手性1,3-二氧杂环己烷类化合物的制备方法及应用

IPC分类号 : C07C29/00,C07C33/26,C07D319/06

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CN201811514946.4

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专利摘要

本发明公开了一种手性1,3‑二氧杂环己烷类化合物的制备方法及应用，以消旋2‑取代‑2‑乙烯基氧杂环丁烷类化合物为原料，在钯源与手性配体配位作用生成的手性钯配合物为催化剂的催化下，与甲醛反应制得手性1,3‑二氧杂环己烷类化合物。本发明提供的手性化合物是官能化的手性1,3‑二醇类化合物的前体，可灵活方便地进行官能转化，将是制备手性药物及中间体的重要手性分子砌块。本发明提供的制备方法是钯催化的不对称环加成反应，制备方法催化活性高，区域选择性和对映选择性高，反应条件温和，反应原料方便易得。

权利要求

1.一种手性1,3-二氧杂环己烷类化合物I的制备方法，其特征在于，在有机溶剂中，以钯源与手性配体配位作用生成的手性钯配合物为催化剂，消旋2-取代-2-乙烯基氧杂环丁烷类化合物II和甲醛反应，制得手性1,3-二氧杂环己烷类化合物Ⅰ；

上述化合物Ⅰ、Ⅱ，结构式如下所示：

其中：R为C6-C12的芳基、取代基为卤素的C6-C8的取代芳基、C8的芳基烷基；

所述手性配体为具有如下结构的手性膦配体：

。

2.如权利要求1所述的手性1,3-二氧杂环己烷类化合物I的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、甲苯、乙醚、甲基环戊基醚、乙腈或环己烷中一种。

3.如权利要求1所述的手性1,3-二氧杂环己烷类化合物I的制备方法，其特征在于，所述钯源为Pd2(dba)3、Pd2(dba)3CHCl3、[Pd(allyl)Cl]2、Pd(OAc)2、Pd(CF3COO)2、Pd(CH3CN)2Cl2或Pd(PhCN)2Cl2中一种。

4.如权利要求1-3任一项所述的手性1,3-二氧杂环己烷类化合物I的制备方法，其特征在于，所述消旋2-取代-2-乙烯基氧杂环丁烷类化合物II和甲醛水溶液在20-60 oC下进行反应。

5.如权利要求1-3任一项所述的手性1,3-二氧杂环己烷类化合物I的制备方法，其特征在于，所述甲醛为甲醛水溶液。

6.一种手性三醇化合物III的制备方法，其特征在于，包括：

由权利要求1-5任一项所述的制备方法制备得到手性1,3-二氧杂环己烷类化合物Ia；

采用所述手性1,3-二氧杂环己烷类化合物Ia制备手性三醇化合物III，具体如下：

1）化合物Ia先在乙腈/水混合溶剂中与三氯化钌、高碘酸钠在室温下反应，再在乙醚溶液中与氢化铝锂反应，得到化合物IV；

2）化合物IV与三氟醋酸酐、醋酸在室温下反应，再经过碳酸钾、甲醇处理，得到手性三醇化合物III；上述化合物Ia、III、IV的结构式如下所示：

。

7.根据权利要求6所述的手性三醇化合物III的制备方法，其特征在于，所述乙腈/水混合溶剂中，其中乙腈/水的体积比为1:1。

8.根据权利要求7所述的手性三醇化合物III的制备方法，其特征在于，所述再在乙醚溶液中与氢化铝锂反应，其中反应温度为0℃。

说明书

技术领域

本发明涉及化工技术领域的化合物的制备方法，具体涉及一种手性1,3-二氧杂环己烷类化合物的制备方法及应用。

背景技术

乙烯基环氧乙烷类化合物是烯丙基取代反应中被广泛使用的一类底物。在Pd，Ir等金属配合物的催化下，乙烯基环氧乙烷类化合物可以开环形成两性离子中间体并可以与一系列亲核试剂或不饱和亲电试剂发生取代反应或环加成反应，从而能够制备出众多极具应用价值的复杂分子(He,J.；Ling,J.；Chiu,P.Chem.Rev.2014,114,8037)。对于此类化合物参与的烯丙基取代反应，无论是在亲核试剂或不饱和亲电试剂的深入挖掘方面还是在手性诱导方面都已经取得了长足的发展。相比之下，作为乙烯基环氧乙烷类化合物的同系物，2-乙烯基氧杂环丁烷类化合物参与的烯丙基取代反应却鲜有报道并且其中仅有1例为不对称反应(Wang,Y.；Yang,L.；Rong,Z.；Liu,T.；Liu,R.；Zhao,Y.Angew.Chem.Int.Ed.2018,57,1)。因此，对于此类化合物参与的烯丙基取代反应的深入研究和如何将乙烯基环氧乙烷类化合物的烯丙基取代反应拓展到此类化合物中来，具有十分重要的意义。

手性1,3-二醇是多种药物及具有生理活性的天然产物的重要结构单元。手性1,3-二醇类化合物的不对称合成方法主要是依赖于羟醛缩合-羰基还原、共轭加成-羰基还原或烯丙醇的水化反应(Chen,K.；Richter,J.M.；Baran,P.S.J.Am.Chem.Soc.2008,130,7247)。然而，这些方法制备出的手性1,3-二醇通常只能含有伯醇或者仲醇结构，而对于含有叔醇结构的手性1,3-二醇的构建，这些方法往往效率不高或者不能实现。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术中的缺陷，提供一种手性1,3-二氧杂环己烷类化合物的制备方法及应用，采用消旋2-取代-2-乙烯基氧杂环丁烷类化合物与甲醛水溶液反应制备该类手性1,3-二氧杂环己烷类化合物，是钯催化的不对称环加成反应，制备方法催化活性高，对映选择性高，反应条件温和，反应原料稳定、方便易得。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：

第一方面，本发明提供一种手性1,3-二氧杂环己烷类化合物I的制备方法，所述方法在有机溶剂中，以钯源与手性配体配位作用生成的手性钯配合物为催化剂，消旋2-取代-2-乙烯基氧杂环丁烷类化合物II和甲醛反应，制得所述手性1,3-二氧杂环己烷类化合物I；

上述化合物Ⅰ、Ⅱ、III，结构式如下所示：

其中：R为C6-C12的芳基、取代基含N、O或卤素的C6-C8的取代芳基、C8的芳基烷基。

优选地，所述甲醛为甲醛水溶液。

优选地，所述有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、甲苯、乙醚、甲基环戊基醚、乙腈或环己烷。

优选地，所述钯源为Pd2(dba)3、Pd2(dba)3CHCl3、Pd(dba)2、[Pd(allyl)Cl]2、Pd(OAc)2、Pd(CF3COO)2、Pd(CH3CN)2Cl2或Pd(PhCN)2Cl2。

优选地，所述手性配体为具有如下结构的手性膦配体中的一种：

其中，X为C1-C10的烷基、C6-C16的芳基或C6-C16的取代芳基、OR1或NR2R3，其中R1为C1-C10的烷基、C6-C16的芳基或C6-C16的取代芳基，R2、R3分别为氢、C1-C20的烷基、C6-C20的芳基或C6-C20的取代芳基。

优选地，所述消旋2-取代-2-乙烯基氧杂环丁烷类化合物II、甲醛、钯源及手性配体的摩尔比为1:(1～20):(0.0001～0.05):(0.0001～0.20):(0.0001～0.40)。

第二方面，本发明提供上述手性1,3-二氧杂环己烷类化合物I的应用，具体为：将手性1,3-二氧杂环己烷类化合物Ia用于制备手性三醇化合物III。具体如下：

1)化合物Ia先在乙腈/水(1:1)混合溶剂中与三氯化钌、高碘酸钠在室温下反应，再在乙醚溶液中与氢化铝锂反应，得到化合物IV；

2)化合物IV与三氟醋酸酐、醋酸在室温下反应，再经过碳酸钾、甲醇处理，得到手性三醇化合物III；上述化合物Ia、III、IV的结构式如下所示：

优选地，所述乙腈/水混合溶剂中，其中乙腈/水的体积比为1:1。

优选地，所述再在乙醚溶液中与氢化铝锂反应，其中反应温度为0℃。

与现有技术相比，本发明实施例具有如下至少一种有益效果：

1、本发明所提供的手性1,3-二氧杂环己烷类化合物的制备方法，包括以易于制备的消旋化合物为原料，与广泛、稳定、活性高的甲醛水溶液，通过金属钯不对称催化技术制备，是一种高效的、便捷的制备方法。制备方法具有很好的催化活性，反应的区域选择性和立体选择性高，反应条件温和，反应原料方便易得，具有重要的应用前景。

2、本发明所提供的手性1,3-二氧杂环己烷类化合物是手性1,3-二醇的前体，它是一类官能化的手性季碳类化合物，化合物含有一个季碳手性中心，其季碳手性中心含有一个乙烯基，可灵活方便地分别进行官能转化，将是一个重要的手性分子砌块应用于多种手性化合物的合成中，如制备手性药物及其中间体。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。

实施例1

本实施例提供手性1,3-二氧杂环己烷类化合物Ia的制备，其中给出了利用不同配体及反应温度进行的制备结果。

反应管中依次加入Pd2(dba)3CHCl3(0.025mmol)、手性配体(0.1mmol)、化合物IIa(1.0mmol)、甲醛水溶液(10mmol)以及四氢呋喃(5.0mL),40℃下反应17小时。减压蒸去溶剂后残留物柱层析得到相应手性1,3-二氧杂环己烷类化合物Ia。

本实施例的反应式以及利用不同配体及反应温度制备手性1,3-二氧杂环己烷类化合物Ia的结果如下所示：

实施例2

本实施例提供手性1,3-二氧杂环己烷类化合物Ia的制备，其中给出了利用不同溶剂进行的制备结果。

反应管中依次加入Pd2(dba)3CHCl3(0.025mmol)、手性配体1b(0.1mmol)、化合物IIa(1.0mmol)、甲醛水溶液(10mmol)以及溶剂(5.0mL),40℃下反应17小时。减压蒸去溶剂后残留物柱层析得到相应手性1,3-二氧杂环己烷类化合物Ia。

本实施例反应式以及利用不同溶剂制备手性1,3-二氧杂环己烷类化合物Ia的结果如下所示：

实施例3、手性1,3-二氧杂环己烷类化合物I的制备

反应管中依次加入Pd2(dba)3CHCl3(0.025mmol)、手性配体1b(0.1mmol)、化合物II(1.0mmol)、甲醛水溶液(10mmol)以及乙醚(5.0mL),40℃下反应17小时。减压蒸去溶剂后残留物柱层析得到相应1,3-二氧杂环己烷类化合物I。

以下是R为不同选择时对应的手性1,3-二氧杂环己烷类化合物I的1H NMR、13C NMR谱图数据，所有化合物可以利用实施例1-2的任意一种方法制备，相应的产率和对映选择性有一定的差异。

Ia:R＝苯基

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50–7.33(m,4H),7.30–7.21(m,1H),5.91(dd,J＝17.6,10.9Hz,1H),5.29(d,J＝10.9Hz,1H),5.17(d,J＝17.6Hz,1H),5.04(d,J＝6.4Hz,1H),4.92(d,J＝6.5Hz,1H),3.98(ddd,J＝11.4,7.5,3.8Hz,1H),3.86(ddd,J＝11.1,6.5,4.0Hz,1H),2.30(ddd,J＝14.0,7.5,4.0Hz,1H),2.23(ddd,J＝14.0,6.5,3.8Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ142.13,128.53,127.22,125.83,115.50,89.25,78.07,63.64,33.97；HRMS(ESI-MS):Calcd.for C12H14O2(M+Na):213.0891,Found:213.0890；HPLC conditions:Chiralcel OJ-H column,220nm,flow rate:1.0mL/min,i-PrOH/hexanes＝1/9,tminor＝15.83min,tmajor＝18.59min；92％ee.

Ib:R＝4-苯基苯基

1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.67–7.56(m,4H),7.54–7.40(m,4H),7.39–7.29(m,1H),5.94(dd,J＝17.6,10.9Hz,1H),5.32(dd,J＝10.9,0.9Hz,1H),5.22(dd,J＝17.7,0.9Hz,1H),5.06(d,J＝6.4Hz,1H),4.95(d,J＝6.4Hz,1H),4.00(ddd,J＝11.4,7.7,3.7Hz,1H),3.89(ddd,J＝11.0,6.5,3.9Hz,1H),2.33(ddd,J＝14.0,7.7,3.9Hz,1H),2.26(ddd,J＝14.0,6.5,3.7Hz,1H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ142.27,142.03,128.77,128.74,127.30,127.24,127.06,126.26,115.56,89.27,77.95,63.63,33.97；HRMS(ESI-MS):Calcd.forC18H18O2(M):266.1307,Found:266.1299；HPLC conditions:Chiralcel OD-H column,220nm,flow rate:1.0mL/min,i-PrOH/hexanes＝1/99,tmajor＝12.48min,tminor＝13.93min；80％ee.

Ic:R＝4-甲基苯基

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(d,J＝8.2Hz,2H),7.18(d,J＝7.9Hz,2H),5.90(dd,J＝17.6,10.9Hz,1H),5.25(d,J＝10.9Hz,1H),5.14(d,J＝17.6Hz,1H),5.02(d,J＝6.5Hz,1H),4.90(d,J＝6.5Hz,1H),3.97(ddd,J＝11.2,7.2,3.9Hz,1H),3.85(ddd,J＝11.1,6.8,3.9Hz,1H),2.34(s,3H),2.28(ddd,J＝14.0,7.2,3.9Hz,1H),2.21(ddd,J＝14.0,6.8,3.9Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ142.40,140.04,136.85,129.20,125.80,115.07,89.18,77.95,63.61,33.87,20.99；HRMS(ESI-MS):Calcd.for C13H16O2(M+Na):227.1048,Found:227.1059；HPLC conditions:Chiralcel AS-H column,220nm,flow rate:1.0mL/min,i-PrOH/hexanes＝1/99,tmajor＝5.73min,tminor＝8.75min；94％ee.

Id:R＝4-甲氧基苯基

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50–7.32(m,4H),7.32–7.21(m,1H),5.91(dd,J＝17.6,10.9Hz,1H),5.29(dd,J＝10.9,0.9Hz,1H),5.17(dd,J＝17.6,0.9Hz,1H),5.04(d,J＝6.4Hz,1H),4.92(d,J＝6.5Hz,1H),3.98(ddd,J＝11.4,7.5,3.8Hz,1H),3.86(ddd,J＝11.1,6.5,4.0Hz,1H),2.30(ddd,J＝14.0,7.5,4.0Hz,1H),2.23(ddd,J＝14.0,6.5,3.8Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.63,142.42,135.00,127.14,115.05,113.79,89.11,77.78,63.58,55.20,33.88；HRMS(ESI-MS):Calcd.for C13H16O2(M+Na):243.0997,Found:243.1011；HPLC conditions:Chiralcel OJ-H column,220nm,flow rate:1.0mL/min,i-PrOH/hexanes＝1/49,tminor＝13.91min,tmajor＝15.06min；81％ee.

Ie:R＝3-甲氧基苯基

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(t,J＝8.0Hz,1H),7.02–6.93(m,2H),6.81(ddd,J＝8.2,2.6,0.9Hz,1H),5.90(dd,J＝17.6,10.9Hz,1H),5.28(dd,J＝10.9,0.9Hz,1H),5.18(dd,J＝17.6,0.9Hz,1H),5.03(d,J＝6.4Hz,1H),4.92(d,J＝6.4Hz,1H),3.97(ddd,J＝11.3,7.4,3.8Hz,1H),3.86(ddd,J＝11.1,6.5,4.0Hz,1H),3.81(s,3H),2.28(ddd,J＝14.1,7.4,4.0Hz,1H),2.21(ddd,J＝14.0,6.5,3.9Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.79,144.90,141.92,129.48,118.09,115.47,112.36,111.75,89.23,77.96,63.61,55.21,33.93；HRMS(ESI-MS):Calcd.for C13H16O2(M+Na):243.0997,Found:243.1003；HPLCconditions:Lux 5u Cellulose-2,220nm,flow rate:1.0mL/min,i-PrOH/hexanes＝1/99,tmajor＝11.55min,tminor＝13.03min；86％ee.

If:R＝2-甲氧基苯基

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.24(ddd,J＝8.2,7.3,1.8Hz,1H),6.99(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.87(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),6.09(dd,J＝17.6,10.9Hz,1H),5.25(dd,J＝10.9,1.3Hz,1H),5.22(dd,J＝17.6,1.3Hz,1H),5.14(d,J＝6.3Hz,1H),5.01(d,J＝6.3Hz,1H),3.94(ddd,J＝11.4,9.9,3.1Hz,1H),3.89–3.80(m,1H),2.54(ddd,J＝13.9,4.5,3.1Hz,1H),2.34(ddd,J＝14.2,10.0,4.5Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.98,139.90,132.74,128.22,126.14,120.76,115.69,111.52,88.84,63.70,55.18,33.75；HRMS(ESI-MS):Calcd.for C13H16O2(M+Na):243.0997,Found:243.1001；HPLCconditions:Chiralcel AD-H column,220nm,flow rate:1.0mL/min,i-PrOH/hexanes＝1/98,tmajor＝6.40min,tminor＝7.06min；96％ee.

Ig:R＝2,5-二甲氧基苯基

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(d,J＝3.0Hz,1H),6.84–6.72(m,2H),6.08(dd,J＝17.5,10.9Hz,1H),5.26(dd,J＝10.9,1.3Hz,1H),5.23(dd,J＝17.6,1.3Hz,1H),5.14(d,J＝6.4Hz,1H),5.01(d,J＝6.3Hz,1H),3.93(ddd,J＝11.4,10.1,3.0Hz,1H),3.85(dt,J＝11.4,4.4Hz,2H),3.79(s,3H),3.73(s,3H),2.52(ddd,J＝13.9,4.5,2.8Hz,1H),2.31(ddd,J＝14.3,10.1,4.6Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.77,150.14,139.71,134.23,115.91,112.86,112.71,112.13,88.83,63.68,55.89,55.70,33.71；HRMS(ESI-MS):Calcd.for C14H18O4(M+Na):273.1103,Found:273.1113；HPLC conditions:Lux 5uCellulose-2,220nm,flow rate:0.5mL/min,i-PrOH/hexanes＝1/99,tmajor＝13.13min,tminor＝14.31min；96％ee.

Ih:R＝4-氟苯基

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44–7.32(m,2H),7.12–6.95(m,2H),5.88(dd,J＝17.7,10.9Hz,1H),5.32(dd,J＝10.9,0.9Hz,1H),5.17(dd,J＝17.7,0.9Hz,1H),5.03(d,J＝6.5Hz,1H),4.90(d,J＝6.5Hz,1H),3.97(ddd,J＝11.6,7.7,4.1Hz,1H),3.86(ddd,J＝11.4,5.8,4.2Hz,1H),2.29–2.16(m,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.09,160.65,141.70,139.24,139.21,127.54,127.46,115.94,115.34,115.13,89.17,77.67,63.54,34.09；HRMS(ESI-MS):Calcd.for C12H13FO2(M+H):209.0978,Found:209.0980；HPLC conditions:Chiralcel AS-H column,220nm,flow rate:1.0mL/min,i-PrOH/hexanes＝1/9,tmajor＝6.88min,tminor＝12.38min；85％ee.

Ii:R＝4-氯苯基

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39–7.28(m,4H),5.87(dd,J＝17.6,10.9Hz,1H),5.33(dd,J＝10.9,0.8Hz,1H),5.18(dd,J＝17.6,0.8Hz,1H),5.03(d,J＝6.5Hz,1H),4.90(d,J＝6.5Hz,1H),3.97(ddd,J＝11.6,7.5,4.3Hz,1H),3.85(ddd,J＝11.5,5.8,4.5Hz,1H),2.30–2.11(m,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ142.10,141.46,133.04,128.60,127.21,116.16,89.20,77.66,63.52,33.98；HRMS(ESI-MS):Calcd.for C12H13ClO2(M+H):225.0682,Found:225.0674；HPLC conditions:Chiralcel AS-H column,220nm,flow rate:1.0mL/min,i-PrOH/hexanes＝1/9,tmajor＝4.95min,tminor＝6.68min；84％ee.

Ij:R＝4-溴苯基

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝8.6Hz,2H),7.28(d,J＝8.6Hz,2H),5.86(dd,J＝17.7,10.9Hz,1H),5.33(d,J＝10.8Hz,1H),5.18(d,J＝17.8Hz,1H),5.03(d,J＝6.5Hz,1H),4.90(d,J＝6.4Hz,1H),3.96(ddd,J＝11.7,7.5,4.3Hz,1H),3.85(dt,J＝11.1,4.9Hz,1H),2.27–2.15(m,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ142.65,141.36,131.55,127.55,121.19,116.19,89.18,77.68,63.50,33.92；HRMS(ESI-MS):Calcd.for C12H13BrO2(M+H):269.0177,Found:269.0171；HPLC conditions:Chiralcel AS-H column,220nm,flow rate:1.0mL/min,i-PrOH/hexanes＝1/9,tmajor＝4.97min,tminor＝6.53min；80％ee.

Ik:R＝3,4-二氯苯基

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝2.2Hz,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.23(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),5.84(dd,J＝17.7,10.9Hz,1H),5.39(dd,J＝10.9,0.7Hz,1H),5.23(dd,J＝17.6,0.7Hz,1H),5.03(d,J＝6.5Hz,1H),4.91(d,J＝6.5Hz,1H),3.96(ddd,J＝12.0,7.4,4.7Hz,1H),3.87(dt,J＝11.5,4.8Hz,1H),2.29–2.10(m,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ144.29,140.64,132.60,131.20,130.39,127.82,125.06,116.95,89.21,77.27,63.44,33.98；HRMS(ESI-MS):Calcd.for C12H12Cl2O2(M+H):259.0293,Found:259.0286；HPLCconditions:Chiralcel AS-H column,220nm,flow rate:1.0mL/min,i-PrOH/hexanes＝1/9,tmajor＝4.65min,tminor＝6.15min；88％ee.

Il:R＝3-硝基苯基

1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.29(t,J＝2.1Hz,1H),8.14(ddd,J＝8.2,2.4,1.1Hz,1H),7.78(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.54(t,J＝8.0Hz,1H),5.89(dd,J＝17.7,10.9Hz,1H),5.46(d,J＝11.0Hz,1H),5.31(d,J＝17.7Hz,1H),5.09(d,J＝6.5Hz,1H),4.96(d,J＝6.5Hz,1H),4.00(ddd,J＝11.6,7.0,5.7Hz,1H),3.91(dt,J＝11.5,4.5Hz,1H),2.31–2.20(m,1H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ148.43,146.63,140.23,131.67,129.43,122.25,120.71,117.66,89.24,77.42,63.43,34.13；HRMS(ESI-MS):Calcd.for C12H13NO4(M+Na):258.0742,Found:258.0748；HPLC conditions:Chiralcel AD-H column,220nm,flow rate:0.5mL/min,i-PrOH/hexanes＝1/99,tminor＝32.49min,tmajor＝34.40min；93％ee.

Im:R＝1-萘基

1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.62(d,J＝7.8Hz,1H),7.95–7.77(m,2H),7.57–7.41(m,4H),6.26(dd,J＝17.6,10.9Hz,1H),5.21(d,J＝10.8Hz,1H),5.10(d,J＝17.5Hz,1H),4.96(d,J＝6.5Hz,1H),4.68(d,J＝6.6Hz,1H),4.16–4.00(m,2H),2.68–2.52(m,1H),2.39(dddd,J＝14.3,9.2,4.8,1.8Hz,1H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ143.00,136.52,135.07,131.36,129.26,128.78,127.78,126.22,125.47,125.34,124.47,115.13,89.11,80.13,63.58,34.97；HRMS(ESI-MS):Calcd.for C16H16O2(M+Na):263.1048,Found:263.1054；HPLCconditions:Chiralcel OD-H column,220nm,flow rate:1.0mL/min,i-PrOH/hexanes＝1/99,tminor＝14.50min,tmajor＝20.69min；99.5％ee.

In:R＝2-萘基

1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.91–7.75(m,4H),7.58–7.38(m,3H),5.97(dd,J＝17.6,10.9Hz,1H),5.31(d,J＝10.9Hz,1H),5.21(d,J＝17.6Hz,1H),5.08(d,J＝6.5Hz,1H),4.95(d,J＝6.5Hz,1H),4.01(ddd,J＝11.3,7.5,3.7Hz,1H),3.90(ddd,J＝11.1,6.8,3.9Hz,1H),2.39(ddd,J＝14.0,7.5,3.9Hz,1H),2.30(ddd,J＝14.0,6.8,3.7Hz,1H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ141.99,140.44,133.18,132.52,128.32,128.11,127.50,126.11,126.02,124.62,124.08,115.66,89.29,78.15,63.60,33.88；HRMS(ESI-MS):Calcd.forC16H16O2(M+Na):263.1048,Found:263.1049；HPLC conditions:Chiralcel OJ-H column,220nm,flow rate:1.0mL/min,i-PrOH/hexanes＝1/9,tmajor＝20.29min,tminor＝22.42min；52％ee.

Io:R＝2-苯基乙基

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33–7.23(m,2H),7.23–7.10(m,3H),5.79(dd,J＝17.9,11.1Hz,1H),5.43(dd,J＝11.1,1.0Hz,1H),5.23(dd,J＝17.9,1.0Hz,1H),4.95(d,J＝6.4Hz,1H),4.88(d,J＝6.4Hz,1H),3.92(dddd,J＝11.4,4.9,3.0,0.9Hz,1H),3.82(td,J＝11.3,2.8Hz,1H),2.74–2.53(m,2H),2.07–1.88(m,2H),1.87–1.72(m,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ142.21,140.18,128.34,128.31,125.73,117.16,89.00,76.23,63.37,43.68,33.56,28.92；HRMS(ESI-MS):Calcd.for C14H18O2(M+Na):241.1204,Found:241.1208；HPLCconditions:Chiralcel AD-H column,220nm,flow rate:1.0mL/min,i-PrOH/hexanes＝1/19,tmajor＝5.19min,tminor＝5.49min；64％ee.

实施例4、化合物IV的制备

在室温下，将手性1,3-二氧杂环己烷化合物Ia(107.4mg,0.56mmol)，高碘酸钠(362.3mg,1.69mmol)和三氯化钌(3.5mg,0.017mmol)溶于10mL乙腈/水(1:1)混合溶剂中，反应20小时。反应混合物用乙酸乙酯萃取，干燥浓缩后得到粗产物。将其溶于5mL乙醚中并冷却至0℃，加入氢化铝锂(21.3mg,0.56mmol)，在0℃下反应12小时。过滤，用旋转蒸发仪除去溶剂，柱层析提纯得到化合物IV(65.6mg,60％)。

1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.51-7.28(m,5H),4.91(d,J＝6.4Hz,1H),4.75(d,J＝6.6Hz,1H),3.98(dd,J＝11.6,4.8Hz,1H),3.63(t,J＝11.9Hz,1H),3.56(d,J＝11.6Hz,1H),3.38(dd,J＝12.1,6.1Hz,1H),2.74(s,1H),2.61(td,J＝13.4,5.0Hz,1H),2.11(d,J＝14.1Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ139.06,128.67,127.58,126.78,88.95,78.89,71.20,63.12,28.15；HRMS(ESI-MS):Calcd.for C11H14O3(M+Na):217.0841,Found:217.0846.

实施例5、化合物III的制备

在室温下，醋酸(18μL,0.3mmol)加入到化合物IV(19.4mg,0.1mmol)和三氟醋酸酐(42μL,0.3mmol)的混合液中，反应3小时。再向其中加入1mL甲醇和碳酸钾(138.2mg,1.0mmol)，反应2小时。过滤、干燥，蒸干溶剂。柱层析提纯得到化合物III(15.7mg,86％)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68-7.01(m,5H),4.41(s,1H),3.87-3.43(m,4H),3.14(s,2H),2.29(ddd,J＝14.4,10.1,4.1Hz,1H),1.91(ddd,J＝14.8,4.6,2.9Hz,1H).；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ143.37,128.40,127.12,125.26,78.02,70.45,59.38,38.91；HRMS(ESI-MS):Calcd.for C10H14O3(M+Na):205.0841,Found:205.0855.

本发明上述实施例的手性化合物是官能化的手性1,3-二醇类化合物的前体，可灵活方便地进行官能转化，将是制备手性药物及中间体的重要手性分子砌块。本发明提供的制备方法是钯催化的不对称环加成反应，制备方法催化活性高，区域选择性和对映选择性高，反应条件温和，使用大宗化学品甲醛和易于制备的2-取代-2-乙烯基氧杂环丁烷类化合物，反应原料方便易得，具有重要的产业化应用前景。

以上对本发明的部分实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。

手性1,3-二氧杂环己烷类化合物的制备方法及应用专利购买费用说明