IPC分类号 : C07C251/24,C07C249/02,B01J31/22,C07B53/00,C07D207/325
专利摘要
本发明提供了一种具有式(1)结构的手性席夫碱配体、具有式(2)结构的手性金属复合物及其制备方法和应用,其中m为1‑5的整数,n为数值0‑18的整数,R1为选自异丁基、仲丁基、异丙基、苄基和3‑吲哚基中的一种或多种,R2为选自甲基、氟、氯、硝基和三氟甲基中的一种或多种,M为选自金属锌、铜和钪中的一种或多种,X‑为选自三氟甲磺酸根、溴离子、醋酸根、氯离子和硝酸根中的一种或多种。与现有技术相比,本发明提供的手性金属复合物可以催化Henry反应、Michael反应和付克酰基化反应,尤其是硝基烯和吡咯的不对称水相Michael反应,同时,可实现克规模的水相不对应反应,从而得到高对映选择性的、高产率的目标产物。
权利要求
1.一种手性的席夫碱配体L,其具有下面的式(1)表示的通式,
其中m为1-5的整数,n为数值0-18的整数;R
2.一种用于制备根据权利要求1所述的手性席夫碱配体L的方法,所述方法包括如下步骤:
将带有保护基的氨基酸甲酯A与格氏试剂反应,得到氨基醇类化合物B;
将氨基醇类化合物B脱去保护基得到氨基醇C;以及
氨基醇C和水杨醛类化合物D反应即可生成所制备的席夫碱配体L,
在上述式中,所述m为1-5的整数,n为0-18的整数;R
3.一种溶于水的手性金属复合物,其具有由下式(2)表示的通式结构,并且由根据权利要求1所述的金属配体L和金属盐在水相中原位生成,
其中X
4.根据权利要求3所述的手性金属复合物,其中,所述金属盐与配体L的摩尔比为(0.5~1)∶1。
5.一种手性金属复合物的制备方法,其中,所述方法包括:将金属盐与根据权利要求1所述的配体L在溶剂中混合反应,并且所述金属盐与配体L的摩尔比为(0.5~1)∶1,并且所述金属盐中的金属离子选自铜、锌和钪中的至少一种。
6.根据权利要求5所述的制备方法,其中,所述方法还包括向反应混合物中加入表面活性剂,且所述表面活性剂与所述金属盐的摩尔比为(1~10)∶1。
7.根据权利要求3-4中任一项所述的手性金属复合物或根据权利要求5-6中任一项所述的制备方法获得的手性金属复合物在水相Michael反应、Henry反应以及付克酰基化反应中作为催化剂的用途。
8.根据权利要求3-4中任一项所述的手性金属复合物或根据权利要求5-6中任一项所述的制备方法获得的手性金属复合物在制备2-(2-硝基-1-苯乙基)吡咯类化合物、2-硝基-1-苯乙醇类化合物以及3-羟基-3-(2-吡咯基)氧化吲哚类化合物的水相合成方法中作为催化剂的用途。
9.一种制备2-(2-硝基-1-苯乙基)吡咯类化合物的方法,所述方法包括:将权利要求3-4中任一项所述的手性金属复合物或根据权利要求5-6中任一项所述的制备方法获得的手性金属复合物、式(I)所示的化合物与吡咯或取代吡咯在溶剂中混合反应,得到手性2-(2-硝基-1-苯乙基)吡咯类化合物,其中所述式(I)的化合物与所述手性金属复合物的摩尔比为(5~20)∶1,
在式(I)中,所述R
10.一种2-硝基-1-苯乙醇类化合物的制备方法,其中,所述方法包括:将权利要求3-4中任一项所述的手性金属复合物或根据权利要求5-6中任一项所述的制备方法获得的手性金属复合物、式(II)所示的化合物与硝基甲烷在溶剂中混合反应,得到手性2-硝基-1-苯乙醇类化合物,其中所述式(II)的化合物与所述手性金属复合物的摩尔比为(5~20)∶1,
在式(II)中,所述R
11.一种3-羟基-3-(2-吡咯基)氧化吲哚类化合物的制备方法,其中,所述方法包括:将权利要求3-4中任一项所述的手性金属复合物或根据权利要求5-6中任一项所述的制备方法获得的手性金属复合物、式(III)所示的化合物与吡咯在溶剂中混合反应,得到手性3-羟基-3-(2-吡咯基)氧化吲哚类化合物,其中所述式(III)的化合物与所述手性金属复合物的摩尔比为(5~20)∶1,
在式(III)中,所述R
说明书
技术领域
本发明属于有机合成领域,特别涉及一种手性席夫碱配体的设计与合成,以及相应金属复合物和其制备方法及在水相不对称合成中的催化应用。
背景技术
不对称催化与合成研究是创造手性物质的关键手段和方法,是化学研究最为活跃的领域之一,它与人类健康息息相关的手性医药、香料、香精、农药、食品添加剂以及多种功能材料等相关领域密切相关,具有重要的理论意义和应用前景。
迈克尔加成反应在有机合成中是一种重要的构建C-C键的有效方法。硝基烯类化合物,由于其硝基氧上孤对电子存在,可以作为一种二齿配位的底物与手性金属催化剂配位合成对映选择性的产物,近年来受到广泛关注。硝基烯作为底物用于和吡咯的不对称迈克尔加成反应已有一些报道。在2008年,Müller小组利用双金属锌配合物作为催化剂实现了吡咯和硝基烯的不对称迈克尔加成反应,该反应是在四氢呋喃中进行的;
同样,该催化体系还可以很好地应用于硝基甲烷和醛的Henry反应以及吡咯和靛红的付克酰基化反应。
参考文献
[1]Trost,B.M.;Müller,C.J.Am.Chem.Soc.2008,130,2438.
[2]Guo F.-F.;Chang,D.-L.;Lai,G.-Y.;Zhu,T.;Xiong,S.-S.;Wang,S.-J.;Wang,Z.-Y.Chem.Eur.J.,2011,1/,11127.
发明内容
有鉴于此,本发明的目的在于提供一种新型的手性配体和用该配体合成相对应的手性金属复合物;以及利用该手性金属复合物作为催化剂制备手性2-(2-硝基-1-苯乙基)吡咯类化合物、2-硝基-1-苯乙醇类化合物以及3-羟基-3-(2-吡咯基)氧化吲哚类化合物的水相合成方法,该手性金属复合物可高对映选择性地催化水相Michael反应、Henry反应以及付克酰基化反应。
为此,本发明提供如下方面的技术方案:
<1>.一种手性的席夫碱配体L,其具有下面的式(1)表示的通式,
其中m为1-5的整数,n为数值0-18的整数;R
<2>.一种上述<1>所述的手性席夫碱配体L的方法,所述方法包括如下步骤:
将带有保护基的氨基酸甲酯A与格氏试剂反应,得到氨基醇类化合物B:
将氨基醇类化合物B脱去保护基得到氨基醇C;以及
氨基醇C和水杨醛类化合物D反应即可生成所制备的席夫碱配体L,
其中,所述m为1-5的整数,n为0-18的整数;R
<3>.一种溶于水的手性金属复合物,其具有由下式(2)表示的通式结构,并且由<1>所述的金属配体L和金属盐在水相中原位生成,
其中X
<4>.根据<3>所述的手性金属复合物,其中,所述金属盐与配体L的摩尔比为(0.5~1)∶1。
<5>.一种手性金属复合物的制备方法,其中,所述方法包括:将金属盐与<1>所述的配体L在溶剂中混合反应,并且所述金属盐与配体L的摩尔比为(0.5~1)∶1,并且所述金属盐中的金属离子选自铜、锌和钪中的至少一种。
<6>、根据<5>所述的制备方法,其中,所述方法还包括向反应混合物中加入表面活性剂,且所述表面活性剂与所述金属盐的摩尔比为(1~10)∶1。
<7>、根据上述的手性金属复合物或根据上述制备方法获得的手性金属复合物在水相Michael反应、Henry反应以及付克酰基化反应中作为催化剂的用途。
<8>、根据上述的手性金属复合物或根据上述制备方法获得的手性金属复合物在制备2-(2-硝基-1-苯乙基)吡咯类化合物、2-硝基-1-苯乙醇类化合物以及3-羟基-3-(2-吡咯基)氧化吲哚类化合物的水相合成方法中作为催化剂使用的用途。
<9>、一种制备2-(2-硝基-1-苯乙基)吡咯类化合物的方法,所述方法包括:将上述的手性金属复合物或上述的制备方法获得的手性金属复合物、式(I)所示的化合物与吡咯或取代吡咯在溶剂中混合反应,得到手性2-(2-硝基-1-苯乙基)吡咯类化合物,其中所述式(I)的化合物与所述手性金属复合物的摩尔比为(5~20)∶1,
在式(I)中,所述R
<10>、一种2-硝基-1-苯乙醇类化合物的制备方法,其中,所述方法包括:将上述的手性金属复合物或根据上述的制备方法获得的手性金属复合物、式(II)所示的化合物与硝基甲烷在溶剂中混合反应,得到手性2-硝基-1-苯乙醇类化合物,其中所述式(II)的化合物与所述手性金属复合物的摩尔比为(5~20)∶1,
在式(II)中,所述R
<11>、一种3-羟基-3-(2-吡咯基)氧化吲哚类化合物的制备方法,其中,所述方法包括:将上述的手性金属复合物或根据上述的制备方法获得的手性金属复合物、式(III)所示的化合物与吡咯在溶剂中混合反应,得到手性3-羟基-3-(2-吡咯基)氧化吲哚类化合物,其中所述式(III)的化合物与所述手性金属复合物的摩尔比为(5~20)∶1,
在式(III)中,所述R
与现有技术相比,本发明提供的手性金属复合物可催化Henry反应、Michael反应和付克酰基化反应,尤其是硝基烯类化合物与吡咯的不对称水相Michael反应,同时以该手性金属复合物为催化体系,可实现克规模的水相不对称Michael反应,从而得到高对映选择性的、高产率的目标产物。
附图说明
图1为实施例1中得到的目标产物L1的核磁共振氢谱图;
图2为实施例1中得到的目标产物L1的核磁共振碳谱图;
图3为实施例2中得到的目标产物L2的核磁共振氢谱图;
图4为实施例2中得到的目标产物L2的核磁共振碳谱图;
图5为实施例6、11、12和13中得到的目标产物(S)-4a的核磁共振氢谱图;
图6为实施例6、11、12和13中得到的目标产物(S)-4a的核磁共振碳谱图;
图7为实施例7中得到的目标产物(S)-4b的核磁共振氢谱图;
图8为实施例7中得到的目标产物(S)-4b的核磁共振碳谱图;
图9为实施例8中得到的目标产物(S)-4c的核磁共振氢谱图;
图10为实施例8中得到的目标产物(S)-4c的核磁共振碳谱图;
图11为实施例9中得到的目标产物(S)-4d的核磁共振氢谱图;
图12为实施例9中得到的目标产物(S)-4d的核磁共振碳谱图;
图13为实施例10中得到的目标产物(S)-4e的核磁共振氢谱图;
图14为实施例10中得到的目标产物(S)-4e的核磁共振碳谱图;
具体实施方式
第一方面,本发明提供一种具有式(1)结构的手性席夫碱配体L及其制备方法。
在上述式(1)的配体L中,R
在本发明中,具有式(1)结构的手性席夫碱配体L是一种新型的手性配体,其可以衍生自氨基酸。所述氨基酸可以是选自亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸和色氨酸中的至少一种。
因此,本发明提供一种制备本发明的手性席夫碱配体L的方法,所述方法包括如下步骤:
将带有保护基的氨基酸甲酯A和格氏试剂反应,得到带有保护基的氨基醇类化合物B;
氨基醇类化合物B脱去保护基得到氨基醇C;以及
氨基醇C和水杨醛类化合物D反应即可生成所制备的席夫碱配体L,
其中,所述m为1-5的整数,n为0-18的整数;R
可以优选在本发明中使用的水杨醛类化合物D的实例包括在3-位上具有甲基、氟、氯、硝基和三氟甲基的一种或多种取代基的水杨醛。
在上述制备方法中,所述带有保护基的氨基酸甲酯A可以经由本领域常规的保护氨基酸羧基的方法获得,并且图中所示的保护基仅是采用(Boc)2O时获得的一个实例。
在本发明中所采用的格氏试剂的一个实例可以通过将镁条、碘、少量4-溴-N,N-二甲基苯乙胺和溶剂比如四氢呋喃的混合液加热回流至反应而获得。
在本发明的一个具体实施方案中,在本发明的氨基酸衍生的手性席夫碱配体可以采用如下方法制备:
其中,所述m为1-5的整数,n为0-18的整数;R
从上述图示的氨基酸衍生的手性席夫碱配体配体的制备方法中可以看出,具体的制备过程包括如下步骤:将氨基酸于甲醇中,氨基酸中的羧基在二氯亚砜作用下甲基化,再用(Boc)2O保护得到2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-氨基酸甲酯A,A和格氏试剂反应得到Boc保护的氨基醇类化合物B,化合物B在三氟乙酸的作用下脱去保护基得到氨基醇C,氨基醇C和水杨醛类化合物D在甲醇中即可生成所制备的席夫碱配体L。
第二方面,本发明提供一种溶于水的具有式(2)的手性金属复合物C,其可由本发明的配体L和金属盐在水相中原位生成。
在上述式(2)中,X
第三方面,本发明还提供了一种上述式(2)的手性金属复合物的制备方法,包括:将金属盐与上述式(1)的配体L在溶剂中混合反应,得到所述手性金属复合物。
适合在上述反应中使用的溶剂选自水、甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃与甲基叔丁基醚中的一种或多种。
优先地,上述式(2)的手性金属复合物的制备过程中还需要加入表面活性剂,所述表面活性剂选自四正丁基六氟磷酸铵、四乙基高氯酸铵、四正丁基高氯酸铵、四正丁基溴化铵、四乙基溴化铵、四乙基碘化铵、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠和十六烷基苯磺酸钠中的一种或多种;所述表面活性剂与金属盐的摩尔比为(1~10)∶1。
所述金属盐为本领域技术人员熟知的金属盐即可,并无特殊的限制。所述金属盐可以选自锌盐、铜盐和钪盐,其中锌盐可以为氯化锌、三氟甲磺酸锌、硝酸锌和氯化锌的一种或多种;铜盐可以为三氟甲磺酸铜、溴化铜、醋酸铜、氯化铜与硝酸铜的一种或多种;钪盐可以为硝酸钪、乙酸钪、三氟甲磺酸钪和氯化钪的一种或多种。本发明中金属盐优选为铜盐,更优选为三氟甲磺酸铜、溴化铜与醋酸铜中的一种或多种,最优选为溴化铜。
所述金属盐与配体L的摩尔比为(0.5~1.2)∶(0.5~1.2),优选为(0.8~1.2)∶(0.8~1.2),更优选为1∶1。所述铜盐与配体L的摩尔比优选为(0.8~1.2)∶(0.8~1.2),更优选为1∶1。
第四方面,本发明还提供了本发明的手性金属复合物作为催化剂的用途。本发明的手性金属复合物均可催化Henry反应、Michael反应和付克酰基化反应,而且从下面的实施例可以看出,采用铜复合物作为这些反应的催化剂时,产物的对映选择性特别好。在上述的Henry反应、Michael反应和付克酰基化反应中,尤其是硝基烯类化合物与吡咯的不对称水相Michael反应,同时以手性铜复合物为催化体系,可实现克规模的水相不对称Michael反应,从而得到高对映选择性的、高产率的目标产物。
因此,通过使用本发明的手性金属复合物作为水相反应中的催化剂,本发明还可以提供了一种手性2-(2-硝基-1-苯乙基)吡咯类化合物的制备方法,包括:
将上述式(2)的手性金属复合物、式(I)所示的化合物与吡咯或取代吡咯在溶剂中,得到手性2-(2-硝基-1-苯乙基)吡咯类化合物;
其中,所述R
此外,通过使用本发明的手性金属复合物作为水相反应中的催化剂,本发明还可以提供了一种2-硝基-1-苯乙醇类化合物的制备方法,所述制备方法包括:将上述式(2)的手性金属复合物、式(II)所示的化合物与硝基甲烷在溶剂中混合反应,得到手性2-硝基-1-苯乙醇类化合物。
其中,所述R4选自苯基、取代苯基、杂环基、环烷基;所述取代苯基中的取代基选自三氟甲基、卤素、C1~C5的烷基与C1~C5的烷氧基中的一种或多种;
此外,通过使用本发明的手性金属复合物作为水相反应中的催化剂,本发明还可以提供了一种3-羟基-3-(2-吡咯基)氧化吲哚类化合物的制备方法,所述方法包括:将上述式(2)的手性金属复合物、下面式(III)所示的化合物与吡咯在溶剂中混合反应,得到手性3-羟基-3-(2-吡咯基)氧化吲哚类化合物。
在式(III)中,所述R
优选地,所述式(I)、(II)和(III)所示的化合物与手性金属复合物的摩尔比为(5~20)∶1,最优选为10∶1。
本发明对所有原料的来源并没有特殊的限制,为市售即可。
下面,提供本发明的手性铜金属复合物的制备方法作为本发明的手性金属复合物的制备方法的一个具体实施方案。将铜盐与配体L在溶剂中混合反应,得到手性铜复合物;所述溶剂为本领域技术人员熟知的溶剂即可,并无特殊的限制,本发明中优选为水、甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃与甲基叔丁基醚中的一种或多种,更优选为水/氯仿(10∶1)。所述铜盐在反应体系中的浓度优选为0.1~5mmol/L。制备过程中,还优选加入表面活性剂,所述表面活性剂为本领域技术人员熟知的表面活性剂即可,并无特殊的限制,本发明中优选为四正丁基六氟磷酸铵、四乙基高氯酸铵、四正丁基高氯酸铵、四正丁基溴化铵、四乙基溴化铵、四乙基碘化铵、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠和十六烷基苯磺酸钠中的一种或多种。所述表面活性剂与铜盐的摩尔比优选为(1~10)∶1,更优选为(1~6)∶1,再优选为(1~4)∶1,还再优选为(1~2)∶1,最优选为1∶1;加入表面活性剂可提高手性铜复合物的催化效率;所述混合的温度优选为-5℃~50℃,更优选为10℃~35℃,最优选在室温下进行;所述混合的时间优选为1~4h,更优选为2~2.5h。
本发明还提供了上述手性铜复合物作为Henry反应、Michael反应和付克酰基化反应催化剂的应用,提供了2-(2-硝基-1-苯乙基)吡咯类化合物、2-硝基-1-苯乙醇类化合物和3-羟基-3-(2-吡咯基)氧化吲哚类化合物的制备方法,包括:将上述手性铜复合物、下面的式(I)、(II)和(III)所示的化合物与吡咯或甲烷在溶剂中反应,得到手性产物;
其中,所述R
本发明对所有原料的来源并没有特殊的限制,为市售即可。
具体地,将手性铜复合物、下面的式(I)、(II)和(III)所示的化合物与吡咯或硝基甲烷在溶剂中混合反应;所述式(I)、(II)和(III)所示的化合物与手性铜复合物的摩尔比优选为(5~20)∶1,更优选为(8~15)∶1,再优选为(8~12)∶1,最优选为10∶1;所述溶剂为本领域技术人员熟知的溶剂即可,并无特殊的限制,本发明中优选为水、甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃与甲基叔丁基醚中的一种或多种,更优选为水/氯仿(10∶1);所述式(I)、(II)和(III)所示的化合物在反应体系中的起始浓度优选为0.1~0.5mol/L,更优选为0.1~0.4mol/L,再优选为0.1~0.3mol/L,最优选为0.18mol/L;所述吡咯或硝基甲烷为本领域技术人员熟知的吡咯或硝基甲烷即可,并无特殊的限制,所述混合反应的温度优选为0℃~30℃,更优选为0℃~25℃,再优选为0℃~15℃,最优选为0℃~10℃。
混合反应优选分离提纯后,得到手性2-(2-硝基-1-苯乙基)吡咯类化合物、2-硝基-1-苯乙醇类化合物和3-羟基-3-(2-吡咯基)氧化吲哚类化合物;所述分离提纯的方法为本领域技术人员熟知的方法即可,并无特殊的限制,本发明中优选为柱层色谱、液相色谱、蒸馏或重结晶等液液分离或固液分离方式,更优选为柱层色谱;所述柱层色谱的洗脱剂优选为乙酸乙酯与石油醚混合溶剂;所述乙酸乙酯与石油醚的体积比优选为1∶(10~3);在本发明中,优选将混合反应后的反应液用乙酸乙酯萃取后,再用饱和食盐水反萃取,旋干后,再进行柱层析色谱。
从上面的描述可以看出,本申请实现了Lewis酸催化的吡咯对硝基烯类化合物的不对称水相Michael加成反应、吡咯对靛红的付克酰基化反应和硝基甲烷对醛的Henry反应。并且发现用手性铜复合物剂催化这些反应可以得到高对映选择性的产物。所用催化剂易于制备,此方法是高对映选择性地合成手性2-(2-硝基-1-苯乙基)吡咯类化合物、2-硝基-1-苯乙醇类化合物和3-羟基-3-(2-吡咯基)氧化吲哚类化合物的方法。
为了进一步说明本发明,以下结合具体的制备实施方案对本发明提供的一种手性铜复合物在手性2-(2-硝基-1-苯乙基)吡咯类化合物、2-硝基-1-苯乙醇类化合物和3-羟基-3-(2-吡咯基)氧化吲哚类化合物的制备方法中的应用进行详细描述。
1)2-(2-硝基-1-苯乙基)吡咯类化合物的制备
将吡咯或取代吡咯和硝基烯类化合物分别加入到本发明制备的金属复合物催化剂中,催化剂与反应物硝基烯化合物的物质的量比为1/10;溶剂水/氯仿(10∶1)的量在使反应物硝基烯类化合物的初始浓度为0.18mol/L为宜。在零摄氏度下反应。
所述硝基烯类化合物的结构式为
其中R
所述吡咯或取代吡咯(即,吡咯类似结构底物)包括4-甲基-3-甲酸乙酯吡咯等。
将反应后的溶液,用乙酸乙酯萃取,饱和食盐水反萃取,无水硫酸钠干燥,旋干,残留物用硅胶过柱,用石油醚/乙酸乙酯体系作为洗脱剂从体积比10/1-3/1过柱;在本申请中选用的洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯混合溶剂,这并不是说其它洗脱剂体系就不是本申请的要求,只要符合洗脱目的的试剂均可以使用。
反应方程式为:
筛选过程分别对铜盐、表面活性剂、添加剂、反应温度进行筛选,最好的条件如下:最优选配体作为手性配体,溴化铜作为铜盐,十二烷基磺酸钠作为表面活性剂,水作为溶剂,最佳温度是零摄氏度,可以得到93%的产率及91%的ee值。
对于底物,在上述最优条件下,对式(I)的结构进行底物扩展。不管是芳香族,杂环,稠环,脂肪族的都可以适用于此反应体系。考虑到电子效应,首先检测了苯环的对位不同取代基的底物,发现无论是给电子基团或者是吸电子基团,如三氟甲基、甲氧基都可以得到很好地结果。然后考虑到位阻的影响,发现位阻的影响较大,例如邻位卤素取代底物反应需要升温至5摄氏度才可以得到较好的产率和选择性。同样地,稠环的,杂环的,脂肪族的底物都是适用于该催化体系。
2)2-硝基-1-苯乙醇类化合物的制备
将硝基甲烷和醛进行反应,催化剂与反应物醛的物质的量比为1/10;溶剂水/氯仿(10∶1)的量在使反应物靛红类化合物的初始浓度为0.18mol/L为宜。在零摄氏度下反应。
所述靛红类化合物的结构式为
其中R4为苯基、4-三氟甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-溴苯基、2-氯苯基、1-萘基、2-萘基、2-呋喃基或2-噻吩基。
对于上述底物,考虑到电子效应R
3)3-羟基-3-(2-吡咯基)氧化吲哚类化合物的制备
将吡咯和靛红类化合物进行反应,催化剂与反应物靛红化合物的物质的量比为1/10;溶剂水/氯仿(10∶1)的量在使反应物靛红类化合物的初始浓度为0.18mol/L为宜。在零摄氏度下反应。
所述靛红类化合物的结构式为
其中R
对于上述底物,考虑到电子效应R
实施例
下面将进一步结合本发明实施例,对本发明的技术方案进行更清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
以下实施例中所用的试剂均为市售试剂且直接使用。
实施例1
手性席夫碱配体L的制备
合成路线如下:
在一个圆底烧瓶中加入镁条(0.36g,15mmol)、一小粒碘、4-溴-N,N-二甲基苄胺(0.21g,1mmol)、四氢呋喃(25mL),混合液加热回流至反应引发。然后30分钟内滴加溶有4-溴-N,N-二甲基苄胺(2.98g,14mmol)的THF(5mL)溶液。滴加完毕后,继续回流2h,然后冷却至室温,30min内慢慢滴加衍生自氨基酸的化合物a(2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-苯基丙酸甲酯)(1.40g,5mmol)的THF(5mL)溶液,继续反应过夜。饱和氯化铵溶液淬灭,乙酸乙酯萃取,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥后得到粗产品Boc保护的氨基醇b,直接用于下一步。
将上一步得到的粗产品b溶于二氯甲烷(15mL)中,加入三氟乙酸(10mL),室温下搅拌5h。减压蒸馏除去溶剂后,加入稀盐酸(2M,5mL),用乙酸乙酯洗涤,水相溶液加入氨水碱化,调节PH至10,二氯甲烷萃取得有机相,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压蒸馏除去溶剂后柱层析(二氯甲烷/甲醇/三乙胺=100∶10∶1)得氨基醇化合物c(1.73g,83%收率)。
将化合物c(2mmol)溶于甲醇(10mL)中,加入2-羟基-3三氟甲基苯甲醛(2mmol),室温下搅拌2h,减压蒸馏除去溶剂后,柱层析(二氯甲烷/甲醇=5∶1)得手性配体L1(m=1,n=0)。利用核磁共振对实施例1中得到的目标产物L1进行分析,得到其核磁共振氢谱图,如图1所示。
利用核磁共振对实施例1中得到的目标产物L1进行分析,得到其核磁共振碳谱图,如图2所示。
实施例2
手性席夫碱配体L的制备
合成路线如下:
在一个圆底烧瓶中加入镁条(0.36g,15mmol)、一小粒碘、少量4-溴-N,N-二甲基苯乙胺(0.23g,1mmol)、四氢呋喃(25mL),混合液加热回流至反应引发。然后30分钟内滴加溶有4-溴-N,N-二甲基苯乙胺(3.18g,14mmol)的THF(5mL)溶液。滴加完毕后,继续回流2h,然后冷却至室温,30min内慢慢滴加衍生自氨基酸的化合物a(2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-苯基丙酸甲酯(1.40g,5mmol)的THF(5mL)溶液,继续反应过夜。饱和氯化铵溶液淬灭,乙酸乙酯萃取,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥后得到粗产品,柱层析(二氯甲烷/甲醇/三乙胺=100∶10∶1)得式Boc保护的氨基醇化合物b′。
将式上一步中式1化合物溶于二氯甲烷(15mL)中,加入三氟乙酸(10mL),室温下搅拌5h。减压蒸馏除去溶剂后,加入稀盐酸(2M,5mL),用乙酸乙酯洗涤,水相溶液加入氨水碱化,调节PH至10,二氯甲烷萃取得有机相,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压蒸馏除去溶剂后得粗产品氨基醇c′,直接溶于下一步。
将上一步中粗产品溶于甲醇(10mL)中,加入2-羟基-3三氟甲基苯甲醛(2mmol),室温下搅拌2h,减压蒸馏除去溶剂后,柱层析(二氯甲烷/甲醇=5∶1)得手性配体L2(m=2,n=0)。利用核磁共振对实施例2中得到的目标产物L2进行分析,得到其核磁共振氢谱图,如图3所示。
利用核磁共振对实施例2中得到的目标产物L2进行分析,得到其核磁共振碳谱图,如图4所示。
实施例3
手性铜复合物催化剂的制备
在一个10mL反应管中加入CuBr2(4.47mg,0.02mmol),上述实施例2中获得的配体(L2,12.35mg,0.02mmol),十二烷基磺酸钠(5.45mg,0.02mmol),溶剂水/氯仿(1mL:0.1mL),在室温搅拌2h。
实施例4
手性钪复合物催化剂的制备
在一个10mL反应管中加入CuBr2(9.84mg,0.02mmol),上述实施例2中获得的配体(L2,12.35mg,0.02mmol),十二烷基磺酸钠(5.45mg,0.02mmol),溶剂水/氯仿(1mL∶0.1mL),在室温搅拌2h。
实施例5
手性锌复合物催化剂的制备
在一个10mL反应管中加入CuBr2(7.27mg,0.02mmol),上述实施例2中获得的配体(L2,12.35mg,0.02mmol),十二烷基磺酸钠(5.45mg,0.02mmol),溶剂水/氯仿(1mL∶0.1mL),在室温搅拌2h。
实施例6
在一个10mL反应管中加入CuBr2(4.47mg,0.02mmol),上述实施例2中获得的配体(L2,12.35mg,0.02mmol),十二烷基磺酸钠(5.45mg,0.02mmol),溶剂水/氯仿(1mL∶0.1mL),在室温搅拌2h。然后在零摄氏度冷却30分钟后,向反应管中加入β-硝基苯乙烯(3a)(29.8mg,0.2mmol)和吡咯(40.3mg,0.6mmol)在零摄氏度下搅拌反应。反应完成后(TLC跟踪检测),用乙酸乙酯萃取,饱和食盐水反萃取,无水硫酸钠干燥,旋干得到的残留物用石油醚/乙酸乙酯体系作为洗脱剂过柱得到白色固体的产物(S)-4a(93%收率,91%ee)。
利用核磁共振对实施例6中得到的目标产物(S)-4a进行分析,得到其核磁共振氢谱图,如图5所示。
利用核磁共振对实施例6中得到的目标产物(S)-4a进行分析,得到其核磁共振碳谱图,如图6所示。
实施例7
在一个10mL反应管中加入CuBr2(4.47mg,0.02mmol),上述实施例2中获得的配体(L2,12.35mg,0.02mmol),十二烷基磺酸钠(5.45mg,0.02mmol),溶剂水/氯仿(1mL∶0.1mL),在室温搅拌2h。然后在零摄氏度冷却30分钟后,向反应管中加入β-硝基-4-氯苯乙烯(3b)(36.6mg,0.2mmol)和吡咯(40.3mg,0.6mmol)在零摄氏度下搅拌反应。反应完成后(TLC跟踪检测),用乙酸乙酯萃取,饱和食盐水反萃取,无水硫酸钠干燥,旋干得到的残留物用石油醚/乙酸乙酯体系作为洗脱剂过柱得到白色固体的产物(S)-4b(95%收率,94%ee)。
利用核磁共振对实施例7中得到的目标产物(S)-4b进行分析,得到其核磁共振氢谱图,如图7所示。
利用核磁共振对实施例7中得到的目标产物(S)-4b进行分析,得到其核磁共振碳谱图,如图8所示。
实施例8
在一个10mL反应管中加入CuBr2(4.47mg,0.02mmol),上述实施例2中获得的配体(L2,12.35mg,0.02mmol),十二烷基磺酸钠(5.45mg,0.02mmol),溶剂水/氯仿(1mL∶0.1mL),在室温搅拌2h。然后在零摄氏度冷却30分钟后,向反应管中加入β-硝基-4-三氟甲基苯乙烯(3c)(43.4mg,0.2mmol)和吡咯(40.3mg,0.6mmol)在零摄氏度下搅拌反应。反应完成后(TLC跟踪检测),用乙酸乙酯萃取,饱和食盐水反萃取,无水硫酸钠干燥,旋干得到的残留物用石油醚/乙酸乙酯体系作为洗脱剂过柱得到白色固体的产物(S)-4c(95%收率,96%ee)。
利用核磁共振对实施例8中得到的目标产物(S)-4c进行分析,得到其核磁共振氢谱图,如图9所示。
利用核磁共振对实施例8中得到的目标产物(S)-4c进行分析,得到其核磁共振碳谱图,如图10所示。
实施例9
在一个10mL反应管中加入CuBr2(4.47mg,0.02mmol),上述实施例2中获得的配体(L2,12.35mg,0.02mmol),十二烷基磺酸钠(5.45mg,0.02mmol),溶剂水/氯仿(1mL∶0.1mL),在室温搅拌2h。然后在零摄氏度冷却30分钟后,向反应管中加入β-硝基-4-甲氧基苯乙烯(3d)(35.8mg,0.2mmol)和吡咯(40.3mg,0.6mmol)在零摄氏度下搅拌反应。反应完成后(TLC跟踪检测),用乙酸乙酯萃取,饱和食盐水反萃取,无水硫酸钠干燥,旋干得到的残留物用石油醚/乙酸乙酯体系作为洗脱剂过柱得到白色固体的产物(S)-4d(76%收率,90%ee)。
利用核磁共振对实施例9中得到的目标产物(S)-4d进行分析,得到其核磁共振氢谱图,如图11所示。
利用核磁共振对实施例9中得到的目标产物(S)-4d进行分析,得到其核磁共振碳谱图,如图12所示。
实施例10
在一个10mL反应管中加入CuBr2(4.47mg,0.02mmol),上述实施例2中获得的配体L2,(12.35mg,0.02mmol),十二烷基磺酸钠(5.45mg,0.02mmol),溶剂水/氯仿(1mL∶0.1mL),在室温搅拌2h。然后在零摄氏度冷却30分钟后,向反应管中加入β-硝基-2-氯苯乙烯硝基烯(3e)(36.6mg,0.2mmol)和吡咯(40.3mg,0.6mmol)在零摄氏度下搅拌反应。反应完成后(TLC跟踪检测),用乙酸乙酯萃取,饱和食盐水反萃取,无水硫酸钠干燥,旋干得到的残留物用石油醚/乙酸乙酯体系作为洗脱剂过柱得到白色固体的产物(S)-4e(84%收率,89%ee)。
利用核磁共振对实施例10中得到的目标产物(S)-4e进行分析,得到其核磁共振氢谱图,如图13所示。
利用核磁共振对实施例10中得到的目标产物(S)-4e进行分析,得到其核磁共振碳谱图,如图14所示。
实施例11
在一个10mL反应管中加入CuBr2(4.47mg,0.02mmol),上述实施例1中获得的配体(L1,11.8mg,0.02mmol),十二烷基磺酸钠(5.45mg,0.02mmol),溶剂水/氯仿(1mL∶0.1mL),在室温搅拌2h。然后在零摄氏度冷却30分钟后,向反应管中加入β-硝基苯乙烯(3a)(29.8mg,0.2mmol)和吡咯(40.3mg,0.6mmol)在零摄氏度下搅拌反应。反应完成后(TLC跟踪检测),用乙酸乙酯萃取,饱和食盐水反萃取,无水硫酸钠干燥,旋干得到的残留物用石油醚/乙酸乙酯体系作为洗脱剂过柱得到白色固体的产物(S)-4a(93%收率,83%ee)。
利用核磁共振对实施例11中得到的目标产物(S)-4a进行分析,得到其核磁共振氢谱图,如图5所示。
利用核磁共振对实施例11中得到的目标产物(S)-4a进行分析,得到其核磁共振碳谱图,如图6所示。
实施例12
在一个10mL反应管中加入Sc(OTf)3(9.84mg,0.02mmol),上述实施例2中获得的配体L2,(12.35mg,0.02mmol),十二烷基磺酸钠(5.45mg,0.02mmol),溶剂水/氯仿(1mL:0.1mL),在室温搅拌2h。然后在零摄氏度冷却30分钟后,向反应管中加入β-硝基苯乙烯(3a)(29.8mg,0.2mmol)和吡咯(40.3mg,0.6mmol)在零摄氏度下搅拌反应。反应完成后(TLC跟踪检测),用乙酸乙酯萃取,饱和食盐水反萃取,无水硫酸钠干燥,旋干得到的残留物用石油醚/乙酸乙酯体系作为洗脱剂过柱得到白色固体的产物(S)-4a(73%收率,54%ee)。
利用核磁共振对实施例12中得到的目标产物(S)-4a进行分析,得到其核磁共振氢谱图,如图5所示。
利用核磁共振对实施例12中得到的目标产物(S)-4a进行分析,得到其核磁共振碳谱图,如图6所示。
实施例13
在一个10mL反应管中加入Zn(OTf)2(7.27mg,0.02mmol),上述实施例2中获得的配体L2(12.35mg,0.02mmol),十二烷基磺酸钠(5.45mg,0.02mmol),溶剂水/氯仿(1mL∶0.1mL),在室温搅拌2h。然后在零摄氏度冷却30分钟后,向反应管中加入β-硝基苯乙烯(3a)(29.8mg,0.2mmol)和吡咯(40.3mg,0.6mmol)在零摄氏度下搅拌反应。反应完成后(TLC跟踪检测),用乙酸乙酯萃取,饱和食盐水反萃取,无水硫酸钠干燥,旋干得到的残留物用石油醚/乙酸乙酯体系作为洗脱剂过柱得到白色固体的产物(S)-4a(55%收率,60%ee)。
利用核磁共振对实施例13中得到的目标产物(S)-4a进行分析,得到其核磁共振氢谱图,如图5所示。
利用核磁共振对实施例13中得到的目标产物(S)-4a进行分析,得到其核磁共振碳谱图,如图6所示。
手性席夫碱配体、金属复合物及其制备方法和应用专利购买费用说明
Q:办理专利转让的流程及所需资料
A:专利权人变更需要办理著录项目变更手续,有代理机构的,变更手续应当由代理机构办理。
1:专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。
2:按规定缴纳著录项目变更手续费。
3:同时提交相关证明文件原件。
4:专利权转移的,变更后的专利权人委托新专利代理机构的,应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。
Q:专利著录项目变更费用如何缴交
A:(1)直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,(2)通过代办处缴纳,(3)通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式
Q:专利转让变更,多久能出结果
A:著录项目变更请求书递交后,一般1-2个月左右就会收到通知,国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。
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