一种C型砷钼酸盐及其合成方法与应用

IPC分类号 : A61P35/00,C07F19/00

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CN201910070477.X

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专利摘要

本文公开了一种C型砷钼酸盐及其合成方法与应用，所述的C型砷钼酸盐的分子式为：(NH4)14Fe0.5[As2Fe6Mo22O85(H2O)]·16H2O，结晶于三斜晶系，P‑1空间群，晶胞参数为a=12.6245(4)Å，b=16.8421(5)Å，c=27.1396(8)Å；α=98.892(2)°，β=16.8421(5)°，γ=104.129(3)°。本发明合成的新型C型砷钼酸盐，首次使用微波辅助法合成该种结构的多酸化合物，进一步提高了晶体的稳定性和产率。同时，单晶结构也为晶体数据库提供了新的数据，生物活性表明该化合物具有比PM‑8更强的抗肿瘤效果。

权利要求

1.一种C型砷钼酸盐在制备预防/治疗人肺癌药物中的应用，其特征在于，所述C型砷钼酸盐的分子式为：(NH4)14Fe0.5[As2Fe6Mo22O85(H2O)]·16H2O，结晶于三斜晶系，P-1空间群，晶胞参数为a=12.6245(4)Å，b=16.8421(5)Å，c=27.1396(8)Å；α=98.892(2)°，β=91.161(2)°，γ=104.129(3)°；所述C型砷钼酸盐的合成方法具体如下：取摩尔比2:1的(NH4)6Mo7O24·4H2O和As2O3溶解于蒸馏水中并搅拌8~12分钟，之后向其中滴入含有FeCl3·6H2O的1mmol/mL的盐酸水溶液，所加入的FeCl3·6H2O与As2O3的摩尔比为3:1；混合溶液搅拌8~12min，所得棕色溶液置于微波辐射条件下继续反应43~47min，冷却至室温后过滤，用带有小孔的薄膜封存使得滤液进行缓慢挥发至得到块状晶体，用甲醇冲洗，空气中干燥，即可。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述C型砷钼酸盐的晶胞中同时存在等量的对映异构体。

说明书

技术领域

本发明属于新型化合物制备技术领域，具体涉及一种C型砷钼酸盐及其合成方法与应用。

背景技术

新型多酸化合物的抗肿瘤活性研究逐渐成为近年来多酸化学领域的研究热点。日本的Yamase 等人对同多钼酸盐的抗肿瘤作用进行了深入研究，发现同多钼酸盐三水合七钼酸六异丙基铵(NH₃Pri)₆[Mo₇O₂₄]·3H₂O (PM-8)具有抗肿瘤活性，首次提出了PM-8 抗肿瘤作用的氧化还原机理。在2013年，周百斌课题组发现咪唑修饰的三缺位的Keggin型铋钨酸可以抑制SGC-7901细胞增殖并诱导其凋亡；在2014年王恩波课题组发现1,2-乙二胺修饰的钒取代的杂多铌酸盐具对SGC-7901, SC-1680 ,和MG-63细胞有较高的抗肿瘤生物学活性。但目前的研究多集中于经典结构的多酸化合物，同时多酸在作为抗病毒和抗肿瘤药物时，往往存在抗肿瘤效果不理想对正常体细胞有伤害等问题，因此寻找全新的多酸类抗肿瘤化合物模型已成为该领域的研究重点。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种C型砷钼酸盐，第二目的在于提供上述C型砷钼酸盐的制备方法；本发明的第三目的在于提供上述C型砷钼酸盐的应用。

本发明的第一目的是这样实现的，所述的C型砷钼酸盐的分子式为：(NH₄)₁₄Fe_0.5[As₂Fe₆Mo₂₂O₈₅(H₂O)]·16H₂O，结晶于三斜晶系，P-1空间群，晶胞参数为a=12.6245(4)Å，b=16.8421(5)Å，c=27.1396(8)Å；α=98.892(2)°，β=16.8421(5)°，γ=104.129(3)°。

本发明的第二目的是这样实现的，所述的合成方法具体如下：取摩尔比2:1的(NH₄)₆Mo₇O₂₄·4H₂O 和As₂O₃溶解于蒸馏水中并搅拌8-12分钟，之后向其中滴入含有FeCl₃·6H₂O的1mmol/ml的盐酸水溶液，所加入的FeCl₃·6H₂O与As₂O₃的摩尔比为3:1；混合溶液搅拌8-12min，所得棕色溶液置于微波辐射条件下继续反应43-47min，冷却至室温后过滤，用带有小孔的薄膜封存使得滤液进行缓慢挥发至得到块状晶体，用甲醇冲洗，空气中干燥，即可。

本发明的第三目的是这样实现的，所述的C型砷钼酸盐在制备预防/治疗抗肿瘤药物中的应用。

本发明的有益效果是：本发明合成的新型C型砷钼酸盐，首次使用微波辅助法合成该种结构的多酸化合物，进一步提高了晶体的稳定性和产率。同时，单晶结构也为晶体数据库提供了新的数据，生物活性表明该化合物具有比PM-8更强的抗肿瘤效果，此外，C型砷钼酸盐水溶液暴露在空气中的48小时紫外可见光吸收检测谱图未发现任何位移和新峰表明该化合物有很好的稳定性。

附图说明

图1为实施例1制备的C型砷钼酸化合物分子模型图，其中（a）是分子的侧面图；（b）是分子的正面图；

图2为实施例1制备的C型砷钼酸化合物晶胞中存在的两种对映异构体的结构图；

图3是实施例1制备的C型砷钼酸化合物分子化合物红外吸收光谱图；

图4是实施例1制备的C型砷钼酸化合物超分子化合物48小时紫外可见光谱图。

具体实施方式

下面结合实施例和附图对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明教导所作的任何变换或替换，均属于本发明的保护范围。

本发明所述的C型砷钼酸盐，分子式为：(NH₄)₁₄Fe_0.5[As₂Fe₆Mo₂₂O₈₅(H₂O)]·16H₂O，结晶于三斜晶系，P-1空间群，晶胞参数为a=12.6245(4)Å，b=16.8421(5)Å，c=27.1396(8)Å；α=98.892(2)°，β=16.8421(5)°，γ=104.129(3)°。

进一步的，所述的C型砷钼酸盐的不对称单元中含一个Fe₂MoO(μ₂-O)₂⁶⁺ (abbr.{Fe₂Mo}) ，一个Fe₃⁹⁺(abbr. {Fe₃})，一个FeMo₇O₂₈ (abbr. {FeMo₇}) 和两个 AsMo₇O₂₇^11-(abbr. {AsMo₇})单元，其中两个 AsMo₇O₂₇^11- (abbr. {AsMo₇})单元分别通过{Fe₂Mo}和{Fe₃}连接到中心的{FeMo₇}构成了化合物的阴离子部分，因此阴离子的分子式可以表示为{[AsMo₇][Fe₂][FeMo₇][Fe₃][AsMo₇]}^15-。

进一步的，所述的C型砷钼酸盐的晶胞中同时存在等量的对映异构体。

本发明所述的C型砷钼酸盐的合成方法，具体如下：取摩尔比2:1的(NH₄)₆Mo₇O₂₄·4H₂O 和As₂O₃溶解于蒸馏水中并搅拌8-12分钟，之后向其中滴入含有FeCl₃·6H₂O的1mmol/ml的盐酸水溶液，所加入的FeCl₃·6H₂O与As₂O₃的摩尔比为3:1；混合溶液搅拌8-12min，所得棕色溶液置于微波辐射条件下继续反应43-47min，冷却至室温后过滤，用带有小孔的薄膜封存使得滤液进行缓慢挥发至得到块状晶体，用甲醇冲洗，空气中干燥，即可。

进一步的，所述的取(NH₄)₆Mo₇O₂₄·4H₂O (0.5 g,0.4 mmol) 和As₂O₃(0.04g,0.2mmol)溶解于20 mL 蒸馏水中并搅拌10 分钟，之后向其中滴入10ml含有10mmol盐酸和0.6 mmol FeCl₃·6H₂O (0.17g) 的水溶液；混合溶液搅拌10min，所得棕色溶液置于微波辐射条件下继续反应45min，冷却至室温后过滤，用带有小孔的薄膜封存使得滤液进行缓慢挥发，两周后得到块状晶体，用甲醇冲洗，空气中干燥，即可。

进一步的，所述的微波辐射的强度为100-300W。

本发明所述的C型砷钼酸盐在制备预防/治疗抗肿瘤药物中的应用。

实施例1

取(NH₄)₆Mo₇O₂₄·4H₂O (0.5 g, 0.4 mmol) 和As₂O₃(0.04g, 0.2mmol)溶解于20 mL蒸馏水中并搅拌10 分钟，之后向其中滴入10ml含有10mmol盐酸和0.6 mmol FeCl₃·6H₂O(0.17g) 的水溶液。混合溶液搅拌10min，所得溶液棕色溶液至于200W微波辐射条件继续反应45min。冷却至室温后过滤，用带有小孔的薄膜封存滤液进行缓慢挥发。两周后得到块状晶体。用甲醇冲洗，空气中干燥。产率29%，元素分析结果理论值：C, 1.48; H, 1.67; Mo,41.41; Fe, 3.44; 理论值: C, 1.43; H, 1.97; N,4.31, Mo, 46.47; Fe, 7.99; As3.30. Anal. Calcd for 1: H, 1.97; N,4.31, Mo, 46.47; Fe, 7.99; As 3.30, 实验值: H, 1.97; N,4.20, Mo, 46.26; Fe, 8.21; As 3.13, %。

本实施例制备的C型砷钼酸化合物结晶于三斜晶系，P-1空间群，晶胞参数为a=12.6245(4)Å, b=16.8421(5)Å, c=27.1396(8)Å, α=98.892(2)°, β=16.8421(5)°, γ=104.129(3)°；其分子式为：(NH₄)₁₄Fe_0.5[As₂Fe₆Mo₂₂O₈₅(H₂O)]·16H₂O，详细晶胞参数见表1。

表1实施例1制备的C型砷钼酸盐的晶体数据；

单晶X射线衍射数据表明，该C型多钼盐单斜晶系P-1空间群。其不对称单元中含一个Fe₂MoO(μ₂-O)₂⁶⁺ (abbr. {Fe₂Mo}) ，一个Fe₃⁹⁺(abbr. {Fe₃})，一个FeMo₇O₂₈ (abbr.{FeMo₇}) 和两个 AsMo₇O₂₇^11- (abbr. {AsMo₇})单元，其中两个 AsMo₇O₂₇^11- (abbr.{AsMo₇})单元分别通过{Fe₂Mo}和{Fe₃}连接到中心的{FeMo₇}构成了化合物的阴离子部分，因此阴离子的分子式可以表示为{[AsMo₇][Fe₂][FeMo₇][Fe₃][AsMo₇]}^15-。如果不考虑{Fe₃}单元连接的{AsMo₇} (Fe₃-{AsMo₇})，{[AsMo₇][Fe₂][FeMo₇][Fe₃][AsMo₇]}^6-片段的对称性为C_2V，然而，Fe₃-{AsMo₇}与{[AsMo₇][Fe₂][FeMo₇][Fe₃][AsMo₇]}^6-对称面旋转了90°破坏了原有分子的对称性，使得整个{[AsMo₇][Fe₂][FeMo₇][Fe₃][AsMo₇]}^6-阴离子的对称性变为C₁。然而，该C型多钼盐属于非手性的P-1空间群，也就是说在其晶胞中同时存在等量的对映异构体。

本实施例得到的(NH₄)₁₄Fe_0.5[As₂Fe₆Mo₂₂O₈₅(H₂O)]·16H₂O为棕黄色块状晶体。本实施例的[Fe₂(AsMo₇O₂₇)₂](H₂en)₂(NH₄)₈·6H₂O采用噻唑蓝(MTT)方法检测了该化合物对人肺癌A-549肿瘤细胞的生长抑制作用，其半数抑制浓度IC₅₀＝0.006mg/L，24h。

按质量百分比1％的谷氨酰胺和10％的胎牛血清加入到RPMI-1640完全培养液中，得到培养基，将本实施例制备的不同剂量的含C型砷钼酸化合物加入到培养基中，得到加药培养基。取对数生长期的人肺癌A-549细胞，调细胞悬液密度为2×104/ml，按100μl细胞/每孔，接种于96孔培养板。培养16小时后，加试验一制备的C型砷钼酸至0、12.5、25、50、100和200 μmol·L^-1，并和加入等量PM-8化合物的作为对照，每孔中培养液总体积为200μl，每组复孔数为3。得到的药物浓度与肿瘤细胞活性的关系如表2所示；

表2 实施例1制备的C型砷钼酸和PM-8的药物浓度与肿瘤细胞活性的关系

从表2可以看出，对肿瘤细胞活性的抑制作用与药物浓度之间存在的剂量依赖性，随着含多高缺位砷钼酸夹心型超分子化合物给药剂量的增加，细胞生长明显受到抑制，并且C型砷钼酸化合物对细胞的生长抑制明显高于PM-8对细胞的生长抑制。

实施例2

一种C型砷钼酸盐，其特征在于所述的C型砷钼酸盐的分子式为：(NH₄)₁₄Fe_0.5[As₂Fe₆Mo₂₂O₈₅(H₂O)]·16H₂O，结晶于三斜晶系，P-1空间群，晶胞参数为a=12.6245(4)Å，b=16.8421(5)Å，c=27.1396(8)Å；α=98.892(2)°，β=16.8421(5)°，γ=104.129(3)°。所述的C型砷钼酸盐的晶胞中同时存在等量的对映异构体。

一种C型砷钼酸盐的合成方法，具体如下：取摩尔比2:1的(NH₄)₆Mo₇O₂₄·4H₂O 和As₂O₃溶解于蒸馏水中并搅拌8分钟，之后向其中滴入含有FeCl₃·6H₂O的1mmol/ml的盐酸水溶液，所加入的FeCl₃·6H₂O与As₂O₃的摩尔比为3:1；混合溶液搅拌8min，所得棕色溶液置于100W微波辐射条件下继续反应43min，冷却至室温后过滤，用带有小孔的薄膜封存使得滤液进行缓慢挥发至得到块状晶体，用甲醇冲洗，空气中干燥，即可。所述的C型砷钼酸盐可以应用在制备预防/治疗抗肿瘤药物上。

实施例3

一种C型砷钼酸盐的合成方法，具体如下：取摩尔比2:1的(NH₄)₆Mo₇O₂₄·4H₂O 和As₂O₃溶解于蒸馏水中并搅拌12分钟，之后向其中滴入含有FeCl₃·6H₂O的1mmol/ml的盐酸水溶液，所加入的FeCl₃·6H₂O与As₂O₃的摩尔比为3:1；混合溶液搅拌12min，所得棕色溶液置于300W微波辐射条件下继续反应47min，冷却至室温后过滤，用带有小孔的薄膜封存使得滤液进行缓慢挥发至得到块状晶体，用甲醇冲洗，空气中干燥，即可。所述的C型砷钼酸盐可以应用在制备预防/治疗抗肿瘤药物上。