专利摘要

一种酯化纤维素醚适用于制备肠溶性胶囊，所述酯化纤维素醚i)包含式‑C(O)‑R‑COOH的基团或脂肪族单价酰基和所述式‑C(O)‑R‑COOH的基团的组合，其中R是二价烃基，ii)重均分子量Mw为最多70,000道尔顿，iii)所述基团‑C(O)‑R‑COOH的中和度不大于0.4，和iv)在2℃下在水中的溶解度为至少2.0重量％。

权利要求

1.一种酯化纤维素醚，

i)包含式-C(O)-R-COOH的基团或脂肪族单价酰基和所述式-C(O)-R-COOH的基团的组合，其中R是二价烃基，

ii)重均分子量M_w为最多70,000道尔顿，

iii)所述基团-C(O)-R-COOH的中和度不大于0.4，和

iv)在2℃下在水中的溶解度为至少2.0重量％。

2.根据权利要求1所述的酯化纤维素醚，其多分散性M_w/M_n不大于2.0。

3.根据权利要求1或2所述的酯化纤维素醚，其具有在20℃下根据所述酯化纤维素醚于丙酮中的10wt.％溶液测量的最多13mPa·s的粘度。

4.根据权利要求1到3中任一项酯化纤维素醚，其中至少85wt.％的所述酯化纤维素醚在2℃下可溶于2.5重量份的所述酯化纤维素醚和97.5重量份的水的混合物中。

5.根据权利要求1到4中任一项酯化纤维素醚，其中所述脂肪族单价酰基是乙酰基、丙酰基或丁酰基，并且所述式-C(O)-R-COOH的基团是-C(O)-CH₂-CH₂-COOH。

6.根据权利要求1到5中任一项所述的酯化纤维素醚，其为乙酸羟丙基甲基纤维素丁二酸酯。

7.一种液体组合物，其包含至少一种溶解于水性稀释剂中的根据权利要求1到6中任一项所述的酯化纤维素醚。

8.一种液体组合物，其包含至少一种根据权利要求1到6中任一项所述的酯化纤维素醚和有机稀释剂。

9.根据权利要求7或权利要求8所述的液体组合物，其包含以所述液体组合物的总重量计至少5重量％的所述酯化纤维素醚。

10.一种涂布剂型的方法，所述方法包含使根据权利要求7到9中任一项所述的液体组合物与所述剂型接触的步骤。

11.一种用于制造胶囊壳的方法，所述方法包含使根据权利要求7到9中任一项所述的液体组合物与浸渍销接触的步骤。

12.一种经涂布的剂型，其中包衣包含至少一种根据权利要求1到6中任一项所述的酯化纤维素醚。

13.一种聚合胶囊壳，其包含至少一种根据权利要求1到6中任一项所述的酯化纤维素醚。

14.一种胶囊，其包含根据权利要求13所述的胶囊壳并且进一步包含药物或营养补充剂或食品补充剂或其组合。

15.一种固态分散体，其为至少一种活性成分在至少一种根据权利要求1到6中任一项所述的酯化纤维素醚中的固态分散体。

说明书

技术领域

本发明涉及新颖酯化纤维素醚和其用于制造包衣和胶囊壳的用途。

背景技术

纤维素醚的酯、其用途和其制备方法在本领域中是一般已知的。当酯化纤维素醚包含带有羧酸基团的酯基时，酯化纤维素醚在水性液体中的溶解度通常取决于pH。举例来说，乙酸羟丙基甲基纤维素丁二酸酯(HPMCAS)在水性液体中的溶解度为pH依赖性的，这是因为存在丁二酸酯基(也称为琥珀酰基(succinyl group)或丁二酰基(succinoyl group))。HPMCAS已知为用于医药剂型的肠溶性聚合物。在胃的酸性环境下HPMCAS质子化并且因此不可溶。HPMCAS在小肠(其为具有较高pH的环境)中经历去质子化并且变得可溶。pH依赖性的溶解度取决于酸性官能团的取代度。取决于pH和HPMCAS的中和度的不同类型的HPMCAS的溶解时间详细地论述于McGinity，James W.《用于医药剂型的水性聚合包衣(Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms)》，New York：M.Dekker，1989，第105-113页中。上文所提及的文章《用于医药剂型的水性聚合包衣》在第112页图16中说明若干等级的HPMCAS在纯水和0.1N NaCl中的溶解时间取决于HPMCAS的中和度，所述HPMCAS具有不同的丁二酰基、乙酰基以及甲氧基的取代度。取决于HPMCAS和存在或不存在NaCl，当HPMCAS具有约0.55与1之间的中和度时其是可溶的。低于约0.55的中和度，所有HPMCAS等级在纯水和0.1N NaCl中不可溶。

涂布有酯化纤维素醚如HPMCAS的剂型防止药物在胃的酸性环境中去活化或降解，或防止药物刺激胃，但在小肠中释放药物。美国专利第4,365,060号公开肠溶性胶囊。美国专利第4,226,981号公开了用于制备纤维素醚的混合酯如HPMCAS的方法。

美国专利第4,365,060号公开了据称具有优异肠溶性性能的肠溶性胶囊。胶囊由用丁二酸酐和脂肪族单羧酸酐酯化的烷基-、羟基烷基-或羟基烷基-烷基-纤维素的混合的酯制备。美国专利公开了纤维素衍生物可不仅通过常规浸渍方法并且还通过在高温下在压力下塑性变形，如压缩模制、真空成形、对膜成形等成形成胶囊。美国专利陈述所述肠溶性胶囊具有优异的柔软性。令人遗憾的是，浸渍方法需要使用用于溶解烷基-、羟基烷基-或羟基烷基-烷基-纤维素的混合酯的有机溶剂。烷基-、羟基烷基或羟基烷基-烷基-纤维素的有机溶液还可用于包衣剂型，如片剂。然而，有机溶剂对于医药或营养用途通常是不理想的。此外，有机溶剂的操作增加用于制造胶囊和包衣的过程的复杂性。通常不期望通过塑性变形形成胶囊，因为由热成形所需要的热量引起的显著热应力和热降解或用于热成形薄膜胶囊的复杂且昂贵模制工艺。

国际专利申请WO 2013/164121教示用于制备胶囊的多种技术仍需要肠溶(酸不溶的)聚合物与常规非肠溶聚合物的组合，需要导致所得胶囊壳的水敏感性或脆性的盐或pH调节剂，需要多个处理步骤，和/或需要在非水性介质中处理。为了解决这些问题，WO 2013/164121公开了一种包含分散于水中的HPMCAS聚合物的水性组合物，其中所述聚合物用至少一种碱性材料(如氨水、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化钾、阳离子聚合物及其混合物)部分中和。令人遗憾的是，部分中和可影响胶囊的肠溶特性。举例来说，当胶囊包含部分中和的HPMCAS时，胃液可在摄食之后扩散到胶囊中。

因此，仍迫切需要提供适用于包衣剂型或制备呈现肠溶特性的聚合胶囊壳(尤其是硬胶囊壳)的新颖酯化纤维素醚。尤其需要提供用于剂型或聚合胶囊壳的包衣，所述包衣可由酯化纤维素醚的水溶液产生，但不需要存在pH调节剂。

出人意料地，已发现了可溶于水中但在胃的酸性环境下对溶解具有抵抗性的新颖酯化纤维素醚。出人意料地，所述新颖酯化纤维素醚还可以高浓度溶解于有机溶剂(如丙酮)中。

发明内容

本发明的一个方面是一种酯化纤维素醚，其i)包含式-C(O)-R-COOH的基团或脂肪族单价酰基和式-C(O)-R-COOH的基团的组合，其中R为二价烃基，ii)重均分子量M_w为最多70,000道尔顿，iii)具有基团-C(O)-R-COOH的中和度不大于0.4，和iv)在2℃下在水中的溶解度为至少2.0重量％。

本发明的另一方面是一种液体组合物，其包含溶解于水性稀释剂中的至少一种上述酯化纤维素醚。

本发明的又一方面是一种液体组合物，其包含至少一种上述酯化纤维素醚和有机稀释剂。

本发明的又一方面是一种用于涂布剂型的方法，所述方法包含使上文所提及的液体组合物与剂型接触的步骤。

本发明的又一方面是一种用于制造胶囊壳的方法，所述方法包含使上文所提及的液体组合物与浸渍销接触的步骤。

本发明的又一方面是一种经涂布的剂型，其中包衣包含至少一种上述酯化纤维素醚。

本发明的又一方面是一种聚合胶囊壳，其包含至少一种上述酯化纤维素醚。

本发明的又一方面是一种胶囊，其包含上文所提及的胶囊壳并且进一步包含药物或营养补充剂或食品补充剂或其组合。

本发明的又一方面是至少一种活性成分在至少一种上述酯化纤维素醚中的固态分散体。

附图说明

图1A、2A和3A是胶囊壳在0.1N HCl中未溶解碎片的照片展示。

图1B、2B和3B是其中已放置有图1A、2A和3A中所示的胶囊壳的未溶解碎片的pH 6.8的水性缓冲溶液的照片展示；所有胶囊壳碎片均溶解于pH 6.8的水性缓冲溶液中。

具体实施方式

酯化纤维素醚具有如下纤维素主链，其具有在本发明的上下文中称为脱水葡萄糖单元的β-1，4糖苷结合的D-吡喃葡萄糖重复单元。酯化纤维素醚优选地是酯化烷基纤维素、羟基烷基纤维素或羟基烷基烷基纤维素。这意味着在本发明的酯化纤维素醚中，脱水葡萄糖单元的羟基的至少一部分经烷氧基或羟基烷氧基或烷氧基与羟基烷氧基的组合取代。羟基烷氧基通常是羟基甲氧基、羟基乙氧基和/或羟基丙氧基。羟基乙氧基和/或羟基丙氧基是优选的。通常一种或两种类别的羟基烷氧基存在于酯化纤维素醚中。优选地，存在单一种类的羟基烷氧基，更优选地羟基丙氧基。烷氧基通常是甲氧基、乙氧基和/或丙氧基。甲氧基是优选的。以上所定义的酯化纤维素醚的说明性实例是酯化烷基纤维素，如酯化甲基纤维素、乙基纤维素和丙基纤维素；酯化羟基烷基纤维素，如酯化羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丁基纤维素；以及酯化羟基烷基烷基纤维素，如酯化羟乙基甲基纤维素、羟甲基乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丁基甲基纤维素和羟丁基乙基纤维素；以及具有两个或更多个羟基烷基的那些，如酯化羟乙基羟丙基甲基纤维素。最优选地，酯化纤维素醚为酯化羟基烷基甲基纤维素，如酯化羟丙基甲基纤维素。

脱水葡萄糖单元的羟基经羟基烷氧基取代度由羟基烷氧基的摩尔取代度MS(羟基烷氧基)表示。MS(羟基烷氧基)是酯化纤维素醚中每个脱水葡萄糖单元的羟基烷氧基摩尔数的平均数。应了解，在羟基烷基化反应期间，结合到纤维素主链的羟基烷氧基的羟基可进一步通过烷基化剂(例如甲基化剂)和/或羟基烷基化剂醚化。对于脱水葡萄糖单元的同一碳原子位置的多个连续羟基烷基化醚化反应产生侧链，其中多个羟基烷氧基通过醚键彼此共价结合，每个侧链作为整体形成纤维素主链的羟基烷氧基取代基。

由此，在MS(羟基烷氧基)的情况下提到羟基烷氧基，术语“羟基烷氧基”必须解释为羟基烷氧基取代基的构成单元，其包含单一羟基烷氧基或如上所述的侧链，其中两个或更多个羟基烷氧基单元通过醚键结而彼此共价结合。在这一定义内，羟基烷氧基取代基的末端羟基进一步烷基化(例如甲基化)或未烷基化并不重要；对于测定MS(羟基烷氧基)包括烷基化与非烷基化羟基烷氧基取代基两者。本发明的酯化纤维素醚一般具有0.05到1.00，优选地0.08到0.90，更优选地0.12到0.70，最优选地0.15到0.60并且具体来说0.20到0.40范围内的羟基烷氧基的摩尔取代度。

每脱水葡萄糖单元经烷氧基(如甲氧基)取代的羟基的平均数表示为烷氧基的取代度，DS(烷氧基)。上文给出的DS的定义中，术语“经烷氧基取代的羟基”在本发明内解释为不仅包括直接结合到纤维素主链的碳原子的烷基化羟基，而且还包括结合到纤维素主链的羟基烷氧基取代基的烷基化羟基。根据本发明的酯化纤维素醚优选地具有1.0到2.5，更优选地1.1到2.4，最优选地1.2到2.2并且具体来说1.6到2.05范围内的DS(烷氧基)。

最优选地，酯化纤维素醚是酯化羟丙基甲基纤维素，对于DS(烷氧基)，其DS(甲氧基)在上文指定的范围内，并且对于MS(羟基烷氧基)，其MS(羟基丙氧基)在上文指定的范围内。

本发明的酯化纤维素醚包含作为酯基的式-C(O)-R-COOH的基团，其中R是二价烃基，如-C(O)-CH₂-CH₂-COOH，和任选地脂肪族单价酰基，如乙酰基、丙酰基或丁酰基，如正丁酰基或异丁酰基。酯化纤维素醚的具体实例是乙酸羟丙基甲基纤维素丁二酸酯(HPMCAS)、乙酸羟丙基纤维素丁二酸酯(HPCAS)、丙酸羟丁基甲基纤维素丁二酸酯(HBMCPrS)、丙酸羟乙基羟丙基纤维素丁二酸酯(HEHPCPrS)或乙酸甲基纤维素丁二酸酯(MCAS)。乙酸羟丙基甲基纤维素丁二酸酯(HPMCAS)是最优选的酯化纤维素醚。

酯化纤维素醚一般具有至少0.01，优选地至少0.05并且最优选地至少0.10的式-C(O)-R-COOH的基团(如丁二酰基)的取代度。酯化纤维素醚一般具有最多0.90，优选地最多0.65并且更优选地最多0.50的式-C(O)-R-COOH的基团的取代度。酯化纤维素醚一般具有0或至少0.05，优选地至少0.10并且更优选地至少0.25的脂肪族单价酰基(如乙酰基、丙酰基或丁酰基)的取代度。酯化纤维素醚一般具有最多0.95，优选地最多0.80并且更优选地最多0.60的脂肪族单价酰基的取代度。酯的总取代度一般是至少0.05，优选地至少0.10并且更优选地至少0.20。酯的总取代度一般不大于1.0，优选地不大于0.90并且更优选地不大于0.70。

乙酸酯基和丁二酸酯基的含量根据“乙酸羟丙基甲基纤维素丁二酸酯，《美国药典和国家处方集》，NF 29，第1548-1550页(Hypromellose Acetate Succinate，United States Pharmacopia and National Formulary，NF 29，pp.1548-1550)”测定。报告值关于挥发物进行了校正(如在上述HPMCAS专论中的章节“干燥失重”中所述确定)。所述方法可以类似方式用以测定丙酰基、丁酰基以及其它酯基的含量。

酯化纤维素醚中醚基的含量以如对于“羟丙甲纤维素，《美国药典和国家处方集》，USP 35，第3467-3469页(Hypromellose，United States Pharmacopeia and National Formulary，USP 35，pp 3467-3469)”所述相同的方式测定。

根据下式，将通过以上分析获得的醚基和酯基的含量转化为个别取代基的DS和MS值。所述式可以类似方式用于测定其它纤维素醚酯的取代基的DS和MS。

M(MeO)＝M(OCH₃)＝31.03Da M(HPO)＝M(OCH₂CH(OH)CH₃)＝75.09Da M(乙酰基)＝M(COCH₃)＝43.04Da M(丁二酰基)＝M(COC₂H₄COOH)＝101.08Da M(AGU)＝162.14Da M(OH)＝17.008Da M(H)＝1.008Da

按照惯例，重量百分比是以纤维素重复单元(包括所有取代基)的总重量计的平均重量百分比。甲氧基的含量基于甲氧基(即，-OCH₃)的质量报告。羟基烷氧基的含量基于羟基烷氧基(即，-O-亚烷基-OH)的质量报告；如羟基丙氧基(即，-O-CH₂CH(CH₃)-OH)。脂肪族单价酰基的含量基于-C(O)-R₁的质量报告，其中R₁是单价脂肪族基团，如乙酰基(-C(O)-CH₃)。式-C(O)-R-COOH的基团的含量基于这一基团的质量，如丁二酰基(即，-C(O)-CH₂-CH₂-COOH)的质量报告。

本发明的酯化纤维素醚具有最多70,000道尔顿，优选地最多60,000道尔顿，并且更优选地最多50,000道尔顿或最多40,000道尔顿的重均分子量M_w。一般来说，酯化纤维素醚具有至少8,000道尔顿，优选地至少10,000道尔顿，更优选地至少12,000道尔顿，并且最优选地至少13,000道尔顿的重均分子量M_w。

水溶性酯化纤维素醚一般具有不大于2.6，优选地不大于2.1，更优选不大于2.0，最优选地不大于1.8并且在一些实施例中甚至不大于1.5的多分散性M_w/M_n，即，重均分子量M_w与数均分子量M_n的比率。多分散性M_w/M_n一般为至少1.1，通常至少1.2或至少1.3。出人意料低的水溶性酯化纤维素醚的多分散性是高度期望的，因为低多分散性指示极其紧密的分子量分布。分子量分布的高紧密性对于在医药剂型中充当赋形剂的聚合物来说是期望的，以便提高个别剂型的特性的再现性和提高聚合物分子与活性成分的相互作用的均一性，所述均一性使剂型效率的可预测性达到最大。

M_w和Mn根据《医药和生物医学分析杂志》56(2011)743(Pharmaceutical and Biomedical Analysis 56(2011)743)使用40体积份乙腈和60体积份含有50mM NaH₂PO₄和0.1M NaNO₃的混合物作为流动相的水性缓冲液测量。将流动相调节到pH 8.0。M_w和M_n的测量更详细地描述于实例中。

在本发明的酯化纤维素醚中，基团-C(O)-R-COOH的中和度不大于0.4，优选地不大于0.3，更优选地不大于0.2，最优选地不大于0.1，并且具体来说不大于0.05或甚至不大于0.01。中和度可甚至基本上是零或仅略微高于零，例如最多10^-3或甚至仅最多10^-4。如本文所用，术语“中和度”定义去质子化羧酸基团相较于去质子化和质子化羧酸基团的总和的比率，即

中和度＝[-C(O)-R-COO^-]/[-C(O)-R-COO^-+-C(O)-R-COOH]。

本发明的酯化纤维素醚的另一个基本特性是其水溶解度。出人意料地，本发明的酯化纤维素醚在2℃下在水中的溶解度为至少2.0重量％，即，其在2℃下可以至少2.0重量％溶液，优选地至少3.0重量％溶液，并且更优选地至少5.0重量％溶液溶解于水中。一般来说，本发明的酯化纤维素醚在2℃温度下可以最多20重量％溶液或在最优选的实施例中甚至以最多30重量％溶液溶解于水中。如本文所用，术语“在2℃下在水中x重量％溶液”意指在2℃下xg的酯化纤维素醚可溶于(100-x)g的水中。

更一般地说，已经出人意料地发现，包含式-C(O)-R-COOH的基团的本发明酯化纤维素醚在低于10℃，更优选地低于8℃，甚至更优选地为低于5℃，并且最优选地最高3℃的温度下可溶于水性液体中，即使当酯化纤维素醚与并不使酯化纤维素醚的中和度增加到大于0.4或上文所列的优选范围的水性液体共混时，例如，当酯化纤维素醚仅与水(如去离子或蒸馏水)共混时。这使得本发明的酯化纤维素醚非常适用于多种应用，例如用于制造包衣和胶囊。水性液体可另外包含少量的有机液体稀释剂；然而，水性液体应一般包含以水性液体的总重量计至少80重量％，优选地至少85重量％，更优选地至少至少90重量％，并且具体来说至少95重量％的水。如本文所用，术语“有机液体稀释剂”意指有机溶剂或两种或更多种有机溶剂的混合物。优选的有机液体稀释剂是具有一个或多个杂原子(如氧、氮或卤素(如氯))的极性有机溶剂。更优选的有机液体稀释剂为醇，例如多官能醇，如丙三醇，或优选地单官能醇，如甲醇、乙醇、异丙醇或正丙醇；醚，如四氢呋喃，酮，如丙酮、甲基乙基酮或甲基异丁基酮；乙酸酯，如乙酸乙酯；卤化烃，如二氯甲烷；或腈，如乙腈。更优选地，有机液体稀释剂具有1到6个，最优选地1到4个碳原子。水性液体可包含碱性化合物，但是在酯化纤维素醚和水性液体的所得共混物中酯化纤维素醚的基团-C(O)-R-COOH的中和度应不大于0.4，优选地不大于0.3或0.2或0.1，更优选地不大于0.05或0.01，并且最优选地不大于10^-3或甚至不大于10^-4。优选地，水性液体不包含大量碱性化合物。更优选地，水性液体不含碱性化合物。甚至更优选地，水性液体包含以水性液体的总重量计80％到100％，优选地85％到100％，更优选地90％到100％并且最优选地95％到100％的水，和0到20％，优选地0到15％，更优选地0到10％并且最优选地0到5％的有机液体稀释剂。最优选地，水性液体由水(例如去离子或蒸馏水)组成。

当如在实例部分中所述测定水溶性时，本发明的酯化纤维素醚优选地具有以下溶解度特性，在2℃下至少80wt.％，通常至少85wt.％，更通常至少90wt.％，并且在大多数情况下至少95wt.％的酯化纤维素醚可溶于2.5重量份的酯化纤维素醚和97.5重量份的水的混合物中。通常还在2℃下在5或10重量份的酯化纤维素醚和95或90重量份的水的混合物中，或甚至在2℃下在20重量份的酯化纤维素醚和80重量份的水的混合物中观测到这一溶解度。

本发明的酯化纤维素醚一般具有在20℃下根据酯化纤维素醚在0.43wt.％水性NaOH中的2.0wt.％溶液测量的最多100mPa·s，优选地最多50mPa·s，并且更优选最多5.0mPa·s的粘度一般来说，在20℃下根据酯化纤维素醚在0.43wt.％水性NaOH中的2.0wt.％溶液测量，粘度为至少1.2mPa·s，更通常为至少1.8mPa·s，甚至更通常为至少2.4mPa·s，并且最通常为至少2.8mPa·s。酯化纤维素醚的2.0重量％溶液如“乙酸羟丙基甲基纤维素丁二酸酯，《美国药典和国家处方集》，NF 29，第1548-1550页(Hypromellose Acetate Succinate，United States Pharmacopeia and National Formulary，NF 29，pp·1548-1550)”中所描述制备，接着根据DIN 51562-1：1999-01(1999年1月)进行乌氏粘度测量。

此外，本发明的酯化纤维素醚可溶于丙酮中，并且即使在高浓度下还具有出人意料低的粘度。一般来说，本发明的酯化纤维素醚具有在20℃下根据酯化纤维素醚在丙酮中的10wt.％溶液测量的仅最多13mPa·s，优选地最多10mPa·s，并且更优选最多6mPa·s的粘度。本发明的酯化纤维素醚通常具有在20℃下根据酯化纤维素醚在丙酮中的10wt.％溶液测量的2.0mPa·s或更高，更通常3.0mPa·s或更高的粘度。一般来说，本发明的酯化纤维素醚具有在20℃下根据酯化纤维素醚在丙酮中的20wt.％溶液测量的仅最高40mPa·s，更优选地仅最高30mPa·s，并且更优选地甚至仅最高25mPa·s的粘度。本发明的酯化纤维素醚通常具有在20℃下根据酯化纤维素醚在丙酮中的20wt.％溶液测量的6mPa·s或更高，更通常10mPa·s或更高的粘度。在丙酮中具有极低粘度的酯化纤维素醚公开在国际专利申请WO2014/137777和WO2014/137778中。然而，在这些专利公开中公开的酯化纤维素醚不是水溶性的。此外，公开在国际专利申请WO2014/137777和WO2014/137778中的酯化纤维素醚由极低粘度的纤维素醚产生，其已经受非常剧烈的解聚合处理，这成本高并且可导致纤维素醚在解聚合期间变色。

在大量研究期间，本专利申请的发明人已经出人意料地发现，当酯化纤维素醚与如上定义的水性液体共混并且所得共混物的温度设定成低于10℃，优选地低于8℃，更优选地低于5℃并且具体来说3℃或更低的温度时，包含式-C(O)-R-COOH的基团的已知酯化纤维素醚的较低分子部分溶解于水性液体中。即使在低于10℃的温度下，酯化纤维素醚的较高分子部分保持未溶解。当共混物的温度为10℃或更高时，未观测到这类部分溶解。具体来说，在室温下包含式-C(O)-R-COOH的基团的已知酯化纤维素醚在水中不溶解到可辨程度。

因此，本发明的水溶性酯化纤维素醚可在用于分级分离包含式-C(O)-R-COOH的基团的上述酯化纤维素醚的方法中产生，所述方法包含以下步骤：a)使包含式-C(O)-R-COOH的基团的酯化纤维素醚与如上所述水性液体共混并且将所得共混物的温度设定成低于10℃以在水性液体中溶解一部分酯化纤维素醚，b)从共混物的剩余部分分离酯化纤维素醚的未溶解部分和c)回收在水性液体中溶解的酯化纤维素醚。

在步骤a)中用于制备共混物的水性液体的温度优选地是0℃或更高，通常是1℃或更高。用于步骤a)中的水性液体的温度通常是最高20℃，优选地低于10℃，更优选地低于8℃，甚至更优选地低于5℃并且最优选地最高3℃。一般来说，每重量份的酯化纤维素醚，酯化纤维素醚与至少5重量份，优选地至少10重量份，更优选地至少20重量份，并且一般最多100重量份，优选地最多60重量份，更优选地最多40重量份的水性液体共混。

在分级分离方法中重要的是，在步骤a)中将所得共混物的温度设定成低于10℃，优选低于8℃，更优选地低于5℃，并且最优选地3℃或更低。所得共混物的温度一般设定成至少-2℃，通常0℃或更高，并且更通常1℃或更高。水性液体的温度无论在与酯化纤维素醚共混之前或之后调节并不重要。优选地，共混物保持在上文所提及的温度下最多一周，更优选地最多72小时并且更优选地最多24小时的时间段。优选地，共混物保持在上文所提及的温度下至少10分钟，优选地至少30分钟并且更优选地至少2小时的时间段。

在分级分离方法的步骤b)中，酯化纤维素醚的未溶解部分可以已知方式，如通过离心或过滤或在沉淀时通过倾析与共混物的剩余部分分离。其可用于已知目的。在如上所述低于10℃的温度下，从共混物的剩余部分分离酯化纤维素醚之后，共混物的剩余部分出人意料地仍包含溶解的酯化纤维素醚。以酯化纤维素醚的总重量计，酯化纤维素醚的溶解部分一般是至少1％，通常至少5％，并且一般最多70％，通常最多50％。溶解的酯化纤维素醚对肉眼不可见。

在分级分离方法的步骤c)中，例如通过将包含溶解的酯化纤维素醚的水性液体加热到至少30℃，优选地至少45℃，更优选地至少60℃，并且最优选地至少80℃的温度来回收溶解于水性液体中的酯化纤维素醚。通常将包含溶解的酯化纤维素醚的水性液体加热到最高98℃，更通常高95℃的温度。在这类温度下溶解的酯化纤维素醚沉淀。沉淀的酯化纤维素醚可以已知方式(如通过离心或过滤或沉降时通过倾析)与水性液体分离。在加热时观测到的这一酯化纤维素醚的水不溶性是可逆的。分离的酯化纤维素醚在低于10℃的温度下可溶于水性液体中。可替代地，在分级分离方法的步骤c)中通过冷冻干燥回收溶解于水性液体中的酯化纤维素醚。

回收本发明的水溶性酯化纤维素醚的上述方法可并入用于由纤维素醚产生酯化纤维素醚的方法中。因此，一种方法包含以下步骤：a)在脂肪族羧酸存在下，使纤维素醚与二羧酸酐或与二羧酸酐和脂肪族单羧酸酐的组合反应以产生包含酯化纤维素醚(包含式-C(O)-R-COOH的基团)的反应产物混合物，从反应产物混合物中沉淀酯化纤维素醚，将沉淀的酯化纤维素醚与水性液体共混并且将所得共混物的温度设定成低于10℃以在水性液体中溶解一部分酯化纤维素醚，b)从共混物的剩余部分分离酯化纤维素醚的未溶解部分，和c)回收溶解于水性液体中的酯化纤维素醚。

在脂肪族羧酸存在下纤维素醚与二羧酸酐或二羧酸酐和脂肪族单羧酸酐的组合反应以产生包含酯化纤维素醚的反应产物混合物可以已知方式进行，例如如美国专利第3,435,027号和第4,226,981号，国际专利申请WO 2005/115330或WO2013/148154或欧洲专利申请EP 0 219 426中所描述。

所得反应产物混合物包含酯化纤维素醚，通常用作反应介质的脂肪族羧酸，通常反应催化剂(如碱金属羧酸盐)，通常残余量的一种或多种酯化剂和副产物(如二羧酸酐和任选的脂肪族单羧酸酐)。反应产物混合物一般包含3到60重量％，通常7到35重量％的酯化纤维素醚，一般10到95重量％，通常20到70重量％的脂肪族羧酸，一般1到50重量％，通常5到30重量％的反应催化剂(如碱金属羧酸盐)和一般0.1到50重量％，通常2到40重量％的次要组分(如未反应的二羧酸酐和任选的未反应的脂肪族单羧酸酐)，所有百分比均以反应产物混合物的总重量计。包含酯化纤维素醚的反应产物混合物一般具有60℃或更高，通常75℃或更高，并且一般最高110℃，通常最高90℃的温度。

在完成酯化反应之后，使酯化纤维素醚从所得反应产物混合物沉淀。酯化纤维素醚可以已知方式从反应混合物沉淀，例如如美国专利第4,226,981号，国际专利申请WO 2005/115330，欧洲专利申请EP 0 219 426或国际专利申请WO2013/148154中所描述。

沉淀的酯化纤维素醚随后用水性液体洗涤。合适的水性液体在上文进一步描述。在洗涤步骤中，沉淀的酯化纤维素醚与水性液体共混；每重量份的酯化纤维素醚使用优选地2到400重量份，更优选地3到300重量份并且最优选地4到150重量份的水性液体。洗涤步骤可重复一次或若干次，优选一次到5次。出人意料地，已发现当酯化纤维素醚和水性液体的共混物的温度设定成低于10℃，优选地低于8℃，更优选地低于5℃并且最优选地3℃或更低时，一部分沉淀的酯化纤维素醚溶解于用于洗涤目的的水性液体中。

在制造方法的步骤b)中，酯化纤维素醚的未溶解部分，即，在低于10℃温度下未溶解于酯化纤维素醚和水性液体的共混物中的酯化纤维素醚的部分，可如上所述在分级分离方法的步骤b)中与共混物的剩余部分分离。

在制造方法的步骤c)中，如上所述在分级分离方法的步骤c)中回收溶解于水性液体中的酯化纤维素醚。在制造方法的步骤c)中获得具有如上文进一步描述的特性的本发明酯化纤维素醚

本发明的另一方面是一种液体组合物，其包含溶解于水性稀释剂中的一种或多种上述本发明酯化纤维素醚。如本文所用，术语“液体组合物”意指在25℃和大气压下是液体的组合物。水性稀释剂优选地是单独的水或与少量的如上所述有机液体稀释剂混合的水。在这一实施例中，本发明的组合物包含以有机液体稀释剂和水的总重量计大于50重量％，优选地至少65重量％，更优选地至少80重量％，最优选地至少至少90重量％，并且尤其至少95重量％的水和小于50重量％，优选地最多35重量％，更优选地最多20重量％，最优选地最多10重量％，并且尤其最多5重量％的有机液体稀释剂。水性稀释剂可包含碱性化合物，但是在酯化纤维素醚和水性液体的所得共混物中酯化纤维素醚的基团-C(O)-R-COOH的中和度应不大于0.4，优选地不大于0.3或0.2或0.1，更优选地不大于0.05或0.01，并且最优选地不大于10^-3或甚至不大于10^-4。优选地，水性稀释剂不包含大量的碱性化合物。更优选地，水性稀释剂不含有碱性化合物。液体组合物优选地包含以液体组合物的总重量计至少5wt.％，更优选地至少10wt.％，并且甚至更优选地至少15wt.％的本发明的酯化纤维素醚。液体组合物一般包含以液体组合物的总重量计最多20wt.％或在优选的实施例中甚至最多30wt.％的本发明的酯化纤维素醚。可通过将液体组合物冷却到-2℃到低于10℃，优选地0℃到低于8℃，更优选地0.5℃到低于5℃，并且最优选地0.5℃到3℃的温度将本发明的酯化纤维素醚引入到溶液中。

包含水性稀释剂和一种或多种上述酯化纤维素醚的液体组合物特别适用于制造胶囊，所述制造包含使液体组合物与浸渍销接触的步骤。不需要酯化纤维素醚的部分中和，其可影响酯化纤维素醚的肠溶特性。此外，胶囊可甚至在约室温下制备，这使得节省能量。通常，温度低于10℃的液体水性组合物与温度为至少15℃，优选地至少20℃，更优选地至少30℃并且最高95℃，优选地最高70℃，并且更优选地最高60℃的浸渍销接触。胶囊具有肠溶特性。

包含水性稀释剂和溶解其中的一种或多种上述酯化纤维素醚的液体组合物还可用于包衣剂型，如片剂、颗粒、丸粒、囊片、锭剂、栓剂、阴道栓剂或可植入剂型。

本发明的另一方面是一种液体组合物，其包含有机稀释剂和一种或多种上述本发明的酯化纤维素醚。有机稀释剂可独自或与水混合存在于液体组合物中。在这一实施例中，本发明的组合物优选地包含以有机液体稀释剂和水的总重量计至少50重量％，更优选地至少65重量％，最优选地至少75重量％，且具体来说至少90重量％的有机液体稀释剂并且优选地最多50重量％，更优选地最多35重量％，最优选地最多25重量％，且具体来说最多10重量％的水。最优选地，包含有机稀释剂和一种或多种上述本发明的酯化纤维素醚的液体组合物不包含大量的水。优选的有机稀释剂在上文进一步描述。本发明的酯化在20℃下在高浓度下可溶于有机液体稀释剂，如丙酮中。溶液甚至在高浓度下，例如在10重量％到20重量％或甚至更高的浓度下，仍具有低粘度。液体组合物优选地包含以液体组合物的总重量计至少5wt.％，更优选地至少10wt.％，并且甚至更优选地至少15wt.％的本发明的酯化纤维素醚。液体组合物一般包含以液体组合物的总重量计最多20wt.％或在优选的实施例中甚至最多30wt.％的本发明的酯化纤维素醚。本发明的这一实施例在本发明包含具有不良水溶性的活性成分时尤其适用。

包含液体稀释剂和一或多种上述酯化纤维素醚的本发明的组合物还适用作活性成分的赋形剂系统，并且具体来说适用作用于制备活性成分的赋形剂系统的中间物，其中活性成分如肥料、除草剂或杀虫剂，或生物活性成分，如维生素、草药和矿物补充剂以及药物。因此，本发明的组合物优选地包含一种或多种活性成分，最优选地一种或多种药物。术语“药物”是常规的，其表示在向动物，尤其人类投予时具有有利的预防和/或治疗特性的化合物。本发明的液体组合物优选地包含1％到40％，更优选地5％到35％，甚至更优选地7％到30％，最优选地10％到25％的至少一种如上所述的酯化纤维素醚和40％到99％，更优选地50％到94.9％，甚至更优选地65％到92.5％并且最优选地70％到89％的上文进一步描述的液体稀释剂。此外，本发明的液体组合物一般包含以组合物的总重量计0％到40％，更优选地0.1％到40％，甚至更优选地0.5％到25％，并且最优选地1％到15％的活性成分。在20℃下根据在丙酮中10wt.％或甚至20wt.％溶液测量的酯化纤维素醚的低粘度和在低于10℃的温度下酯化纤维素醚在水中的高溶解度使得并入高浓度的酯化纤维素醚，即，高比率的酯化纤维素醚与液体稀释剂，同时仍提供适当低粘度的液体组合物。这可以两种方式利用以产生活性成分在酯化纤维素醚中的固态分散体：1.酯化纤维素醚/活性成分的比率保持与在已知更稀组合物中相同。在这一情况下，较高浓度的酯化纤维素醚也使在液体组合物中活性成分的浓度较高，并且，因此在制备固态分散体中使活性成分的产量增加，同时维持活性成分的相同稳定性。2.可替代地，仅液体组合物中酯化纤维素醚的浓度提高，但活性成分的浓度未提高。这导致较高的酯化纤维素醚/活性成分比率，这使得在移除液体稀释剂后活性成分在酯化纤维素醚的基质中的稳定改进而不降低活性成分的产量。这意指配制者可在液体配制物中较高含量的酯化纤维素醚下操作-而无需降低活性成分的含量-以便达到活性成分在固体剂型中的非晶形态的稳定增强。本发明的酯化纤维素醚允许在液体组合物中活性成分的负载高，同时在制备固态分散体中仍达到适当高产量。

在本发明的另一个方面，本发明的液体组合物用于产生固态分散体，所述固态分散体包含至少一种活性成分(如药物)，至少一种如上所述的酯化纤维素醚且任选地一种或多种佐剂。通过从组合物去除液体稀释剂来产生固态分散体。酯化纤维素醚在丙酮或另一种有机溶剂中的低粘度使得可向组合物中并入高浓度的酯化纤维素醚和因此高浓度的药物，同时仍维持液体组合物的适当低的粘度。这在液体组合物用于涂布目的时或在包含酯化纤维素醚的液体组合物经受喷雾干燥(例如用于制备包含活性成分和酯化纤维素醚的固态分散体)时高度有利于达到高产量。此外，可通过喷雾干燥使用如上所述高比率的酯化纤维素醚与活性成分配制液体配制物。需要高比率的酯化纤维素醚与活性成分来维持难溶性活性成分的过饱和并且用于提高其生物可用性。

产生固态分散体的优选方法是通过喷雾干燥。术语“喷雾干燥”是指涉及使液体混合物破碎成小液滴(雾化)，并且在其中存在用于从液滴蒸发溶剂的强驱动力的喷雾干燥装置中从混合物快速去除溶剂的方法。喷雾干燥方法和喷雾干燥设备通常描述在《佩里化学工程师手册(Perry′s Chemical Engineers′Handbook)》，第20-54页到第20-57页(第六版，1984)中。Marshall，“雾化和喷雾干燥(Atomization and Spray-Drying)”，50，《化学工程进展专著系列2(Chem.Eng.Prog.Monogr.Series 2)》，(1954)和Masters，《喷雾干燥手册(Spray Drying Handbook)》(第四版，1985年)综述了有关喷雾干燥方法和设备的更多细节。适用的喷雾干燥方法描述在国际专利申请WO 2005/115330，第34页，第7行-第35页，第25行中。可替代地，本发明的固态分散体可以通过i)将a)至少一种如上文所定义的酯化纤维素醚，b)一种或多种活性成分和c)一种或多种任选的添加剂共混，和ii)使共混物经受挤压来制备。如本文所用，术语“挤压”包括称为注射模制、熔融浇铸和压缩模制的方法。用于挤压，优选地熔融挤压包含活性成分(如药物)的组合物的技术是已知的，并且由Joerg Breitenbach，熔融挤压：从方法到药物传递技术，《欧洲药剂学和生物药剂学杂志》，54(2002)107-117(Joerg Breitenbach，Melt extrusion：from process to drug delivery technology，European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 54(2002)107-117)描述或描述在欧洲专利申请EP 0 872 233中。以酯化纤维素醚a)和活性成分b)的总重量计，本发明的固态分散体优选地包含a)20％到99.9％，更优选地30％到98％并且最优选地60％到95％的如上所述的酯化纤维素醚，和b)优选地0.1％到80％，更优选地2％到70％，并且最优选地5％到40％的活性成分。以固态分散体的总重量计，酯化纤维素醚a)和活性成分b)的组合量优选地为至少70％，更优选地至少80％并且最优选地至少90％。剩余量(如果存在的话)由一种或多种如下所述佐剂c)组成。固态分散体可包含一种或多种酯化纤维素醚a)、一种或多种活性成分b)以及任选地一种或多种佐剂c)，但是其总量通常在上文所提及的范围内。在至少一种酯化纤维素醚中包含至少一种活性成分的固态分散体形成后，可使用若干加工操作来促进将分散液并入到剂型中。这些加工操作包括干燥、造粒和研磨。在固态分散体中包括任选的佐剂可适用于将组合物配制成剂型。本发明的固态分散体可为各种形式，如呈丝束、丸粒、颗粒、丸剂、片剂、囊片、微米粒子、胶囊或注射模制胶囊的填充物的形式，或呈粉末、膜、糊剂、乳膏、悬浮液或浆液的形式。

本发明的液体组合物和固态分散体可进一步包含任选的添加剂，如着色剂、颜料、遮光剂、风味和口味改良剂、抗氧化剂和其任何组合。任选的添加剂优选地为药物学上可接受的。一种或多种任选的佐剂的适用量和类型在本领域中通常是已知的，并且取决于本发明的液体组合物或固态分散体的既定最终用途。

现将在以下实例中详细地描述本发明的一些实施例。

实例

除非另外提及，否则所有份数和百分比都按重量计。在实例中，使用以下测试程序。

醚基和酯基的含量

酯化纤维素醚中醚基的含量以如对于“羟丙甲纤维素”，《美国药典和国家处方集》，USP 35，第3467-3469页(“Hypromellose”，United States Pharmacopeia and National Formulary，USP 35，pp 3467-3469)所述相同的方式测定。

根据“乙酸羟丙基甲基纤维素丁二酸酯，《美国药典和国家处方集》，NF 29，第1548页-第1550页”确定用乙酰基(-CO-CH₃)进行的酯取代和用丁二酰基(-CO-CH_2-CH₂-COOH)进行的酯取代。将酯取代的报告值针对挥发物进行校正(如在上述HPMCAS专论中的章节“干燥失重”中所述确定)。

水-溶解度

定性测定：通过在剧烈搅拌下在0.5℃下混合2.0g HPMCAS(以其干重计)和98.0g水，持续16小时来制备2wt.％的HPMCAS与水的混合物。随后使HPMCAS与水的混合物的温度升高到5℃。酯化纤维素醚的水溶解度通过目视检查来确定。确定HPMCAS在2％下在5℃下是否为水溶性如下进行。“2％下水溶性-是”意指根据上文程序获得不含沉降物的溶液。“2％下水溶性-否”意指当根据上文程序混合2.0g HPMCAS(以其干重计)和98.0g水时，至少大部分的HPMCAS保持未溶解并且形成沉积物。“2％下水溶性-部分”意指当根据上文程序混合2.0g HPMCAS(以其干重计)和98.0g水时，仅小部分的HPMCAS保持未溶解并且形成沉积物。

定量测定：将2.5重量份的HPMCAS(以其干重计)添加到97.5重量份的2℃温度的去离子水中，随后在2℃下搅拌6小时，并且在2℃下存储16h。将称量量的这一混合物转移到称重的离心小瓶；混合物的转移重量记为M1，以g为单位。HPMCAS的转移重量[M2]计算为(以g为单位的混合物的转移重量/100g*2.5g)。混合物在2℃下以5000rpm(2823xg，来自赛默科技(Thermo Scientific)的Biofuge Stratos离心机)离心60min。在离心之后，从液相取出等分试样并且转移到干燥的称重小瓶。转移的等分试样的重量记录为M3，以g为单位。等分试样在105℃下干燥12h。在干燥之后称量HPMCAS的剩余g数并且记录为M4，以g为单位。

下表2中的术语“2.5％下的水溶性％”表示实际溶解于2.5重量份的HPMCAS和97.5重量份的去离子水的混合物中的HPMCAS的百分比。其计算为(M4/M2)*(M1/M3)*100)，此对应于(液体等分试样中HPMCAS的g数/转移到离心小瓶的HPMCAS的g数)*(转移到离心小瓶的混合物的g数/离心之后液体等分试样的g数)。

乙酸羟丙基甲基纤维素丁二酸酯(HPMCAS)的粘度

HPMCAS于0.43wt.％NaOH水溶液中的2.0重量％溶液如“乙酸羟丙基甲基纤维素丁二酸酯，《美国药典和国家处方集》，NF 29，第1548-1550页”所述制备，随后根据DIN51562-1：1999-01(1999年1月)在20℃下进行乌氏粘度测量。

HPMCAS于丙酮中的10wt.％溶液通过在室温下在剧烈搅拌下混合10.0g HPMCAS(以其干重计)和90.0g丙酮来制备。将混合物在辊式混合器上辊压约24小时。使用可购自德国贺利氏控股(Heraeus Holding GmbH)的Megafuge 1.0离心机使溶液在2000rpm下离心3分钟。根据DIN 51562-1：1999-01(1999年1月)进行乌氏粘度测量。在20℃下进行测量。

HPMCAS于丙酮中的20wt.％溶液通过在室温下在剧烈搅拌下混合20.0g HPMCAS(以其干重计)和80.0g丙酮来制备。将混合物在辊式混合器上辊压约24小时。使用可购自德国贺利氏控股(Heraeus Holding GmbH)的Megafuge 1.0离心机使溶液在2000rpm下离心3分钟。根据DIN 51562-1：1999-01(1999年1月)进行乌氏粘度测量。在20℃下进行测量。

测定M_w和M_n

除非另外说明，否则Mw和Mn根据《药物和生物医学分析杂志(Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis)》，56(2011)743-747测量。通过混合40体积份乙腈和60体积份含有50mM NaH₂PO₄和0.1M NaNO₃的水性缓冲液的混合物来制备流动相。将流动相调节到pH 8.0。经由0.45μm孔径的针筒过滤器将纤维素醚酯溶液过滤到HPLC小瓶中。

更特定来说，所用化学品和溶剂是：

聚环氧乙烷标准材料(简称为PEOX 20K和PEOX 30K)购自加利福尼亚州帕洛阿尔托市安捷伦技术有限公司(Agilent Technologies，Inc.Palo Alto，CA)，目录号PL2083-1005和PL2083-2005。

乙腈(HPLC级≥99.9％，CHROMASOL plus)，目录号34998；氢氧化钠(半导体级，99.99％，以痕量金属计)，目录号306576；水(HPLC级，CHROMASOL plus)目录号34877；和硝酸钠(99，995％，以痕量金属计)目录号229938购自瑞士西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich，Switzerland)。

磷酸二氢钠(≥99.999％，TraceSelect)目录号71492购自瑞士FLUKA公司(FLUKA，Switzerland)。

PEOX20K的5mg/mL标准化溶液、PEOX30K的2mg/mL标准溶液和HPMCAS的2mg/mL样品溶液通过向小瓶中添加称量量的聚合物并将其用测量体积的流动相溶解来制备。在室温下在使用涂布有PTFE的磁力搅拌棒的搅拌下，使所有溶液在加盖小瓶中溶解24小时。

经由0.02μm孔径和25mm直径的针筒过滤器(Whatman Anatop25，目录号6809-2002)，沃特曼(Whatman)将标准化溶液(PEOX 20k，单一制剂，N)和标准溶液(PEOX30K，双制剂，S1和S2)过滤到HPLC小瓶中。

经由0.45μm孔径的针筒过滤器(尼龙(Nylon)，例如Acrodisc 13mm VWR目录号514-4010)将测试样品溶液(HPMCAS，制备两份，T1、T2)和实验室标准物(HPMCAS，单制剂，LS)过滤到HPLC小瓶中。

色谱条件和运行顺序如Chen，R.等人；《药物和生物医学分析杂志》，56(2011)743-748)所描述进行。SEC-MALLS仪器装备包括HP1100HPLC系统(来自加利福尼亚州帕洛阿尔托市安捷伦技术公司)；DAWN Heleos II 18角度激光散射检测器和OPTILABr ex折射率检测器，两者都来自加利福尼亚州圣巴巴拉市怀亚特技术公司(Wyatt Technologies，Inc.Santa Barbara，CA)。分析尺寸排阻柱( GMPWXL，300×7.8mm)购自东曹生物科技(Tosoh Bioscience)。OPTILAB和DAWN都在35℃下操作。分析SEC柱在室温(24±5℃)下操作。流动相是40体积份乙腈和60体积份含有50mM NaH₂PO₄和0.1M NaNO₃的水性缓冲液的混合物，其如下制备：

水性缓冲液：在洁净的2L玻璃瓶中，在搅拌下将7.20g磷酸二氢钠和10.2g硝酸钠添加到1.2L纯水中直到溶解为止。

流动相：将800mL乙腈添加到1.2L上文制备的水性缓冲液中，并搅拌直到达到良好混合物并且温度平衡到环境温度为止。

用10M NaOH将流动相的pH值调节到8.0，并且过滤通过0.2m尼龙膜过滤器。流速是0.5mL/min，并进行在线脱气。注射体积是100μL并且分析时间是35min。

收集MALLS数据，并且使用对于HPMCAS，0.120mL/g的dn/dc值(折射率增量)用怀雅特ASTRA软件(Wyatt ASTRA software)(版本5.3.4.20)处理。在分子量计算中不使用检测器第1-4、17和18号)的光散射信号。下文给出代表性色谱运行顺序：B、N、LS、S1(5×)、S2、T1(2×)、T2(2×)、T3(2×)、T4(2×)、S2、T5(2×)等，S2、LS、W，其中B表示流动相的空白注射，N1表示标准化溶液；LS表示实验室标准HPMCAS；S1和S2分别表示标准溶液1和2；T1、T2、T3、T4和T5表示测试样品溶液并且W表示水注射。(2×)和(5×)表示相同溶液的注射次数。

OPTILAB和DOWN公司的产品根据制造商的推荐程序和频率定期校准。对于每个运行顺序，注射100μL 5mg/mL聚氧化乙烯标准品(PEOX20K)来用于相对于90。检测器标准化所有角度光散射检测器。

使用这一单分散聚合物标准品也使得可确定OPTILAB产品与DOWAN产品之间的体积延迟，从而使得可将光散射信号与折射率信号进行正确对准。这对于计算每个数据片的重量平均分子量(Mw)是必需的。

实例1：制备水溶性HPMCAS

具有下表1中列出的特性的乙酸羟丙基甲基纤维素丁二酸酯(HPMCAS)用作产生本发明的水溶性HPMCAS的起始物质。在搅拌下使750g温度为20℃的HPMCAS悬浮于4.6升温度为2℃的水中2h，并且在3℃下存储12h。所得HPMCAS和水的共混物的温度是3℃。在3℃温度下，一部分HPMCAS溶解于共混物中。随后共混物的液体部分在1℃温度下通过离心(Microfuge 1.0，Heraeus，10000rpm，20min)与悬浮的HPMCAS分离。

HPMCAS起始物质的特性和获得的水溶性HPMCAS的特性在下表1中列出。除在下表1中列出的特性以外，还测定了水溶性HPMCAS于丙酮中20wt.％溶液的粘度。粘度是22.8mPa.s。

如在WO 2014/137777中所述的比较实例CE-11到CE-16，CE-D和CE-E的HPMCAS

比较实例CE-11到CE-16以及比较实例CE-D和CE-E对应于国际专利申请第WO 2014/137777号的实例11到实例16以及比较实例D和比较实例E。其产生详细地描述于国际专利申请WO 2014/137777第22和23页中。

如在WO/2014/031422中所述的比较实例CE-C的HPMCAS

比较实例CE-C对应于国际专利申请WO/2014/031422的比较实例C。其产生详细地描述于国际专利申请WO/2014/031422第25页中。

比较实例CE-H到CE-J

比较实例CE-H到CE-J对应于国际专利申请第WO 2014/137777号的比较实例H到J。如在WO 2014/137777第24页和国际专利申请WO 2011/159626第1和第2页中所公开，HPMCAS目前可购自信越化学有限公司(Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.)(日本东京)，通过商标名“AQOAT”已知。信越公司制造了具有不同取代基含量组合的三种等级的AQOAT聚合物以在各种pH水平下提供肠保护：AS-L、AS-M和AS-H，其通常后面跟着标示“F”(用于表示精细)或“G”，如AS-LF或AS-LG。其销售规格在WO 2011/159626的第2页表1中和WO 2014/137777第24页中列出。根据信越的技术手册“信越AQOAT肠溶包衣剂(Shin-Etsu AQOAT Enteric Coating Agent)”04.9 05.2/500版，所有等级的AQOAT聚合物可溶于10％NaOH中但不溶于纯水中。所有等级的AQOAT聚合物的分析样品数据在WO 2011/159626的第13页表2中公开。

比较实例CE-11到CE-16、CE-C、CE-D、CE-E和CE-H到CE-J的HPMCAS的特性在下表1中列出。缩写“n.a.”意指“未评估”。

表1

n.m.：未测量

实例2：由水溶性HPMCAS制备胶囊

通过在2℃的温度下将HPMCAS溶解于去离子水中来制备根据在实例1中的程序获得的25wt.％水溶性HPMCAS的水溶液。

通过将温度分别为21℃、30℃和55℃的金属销浸在温度为5℃的HPMCAS溶液中产生胶囊壳。然后将销从水性HPMCAS溶液取出并且在模塑销上形成膜。在这些温度中的每一个温度下，胶囊壳形成在销上。在温度为室温(21℃)的销上形成的胶囊壳在室温下干燥，在温度为30℃的销上形成的胶囊壳在30℃下干燥，并且在温度为55℃的销上形成的胶囊壳在55℃下干燥。

为了测试胶囊壳在胃的酸性环境下的溶解度，将胶囊壳打碎成碎片并且浸入0.1N HCl中。胶囊碎片在21℃温度下保持在HCl中12h。在这12小时期间胶囊碎片未溶解在0.1N HCl中。在这整个12小时期间可通过无保护的肉眼在0.1N HCl中看见胶囊碎片。图1A、图2A和图3A示出胶囊壳在0.1N HCl中的未溶解碎片。图1A示出在温度为室温的销上制备的胶囊壳的碎片，图1B示出在温度为30℃的销上制备的胶囊壳的碎片并且图1C示出在温度为55℃的销上制备的胶囊壳的碎片。

为了测试胶囊壳在中性环境中的溶解度，从胶囊碎片倒出0.1N HCl并且将胶囊碎片放置到pH为6.8的McIlvaine缓冲溶液(含有单磷酸二钠和柠檬酸)中。在约60分钟之后，胶囊壳的所有碎片都完全溶解于pH 6.8的缓冲液中，留下澄清溶液。图1B、2B和3B是其中已放置有图1A、2A和3A中所示的胶囊壳的未溶解碎片的pH 6.8的McIlvaine缓冲溶液的照片展示；胶囊壳的所有碎片均溶解于pH 6.8的McIlvaine缓冲溶液中。

实例2示出本发明的酯化纤维素醚可以高浓度，例如以25wt.％浓度溶解于水中。提供本发明的酯化纤维素醚在水中的高度浓缩溶液的能力允许用于由酯化纤维素醚产生胶囊壳或包衣或以高产量产生药物在酯化纤维素醚中的固态分散体的高效且环境友好的方法。不需要可影响酯化纤维素醚的肠溶特性部分中和。此外，实例2示出甚至可在室温下制备胶囊。

此外，上表1示出在20℃下，甚至在高浓度下本发明的酯化纤维素醚在丙酮中的粘度较低。提供本发明的酯化纤维素醚在有机溶剂(如丙酮)中的高度浓缩溶液的能力允许用于由酯化纤维素醚产生胶囊壳或包衣或用于以高产量产生药物在酯化纤维素醚中的固态分散体的高效且环境友好的方法。

水溶性酯化纤维素醚专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。