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一种万古霉素手性功能单体合成方法

一种万古霉素手性功能单体合成方法

IPC分类号 : C07K9/00

申请号
CN201710581060.0
可选规格
  • 专利类型: 发明专利
  • 法律状态: 有权
  • 申请日: 2017-07-17
  • 公开号: 107365359B
  • 公开日: 2017-11-21
  • 主分类号: C07K9/00
  • 专利权人: 昆明理工大学

专利摘要

本发明涉及一种万古霉素手性功能单体合成方法,属于有机合成和功能高分子聚合物中间体合成技术领域。将万古霉素完全溶解在有机相中,然后加入酰氯类化合物,其中万古霉素与酰氯类化合物摩尔比为:1.0:1.0~2.5,在温度为0~80℃条件下反应0.5~4.0h,得到万古霉素手性功能单体VanR,其中Van代表万古霉素,R代表取代到万古霉素上的基团为烯烃基。本发明方法合成的万古霉素衍生物结构中含有末端烯基,可作为高分子聚合物制备中极有价值的功能单体。

权利要求

1.一种万古霉素手性功能单体合成方法,其特征在于具体步骤如下:

将万古霉素完全溶解在有机相中,然后加入酰氯类化合物,其中万古霉素与酰氯类化合物摩尔比为:1.0:1.0~2.5,在温度为40℃条件下反应0.5~4.0h,得到万古霉素手性功能单体VanR,其中Van代表万古霉素,R代表取代到万古霉素上的基团为烯烃基;

所述有机相为体积比为25:0.963的N,N-二甲基甲酰胺和三乙胺的混合有机相;

所述酰氯类化合物中碳原子数目为C3~C11。

说明书

技术领域

本发明属于有机合成和功能高分子聚合物中间体合成技术领域,涉及一种列万古霉素手性功能单体的制备方法。

背景技术

万古霉素(Vancomycin, Van)分子具有高度修饰的七肽骨架[1],且具有亲水的糖基部分和疏水的肽基部分,其中肽基部分由七个氨基酸交联形成万古霉素三环刚性骨架结构[2],结构中含有一个7肽核心、3个大环、18个立体选择中心,分子式为 C66N75C12N9024,分子质量为 1485.74。其结构示意式如下所示:

万古霉素具有特殊结构,所制备的固定相可与分析物存在多种相互作用,如其在溶液体系中可发生疏水作用、静电作用、偶极叠加作用及氢键作用等[3],在色谱分离中可用于反相、正相、亲水等多种分离模式[4-5]。万古霉素作为一种分离材料在分离分析领域有着广泛应用。衍生化的万古霉素,其水溶性、对敏感菌和耐药菌的活性均有所提高。万古霉素结构复杂、且有较多的功能基团,但其肽骨架稳定,分子中伯胺基团较为活泼,故衍生化可通过对万古霉素末端的胺基以及糖环上的胺基修饰来实现。经修饰的万古霉素在保持母体结构不变的情况下还能引入特殊的作用位点。通过引入含不饱和烃基基团,可形成具有加成聚合物反应的万古霉素功能单体。

目前,并无市售的万古霉素类功能单体,且万古霉素主要用作色谱固定相,本发明将提供几种功能性万古霉素类衍生物及其合成方法,丰富万古霉素功能单体的种类,拓展其制备方法。

[1] Kahne D, Leimkuhler C, Lu W, et al. Glycopeptide and lipoglycopeptide antibiotics. [J] Chemical Reviews, 2005, 105(2):425-48.

[2] 闫竞宇, 郭志谋, 丁俊杰, 沈金爱, 王纪霞, 金高娃, 梁鑫淼. 万古霉素及其杂质的亲水作用色谱分析[J]. 色谱, 2015, 33(9): 951-956.

[3] Ilisz I, Berkecz R, Péter A. Retention mechanism of high-performance liquid chromatographic enantioseparation on macrocyclic glycopeptide-based chiral stationary phases[J]. Journal of Chromatography A, 2009, 1216(10): 1845-1860.

[4] Bosáková Z, Kloučková I, Tesařová E. Study of the stability of promethazine enantiomers by liquid chromatography using a vancomycin-bonded chiral stationary phase[J]. Journal of Chromatography B, 2002, 770(1/2): 63-69.

[5] Zhang X, Bao Y, Huang K, Barnettrundle K, Armstrong D. Evaluation of dalbavancin as chiral selector for HPLC and comparison with teicoplanin-based chiral stationary phases[J]. Chirality, 2010, 22(5): 495-513。

发明内容

针对上述现有技术存在的问题及不足,本发明提供一种万古霉素手性功能单体合成方法。该方法在有机相中进行,具有反应条件温和、操作简便、成本低、污染小等优点,本发明通过以下技术方案实现。

一种万古霉素手性功能单体合成方法,其具体步骤如下:

将万古霉素完全溶解在有机相中,然后加入酰氯类化合物,其中万古霉素与酰氯类化合物摩尔比为:1.0:1.0~2.5,在温度为0~80℃条件下反应0.5~4.0h,得到万古霉素手性功能单体VanR,其中Van代表万古霉素,R代表取代到万古霉素上的基团为烯烃基。

所述有机相为体积比为25:0.963的N,N-二甲基甲酰胺和三乙胺的混合有机相。

所述酰氯类化合物中碳原子数目为C3~C11。

所述R代表取代基为C3~C11的烷基。

本发明所选的酰氯类化合物单独含有双键官能团或其他基团,所述其他基团主要指烷基。上述反应可表示如下:

其中:Van为万古霉素,R为烯烃基团。

本发明的反应对官能团具有较好的容忍性,酰氯类的烃链上可以不携带或携带一个取代基,如上式中的R可以只含烯烃,或含有一个其他烃基,且所述烃基可能是任何结构。

上述烯烃基优选具有3~11个碳原子的烃基,例如丙烯基、甲基丙烯基、十一烯基;更优选具有3~4个碳原子的烃基,特别优选丙烯基、甲基丙烯基。

本发明方法所使用的有机溶剂可以是DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、三乙胺、冰醋酸,均为分析纯。

本发明方法所使用的万古霉素和酰氯类化合物的投料摩尔比为1.0:1.0~2.5。各原料的投放方式优选为:将加有搅拌子、万古霉素的干燥的圆底烧瓶置于搅拌装置上,加入有机相混合溶剂进行搅拌;待万古霉素溶解后加入酰氯类化合物,最后将反应体系置于一定温度的水浴锅中反应一定时间。

加热过程可采用水浴或其他加热方式。

本发明优选在反应结束后对反应产物进行后处理,包括产物浓缩和提纯。

所述浓缩过程采用减压蒸馏的旋转蒸发仪真空浓缩法,还可以采用其他蒸发方法,例如常压蒸馏浓缩。

所述提纯过程是采用重结晶法,对产物进行提纯。

本发明的有益效果是:

1、本发明涉及的万古霉素类功能单体,是万古霉素与酰氯类化合物在相对较低的温度下一步反应,反应条件温和;

2、本发明方法所涉及的衍生化反应,可以为有机相,反应灵活、易于操作和控制;

3、本发明方法所涉及的反应对母体化合物的其他官能团具有很好的相容性,不受衍生化反应的影响。

具体实施方式

下面结合具体实施方式,对本发明作进一步说明。

实施例1

该万古霉素手性功能单体合成方法,其具体步骤如下:

向50mL圆底烧瓶中加入0.825g盐酸万古霉素(0.5mmol),然后加入25mLDMF,搅拌溶解完全后,加入三乙胺(N,N-二甲基甲酰胺和三乙胺的体积比为25:0.963),室温下滴加97μL(1mmol)甲基丙烯酰氯(万古霉素与甲基丙烯酰氯摩尔比为1.0:2.0),滴加完毕后升温至40℃条件下反应2h,反应结束后冷却至室温,用冰醋酸调至中性后加入200mL丙酮,搅拌、抽滤,收集沉淀。沉淀用30ml甲醇溶解后,用300mL丙酮沉淀;此过程重复5次,得到万古霉素手性功能单体VanR,其中Van代表万古霉素,R代表取代到万古霉素上的基团为甲基丙烯酰基,其分子结构式如下所示:

该化合物为灰白色粉末,产率为72.0%,其表征数据如下:

IR(KBr):3414,2955,1651,1505,1399,1231,1127,1063,1026,893,848,818,712,616cm-1

MS(ESI)m/z:1516[M+H]+、1538 [M+Na]+、1554[M+K]+

实施例2

该万古霉素手性功能单体合成方法,其具体步骤如下:

向50mL圆底烧瓶中加入0.825g盐酸万古霉素(0.5mmol),然后加入25mLDMF,搅拌溶解完全后,加入三乙胺(N,N-二甲基甲酰胺和三乙胺的体积比为25:0.963),室温下滴加81μL(1.0mmol)丙烯酰氯(万古霉素与丙烯酰氯摩尔比为1.0:2.0),滴加完毕后升温至40℃条件下反应2h,反应结束后冷却至室温,用冰醋酸调至中性后加入200mL丙酮,搅拌、抽滤,收集沉淀。沉淀用30ml甲醇溶解后,用300ml丙酮沉淀;此过程重复5次,得到万古霉素手性功能单体VanR,其中Van代表万古霉素,R代表取代到万古霉素上的基团为丙烯酰基,其分子结构式如下所示:

该化合物为白色粉末,产率为68.5%,其表征数据如下:

IR(KBr):3464,2962,1641,1505,1400,1231,1126,1064,1027,896,848,705,617cm-1

MS(ESI)m/z:1525.41[M+Na]+

实施例3

该万古霉素手性功能单体合成方法,其具体步骤如下:

向50mL圆底烧瓶中加入0.825g盐酸万古霉素(0.5mmol),然后加入25mLDMF,搅拌溶解完全后,加入三乙胺(N,N-二甲基甲酰胺和三乙胺的体积比为25:0.963),室温下滴加214μL(1.0mmol)十一烯酰氯(万古霉素与十一烯酰氯摩尔比为1.0:2.0),滴加完毕后升温至40℃条件下反应2h,反应结束后冷却至室温,用冰醋酸调至中性后加入200mL丙酮,搅拌、抽滤,收集沉淀。沉淀用30ml甲醇溶解后,用300ml丙酮沉淀;此过程重复5次,得到万古霉素手性功能单体VanR,其中Van代表万古霉素,R代表取代到万古霉素上的基团为十一烯酰基,其分子结构式如下所示:

该化合物为灰白色粉末,产率为20.0%,其表征数据如下:

IR(KBr):3426,2962,1650,1505,1399,1231,1127,1063,1017,893,850,819,712,617 cm-1

MS(ESI)m/z:1637.5[M+Na]+、1653.5[M+K]+

实施例4

该万古霉素手性功能单体合成方法,其具体步骤如下:

向50mL圆底烧瓶中加入0.825g盐酸万古霉素(0.5mmol),然后加入25mLDMF,搅拌溶解完全后,加入三乙胺(N,N-二甲基甲酰胺和三乙胺的体积比为25:0.963),0℃下滴加107μL(0.5mmol)十一烯酰氯(万古霉素与十一烯酰氯摩尔比为1.0:1.0),滴加完毕后升温至80℃条件下反应0.5h,反应结束后冷却至室温,用冰醋酸调至中性后加入200mL丙酮,搅拌、抽滤,收集沉淀。沉淀用30ml甲醇溶解后,用300ml丙酮沉淀;此过程重复5次,得到万古霉素手性功能单体VanR,其中Van代表万古霉素,R代表取代到万古霉素上的基团为十一烯酰基,其分子结构式如下所示:

实施例5

该万古霉素手性功能单体合成方法,其具体步骤如下:

向50mL圆底烧瓶中加入0.825g盐酸万古霉素(0.5mmol),然后加入25mLDMF,搅拌溶解完全后,加入三乙胺(N,N-二甲基甲酰胺和三乙胺的体积比为25:0.963),0℃下滴加267.5μL(1.25mmol)十一烯酰氯(万古霉素与十一烯酰氯摩尔比为1.0:2.5),滴加完毕后升温至60℃条件下反应4h,反应结束后冷却至室温,用冰醋酸调至中性后加入200mL丙酮,搅拌、抽滤,收集沉淀。沉淀用30ml甲醇溶解后,用300ml丙酮沉淀;此过程重复5次,得到万古霉素手性功能单体VanR3,其中Van代表万古霉素,R3代表取代到万古霉素上的基团为十一烯酰基,其分子结构式如下所示:

以上结合对本发明的具体实施方式作了详细说明,但是本发明并不限于上述实施方式,在本领域普通技术人员所具备的知识范围内,还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。

一种万古霉素手性功能单体合成方法专利购买费用说明

专利买卖交易资料

Q:办理专利转让的流程及所需资料

A:专利权人变更需要办理著录项目变更手续,有代理机构的,变更手续应当由代理机构办理。

1:专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2:按规定缴纳著录项目变更手续费。

3:同时提交相关证明文件原件。

4:专利权转移的,变更后的专利权人委托新专利代理机构的,应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A:(1)直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,(2)通过代办处缴纳,(3)通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q:专利转让变更,多久能出结果

A:著录项目变更请求书递交后,一般1-2个月左右就会收到通知,国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。

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