专利摘要

本发明提供了一种植入式高密度电极点柔性探针电极及制备方法，电极包括聚合物绝缘层和金属层，将聚合物绝缘层和金属层由下到上依次交叠布置，形成由多层聚合物绝缘层和多层金属层构成的电极结构，且每层金属层包覆于聚合物绝缘层之间，使间隔布置的金属层之间电气绝缘；电极的上表面、下表面以及一侧或两侧面设置电极点，在电极上形成表面电极点和侧面电极点。本发明提供了一种侧面分布的电极点的设计方案，在电极的上表面、下表面、侧面均分布电极点，相对于普通的表面电极点，侧面电极点的分布方式具有更高的电极点密度。

权利要求

1.一种植入式高密度电极点柔性探针电极，其特征在于：所述电极包括聚合物绝缘层和金属层，所述聚合物绝缘层和所述金属层由下到上依次交叠布置，形成由多层所述聚合物绝缘层和多层所述金属层构成的电极结构，且每层所述金属层包覆于所述聚合物绝缘层之间，使间隔布置的所述金属层之间电气绝缘；

所述电极的上表面、下表面以及一侧或两侧面设置电极点，在所述电极上形成表面电极点和侧面电极点。

2.根据权利要求1所述的一种植入式高密度电极点柔性探针电极，其特征在于，所述表面电极点由覆盖于所述电极的最上层和最底层的所述聚合物绝缘层包裹图形化的所述金属层并在相应的电极点处开孔形成。

3.根据权利要求1所述的一种植入式高密度电极点柔性探针电极，其特征在于，所述侧面电极点是通过将所述金属层末端裸露在所述聚合物绝缘层外形成，在所述电极的侧面堆叠出电极点阵列。

4.根据权利要求1-3中任一项中所述的一种植入式高密度电极点柔性探针电极，其特征在于，所述聚合物绝缘层为生物相容柔性聚合物材料。

5.根据权利要求4所述的一种植入式高密度电极点柔性探针电极，其特征在于，所述生物相容柔性聚合物材料选用聚酰亚胺、聚对二甲苯中任意一种。

6.根据权利要求1-3中任一项中所述的一种植入式高密度电极点柔性探针电极，其特征在于：每层所述聚合物绝缘层的厚度为1μm～10μm。

7.根据权利要求1-3中任一项中所述的一种植入式高密度电极点柔性探针电极，其特征在于：所述电极的整体厚度为10μm～50μm。

8.根据权利要求1所述的一种植入式高密度电极点柔性探针电极，其特征在于，所述金属层为图形化的金属导体或图形化的导电聚合物，其中，所述金属导体为金、铂、铬、钛中的任意一种；所述导电聚合物为碳纳米管、石墨烯、银纳米线中一种或两种以上的混合聚合物。

9.一种权利要求1-8任一项所述的植入式高密度电极点柔性探针电极的制备方法，其特征在于：包括：

在衬底上旋涂或者沉积最底层聚合物绝缘层并采用光刻的工艺方法图形化；

在图形化的所述最底层聚合物绝缘层上依次溅射或蒸发一层金属粘附层和一层金属层，在所述金属层上旋涂正性光刻胶作为掩膜，经过前烘、曝光、显影和后烘，采用离子束刻蚀或湿法刻蚀，得到图形化的金属层；

在所述图形化的金属层上再旋涂并图形化下一层聚合物绝缘层；

再在所述图形化下一层聚合物绝缘层上旋涂并图形化下一层金属层，将所述聚合物绝缘层、所述金属层由下到上交叠布置，直至堆叠到最顶层的所述聚合物绝缘层；每层所述金属层的导线末端裸露在所述聚合物绝缘层外端形成侧面电极点，在最顶层的所述聚合物绝缘层以及最底层的所述聚合物绝缘层上利用光刻的方式开孔形成上、下表面电极点以及焊盘接口。

10.一种生物电记录或电刺激电极，其特征在于：包括权利要求1-5中任一项所述的植入式高密度电极点柔性探针电极。

说明书

技术领域

本发明涉及生物医学工程技术领域使用的柔性探针植入式生物电极，具体地，涉及一种植入式高密度电极点柔性探针电极及制备方法。

背景技术

脑机接口技术提供了一种脑与外界的交流方式，它绕开外围神经和肌肉组织，通过人工手段直接将脑部的信号传与外界或是通过刺激的方式把外界的信息传递给大脑，基于这种方式，一些患有肢体残疾、肌肉萎缩或者外周神经损伤导致瘫痪的病人可以通过脑机接口直接读取脑部的电信号实现神经连接或者与外部辅助设备连接，重获运动与感觉功能。

上个世纪七八十年代，法国格勒诺布尔大学的神经外科学家Benabid等人首次运用神经电极刺激丘脑腹中间核治疗帕金森病的震颤，并获得较为满意效果。如今，美国食品药品监督管理局已分别于1997年、2003年与2009年批准深部脑刺激(DBS)作为治疗手段用于原发性震颤、帕金森病、肌张力障碍和强迫症。相对于普通的手术毁损术和药物治疗，DBS具有有效率高、副作用小、电极植入手术微创、治疗作用可控可逆、并发症少等特点。此外，对于抑郁、阿兹海默症、慢性疼痛与创伤后应激综合征也具有一定的应用前景。

在过去的几十年里，有多种神经微电极被应用于神经环路研究，比如RobinsonD.A.在论文“The electrical properties of metal microelectrodes”中提到的一种金属丝电极，这种金属丝电极制作简便，成本低廉，植入后对生物体损伤小，最早被使用也是最为成熟的一种神经微电极，但是此种电极只有单根探针且仅在前端上有一个电极点，较少的电极点数已经无法满足高分辨率刺激与记录的需求。随着MEMS技术的发展，基于硅基底的高密度电极大量涌现，其中，最典型的就是犹他电极和密西根电极，例如美国布朗大学的Leigh R.Hochberg和John P.Donoghue等研究人员在论文“Neuronal ensemble controlof prosthetic devices by a human with tetraplegia”中提到的犹他电极，其具有的三维阵列结构使其比较适合记录皮层内不同深度神经元的活动，美国密西根大学的K.Najafi和K.D.Wise等研究人员在论文“A high-yield IC-compatible multichannel recordingarray”提到的密西根电极仅在单根探针上就集成了多个电极点，具有更高的集成度和电极点密度。兼容MEMS工艺使得这类硅基电极的加工具有较高的可控性与可重复性，但是硅相对生物体组织较高的杨氏模量会在长期埋置过程中引起周围神经信号的衰退，组织坏死，此外，硅基的神经探针在受到切向应力后容易发生折断。

近年来，受益于生物相容聚合物及其加工工艺的发展，基于柔性薄膜的电极得到了实现，例如Angela Tooker等人在文章“Polymer Neural Interface with Dual-SidedElectrodes for NeuralStimulation and Recording”中提到的基于聚酰亚胺的柔性薄膜探针，这种电极采用聚酰亚胺作为电极的基材，模量相对于硅基底少两个数量级，因此生物相容性更好，在长期植入上更具有优势，但是，由于加工聚合物工艺精度远不及硅基工艺的精度，所以无法像硅基电极一样通过传统的加工工艺在柔性聚合物表面制作高密度的电极点。

发明内容

针对现有技术中的缺陷，本发明的目的是提供一种植入式高密度电极点柔性探针电极及制备方法。

根据本发明第一方面，提供了一种植入式高密度电极点柔性探针电极，所述电极包括聚合物绝缘层和金属层，所述聚合物绝缘层和所述金属层由下到上依次交叠布置，形成由多层所述聚合物绝缘层和多层所述金属层构成的电极结构，且每层所述金属层包覆于所述聚合物绝缘层之间，使间隔布置的所述金属层之间电气绝缘；

所述的上表面、下表面以及一侧或两侧面设置电极点，是指在所述电极上形成表面电极点和侧面电极点。

本发明所述的高密度电极点指的是在单根探针的上表面、下表面以及一侧或两侧面设置电极点。此种设置电极点的方式可以提高单根探针上电极点的集成数量，达到高密度电极点的目的。

进一步，所述表面电极点由覆盖于所述电极的最上层和最底层的所述聚合物绝缘层包裹图形化的所述金属层并在相应的电极点处开孔形成。

进一步，所述侧面电极点是通过将所述金属层末端裸露在所述聚合物绝缘层外形成，在所述电极的侧面堆叠出高密度的电极点阵列。

优选地，所述聚合物绝缘层为生物相容柔性聚合物材料。

更加优选地，所述生物相容柔性聚合物材料选用聚酰亚胺、聚对二甲苯中任意一种。

优选地，每层所述聚合物绝缘层的厚度为1μm～10μm。

优选地，所述电极的整体厚度为10μm～50μm。

优选地，所述金属层为图形化的金属导体或图形化的导电聚合物，其中，所述金属导体为金、铂、铬、钛中的任意一种；所述导电聚合物为碳纳米管、石墨烯、银纳米线中一种或两种以上的混合聚合物。

根据本发明第二方面，提供了一种植入式高密度柔性探针电极的制备方法，包括：

在衬底上旋涂或者沉积最底层聚合物绝缘层并采用光刻的工艺方法图形化；

在图形化的所述最底层聚合物绝缘层上依次溅射或蒸发一层金属粘附层和一层金属层，在所述金属层上旋涂正性光刻胶作为掩膜，经过前烘、曝光、显影和后烘，采用离子束刻蚀或湿法刻蚀，得到图形化的金属层；

在所述图形化的金属层上再旋涂并图形化下一层聚合物绝缘层；

再在所述图形化下一层聚合物绝缘层的上旋涂并图形化下一层金属层，将所述聚合物绝缘层、所述金属层由下到上交叠布置，直至堆叠到最顶层的所述聚合物绝缘层；每层所述金属层的导线末端裸露在所述聚合物绝缘层外端形成侧面电极点，在最顶层的所述聚合物绝缘层以及最底层的所述聚合物绝缘层上利用光刻的方式开孔形成上、下表面电极点以及焊盘接口。

根据本发明第三方面，提供了一种生物电记录或电刺激电极，包括上述的植入式高密度电极点柔性探针电极。

与现有技术相比，本发明具有如下至少一种有益效果：

1、本发明上述结构中提出了一种侧面分布的电极点的设计方案，在电极的上表面、下表面、侧面均分布电极点，相对于普通的表面电极点，侧面电极点的分布方式具有更高的电极点密度，这种电极点利用金属层的侧面露出聚合物绝缘层，由于聚合物薄膜和金属层的厚度很薄，这种设计相对于普通光刻形成的微电极具有更高的集成度，使得电极整体的空间分辨率进一步增加。

2、本发明上述制备方法中，根据实际需要，按照该方法使用MEMS的加工工艺可以实现高可控、高可重复性的加工。

3、本发明上述电极以及制备方法中不但兼容了制备硅基探针电极的高可控性以及可重复性，将模量相对于硅较低的聚合物作为电极的基底材料使得电极整体更加柔软，随人体组织的运动而运动，减少对组织的损伤以及电极自身损坏的机率。

4、本发明上述植入式高密度电极点柔性探针电极可应用于帕金森综合征、阿兹海默症以及抑郁症等神经疾病的临床治疗或者神经科学的研究。

附图说明

通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：

图1a为本发明一优选实施例中植入式高密度电极点柔性探针电极的示意图；

图1b为图1a的侧向示意图；

图1a、图1b中标号分别表示为：表面电极点1、侧面电极点2、聚合物绝缘层3；

图2为本发明一优选实施例中植入式高密度电极点柔性探针电极制备流程图；

图3a为本发明一优选实施例中侧面电极点的伏安特性；

图3b为本发明一优选实施例中侧面电极点的阻抗特性；

图4为本发明一优选实施例中4根探针电极的结构视图；

图4中标记分别表示为：4为探针电极、5为电极焊盘接口；

图5为本发明的植入式生物电记录或电刺激柔性高密度电极植入生物体(脑)中的示意图；

图5中标记分别表示为：a为头皮、b为颅骨、c为硬膜、d为蛛网膜、e为皮质、为f皮质、g为白质。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。

参照图1a、图1b所示，为一种植入式高密度电极点柔性探针电极的优选实施例的结构示意图，电极包括聚合物绝缘层3和金属层，由下到上依次交叠布置聚合物绝缘层3和金属层，形成由多层聚合物绝缘层3和多层金属层构成的电极结构，且每层金属层包覆于聚合物绝缘层3之间，使间隔布置的金属层之间电气绝缘；电极的上表面、下表面以及一侧或两侧面设置电极点，在电极上形成表面电极点1和侧面电极点2。

上述电极结构中，每个电极点都独立走线，互不串通，即每根导线之间相互绝缘，被聚合物绝缘层3分隔开来。电极后端可以采用焊接、热压等有线连接方式或者集成NFC芯片、wifi蓝牙模块与采集系统无线连接实现信号的输入和读取。

本实施例进一步设置为，表面电极点1由覆盖于电极的最上层和最底层的聚合物绝缘层3包裹图形化的金属层并在相应的电极点处开孔形成；侧面电极点2是通过将金属层末端裸露在聚合物绝缘层3外形成，在电极的侧面堆叠出高密度的电极点阵列。这种电极点的分布方式可以在小面积上堆叠出高密度的电极阵列实现高密度电极，提高记录信号的空间分辨率。

在其他优选实施例中，表面电极点1由直径10μm～50μm的圆孔构成。

在其他优选实施例中，每层聚合物绝缘层3的厚度为1μm-10μm；电极的整体厚度为10μm～50μm。

在其他优选实施例中，聚合物绝缘层3为生物相容柔性聚合物材料，生物相容柔性聚合物材料可以选用聚酰亚胺、聚对二甲苯中任意一种。将模量相对于硅较低的聚合物作为电极的基底材料使得电极整体更加柔软，随人体组织的运动而运动，减少对组织的损伤以及电极自身损坏的机率。

在其他优选实施例中，金属层为图形化的金属导体或图形化的导电聚合物，其中，金属导体可以选用金、铂、铬、钛中任意一种。在电极结构中多层金属导体可以分别选用上述金属中的任意一种，在电极结构中形成多种不同金属的叠加层。导电聚合物可以为碳纳米管、石墨烯、银纳米线中一种或两种以上的混合聚合物。

参照图2所示，一种植入式高密度电极点柔性探针电极的制备方法的流程图，制备方法的实施例可以参照以下步骤进行：

如图2中S1所示，在衬底上制备一层牺牲层；衬底可以为抛光硅片或者其他衬底。牺牲层可以为金属铝，其厚度一般大于200nm。这里制备可以是沉积、蒸发工艺。

如图2中S2所示，在牺牲层上旋涂并图形化得到最底层的聚合物绝缘层3；本步骤中包括，先将牺牲层进行清洗，完毕后在其上旋涂并图形化得到最底层的聚合物绝缘层3。

如图2中S3所示，在最底层的聚合物绝缘层3上依次溅射或蒸发一层金属粘附层和一层金属层，金属粘附层和金属层可以分别为Cr和Au，其厚度分别为10～100nm和200～500nm。在金属层上旋涂正性光刻胶作为掩膜，经过前烘、曝光、显影和后烘，采用离子束刻蚀或湿法刻蚀，得到图形化的金属层。

如图2中S4所示：在图形化的金属层上再旋涂并图形化下一层聚合物绝缘层3。

如图2中S5所示，再在图形化的聚合物绝缘层3的上旋涂并图形化金属层，重复步骤S3、S4，将聚合物绝缘层3、金属层由下到上交叠布置，直至堆叠到最顶层的聚合物绝缘层3。金属层导线末端裸露在聚合物绝缘层3外端形成侧面电极点2，在顶层聚合物绝缘层3以及最底层聚合物绝缘层3上利用光刻的方式开孔形成上、下表面电极点1以及焊盘接口。

如图2中S6所示：再将牺牲层腐蚀或溶解，完成电极的释放。

聚合物绝缘层3均选用非光敏型或光敏型聚酰亚胺，或无色透明的聚对二甲苯，厚度范围可以为1～50微米，通常情况下，选用越薄的聚合物薄膜柔性越佳，但是在植入过程中越为困难，以及越薄的薄膜越容易损坏，具体厚度可根据需要调控。

参照上述制备方法的步骤，在另一具体实施例，提供一种植入式高密度电极点柔性探针电极的制备的详细说明，具体步骤如下：

S1：采用普通3寸圆形玻璃片作为电极的衬底材料，将玻璃片分别放入丙酮、乙醇和去离子水中超声清洗5分钟，清洗完毕之后，用氮气吹干后放入180℃烘箱中烘烤3小时。

S2：采用化学气相沉积系统(CVD)在玻璃片上沉积5μm Parylene C(聚对二甲苯)作为电极结构中最底层的聚合物绝缘层3。

S3：在5μm Parylene C上旋涂5μm厚正性光刻胶AZ4620，经过前烘、光刻、显影和后烘，得到图形化的光刻胶掩膜。使用氧等离子体刻蚀设备刻蚀图形化正胶掩膜覆盖的最底层Parylene C薄膜，露出底层的电极点孔，其直径为10μm。图形化最底层ParyleneC后用丙酮去除正胶掩膜。在图形化底层Parylene C上依次溅射一层Cr和一层Au作为金属层，其中，Cr的厚度为30nm，Au的厚度为300nm。在Au层上甩正胶(AZ4620)5μm，曝光后显影、后烘，然后使用湿法刻蚀形成电极点和导线，电极点直径12μm，得到图形化的金属层。

S4：用丙酮去除正胶掩膜，与前述工艺相同，再次使用化学气相沉积(CVD)在图形化的金属层上沉积5μm Parylene C，作为下一层的聚合物绝缘层3，图形化正胶并用氧等离子体刻蚀设备图形化Parylene C薄膜。

S5：再在图形化Parylene C薄膜上依次溅射一层Cr、一层Au并图形化，将聚合物绝缘层3、金属层由下到上交叠布置，直至堆叠到最顶层的聚合物绝缘层3，制备多层ParyleneC薄膜与金属层直至达到设计需求为止。金属层导线末端裸露在聚合物绝缘层3外端形成侧面电极点2，在顶层聚合物绝缘层3以及最底层聚合物绝缘层3上利用光刻的方式开孔形成上、下表面电极点1以及焊盘接口。

S6：最后用镊子将成型的电极从玻璃基底上慢慢撕下来。

参照图3a、图3b所示，针对上述实施例的柔性探针电极单个侧面电极点2的伏安特性以及阻抗特性进行测试，分别由图3a、图3b所示，其1KHz的阻抗在12KΩ，具有记录神经电信号的能力。

在一具体实施例，提供一种基于光敏型聚酰亚胺的高密度电极点柔性探针电极的制备方法，制备方法如下：

S1：采用普通单面抛光硅片作为电极的衬底材料，将硅片分别放入丙酮，乙醇和去离子水中超声清洗5分钟，然后用氮气吹干后放入180℃烘箱中烘烤3小时。在清洗完的硅片上沉积一层400nm厚的铝作为牺牲层金属。

S2：在牺牲层金属上旋涂光敏型聚酰亚胺Durimide 7505(1000转7秒,1500转30秒)，经过6秒曝光、35秒显影、350℃固化后得到5μm厚的电极的聚酰亚胺层，得到图形化的聚酰亚胺层，作为最底层的聚合物绝缘层3，在最底层的聚合物绝缘层3上有开孔直径为10μm的电极点，电极整体的形状由光刻掩膜板形状决定，可根据实际情况调整。

S3：在最底层的聚合物绝缘层3上依次溅射30nm铬和300nm金，形成金属层。在金属层上旋涂5μm厚正性光刻胶AZ4620，经过前烘、光刻、显影和后烘，得到图形化的光刻胶掩膜。将图形化后的使用离子束刻蚀或者湿法刻蚀将金属层图形化并用丙酮去除正性胶掩膜，得到图形化的金属层，在该步骤中形成下表面电极点和相应的导线，其中，每个金属电极点的大小为12μm，且覆盖上一层图形化的直径为10μm的聚酰亚胺上的开孔。

S4：在图形化的金属层上再旋涂光敏型聚酰亚胺并曝光显影固化后得到5μm厚的聚酰亚胺层，作为下一层的聚合物绝缘层3，使得该图形化的金属层与下一层准备制备的金属层隔离开来。

S5：按照以上聚合物绝缘层3和金属层的制备工艺，将聚合物绝缘层3、金属层由下到上交叠布置，直至堆叠到最顶层的聚合物绝缘层3，制备多层聚合物绝缘层3与多层金属层直至达到设计需求。每层金属层导线末端裸露在聚合物绝缘层3外端形成侧面电极点2，在顶层聚合物绝缘层3以及最底层聚合物绝缘层3上利用光刻的方式开孔形成上、下表面电极点1以及焊盘接口。

S6：采用电化学或者稀盐酸腐蚀铝牺牲层释放电极。

第三个方面，本实施例还提供一种生物电记录或电刺激电极，包括植入式高密度电极点柔性探针电极。

用于生物电记录或电刺激的植入式高密度柔性电极可以为单探针型电极也可以为多探针阵列式电极，参照图4所示，为4根探针阵列式电极。实际应用中可根据实际需求设计电极点和探针的数量以及相应的尺寸和位置。在生物电记录或电刺激的植入式高密度柔性电极的应用中包含了探针电极的整体采用柔性的聚合物作为基底材料，电极后端的焊盘接口可转接其它硬转接口如PCB、硅基连接器等。参照图5所示，将生物电记录或电刺激电极，包括植入式高密度电极点柔性探针电极植入生物体(脑)中。

以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。

一种植入式高密度电极点柔性探针电极及制备方法专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。