g多聚磷酸(PPA)，保证体系充分搅拌均匀。取15g异丙醇溶于30mL甲苯中，并将该混合溶液缓慢滴加入前述B18C6的酸性溶液体系中，滴加过程控制体系温度不超过30℃。滴加完毕后，保持搅拌，在40℃反应4小时

反应结束后，往体系中加入去离子水，水解PPA。分离出有机相，水洗至中性。往有机相加入无水硫酸镁干燥，过滤后，旋蒸除去甲苯即得粗产物。将所得粗产物溶于50mL正庚烷中，回流半小时，加入5wt％的活性炭，再回流20分钟后，热过滤，滤液静置冷却，析出白色晶体。过滤并于60℃真空烘箱干燥得到最终产品，产率为92％。气相色谱测试结果表明产品的纯度为91％。质谱分析：354.19(理论计算值为354.44)。

一种烷基取代苯并冠醚的合成方法专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。