专利摘要

本发明公开了一种α-溴代芳香酮类化合物的合成方法，所述的方法为：以芳香酮类化合物为底物，以溴化氢为溴化剂，硝酸铜为催化剂，氧气或空气为氧化剂，水为溶剂，25～100℃进行溴化反应，反应完全后，反应液后处理，获得所述的α-溴代芳香酮类化合物；本发明以水为溶剂，避免了有机溶剂在生产、回收或排放的过程中对环境的污染和危害，是一种环境友好的绿色合成工艺；以溴化氢为溴化剂，操作方便易于控制，而且反应的最终产物只有α-溴代酮和水，不产生其他有害物质，排除了前述工艺的缺点；以氧气或空气中作为氧化剂，价格低廉，易于获取；本发明具有操作方便、安全、环保、成本低、经济效益高等诸多特点，实属绿色化学工艺。

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种芳香酮类化合物的合成方法，特别涉及一种α-溴代芳香酮类化合物的合成方法。

(二)背景技术

α-溴代芳基酮类化合物是合成多种医药、农药、染料的非常重要的化工中间体，随着其应用领域的不断扩大，人们对其合成方法的研究也越来越重视。

α-溴代芳基酮类化合物的制备，通常需要将溴素加入至芳香酮类化合物的有机溶液中，反应生成了和参与反应的溴素等摩尔量的溴化氢，这一方法的溴原子利用率只有50％，造成了溴的浪费。同时反应中常用的溶剂包括乙酸、乙醚、二氧六环、氯仿、二氯乙烷、乙酸乙酯、苯等，对环境造成污染，因此，提高溴的原子利用率，提高反应的环境友好性是合乎需求的。

由于液溴易挥发而且具有强烈的刺激性和腐蚀作用，操作不安全，严重影响环境，因此，近年来人们提出了各种新的溴化剂，如：溴化铜、二氧六环或吡啶/氢溴酸/溴的1∶1∶1型复合物、无水三溴化铝与溴化锌的混合物、季铵盐过溴化物、溴代丁二酰亚胺、一溴三氯甲烷等。使用溴化铜虽然可以避免刺激性，而且增加了生产负担提高了生产成本；溴合二氧六环、吡啶和氢溴酸及溴的1∶1∶1复合物等虽然在溴化时比较方便，但还是需要使用溴和其他化合物反应进行预先制备，不仅没有降低成本，而且还增加了工序；季铵盐的过溴化物则有成本较高及以上类似的不利因素。

为了更好的节约成本，降低污染，提高溴的利用率和减少有机溶剂的用量，人们进行了不少有益的探讨，如：中国专利CN101462935A公开了一种用溴酸盐为溴化剂在亚硫酸氢钠存在下进行溴代制备α-溴代芳香酮类化合物的方法，此方法虽然以水作溶剂，但却要使用大量的溴酸盐和亚硫酸氢盐；中国专利CN1807382A公开了一种用溴为溴化剂以水为溶剂进行溴代制α-溴代芳香酮类化合物的方法，虽然使用了水作为溶剂，但还是使用了溴作为溴化剂，而且专利中对产生的溴化氢并没有进一步的利用；中国CN101928208A公开了一种用氢溴酸为溴化剂在双氧水存在下进行溴代制备α-溴代芳香酮类化合物的方法，此方法以水作溶剂，以双氧水为氧化剂进行α-溴代芳香酮类化合物溴化反应，其产物为α-溴代芳香酮类化合物和水，溴的原子经济型好，降低了污染和生产成本，但是利用双氧水依然需要较高的成本，以及在高温下易于分解，这降低了氧化剂的利用率。

(三)发明内容

本发明目的是提供一种α-溴代芳香酮类化合物的绿色合成方法，该合成方法底物适用反应广、溴的原子利用率高，尤其是利用易于获取、廉价的氧气或空气为氧化剂，操作方便易于控制，反应的最终的产物只有α-溴代物和水，不产生其他有害物质，因此本发明具有环保，操作方便，安全，成本低，效益高等诸多特点，实属高原子经济性的绿色合成方法。

本发明采用的技术方案是：

一种式(I)所示的α-溴代芳香酮类化合物的合成方法，所述的方法为：以式(II)所示的芳香酮类化合物为底物，以溴化氢为溴化剂，硝酸铜为催化剂，氧气和/或空气为氧化剂，水为溶剂，在25～100℃下进行溴化反应，反应完全后，反应液后处理，获得式(I)所示的所述的α-溴代芳香酮类化合物；所述底物与溴化氢、硝酸铜的物质的量比为1∶1.0～1.5∶0.001～0.2，所述氧气和/或空气的压力为1～10atm。

式(II)中R¹，R²，R³，R⁴，R⁵选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、腈基、C1～C4烷基、C1～C4酰基、C1～C4氯代烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷氧甲酰基、C1～C4氯代烷氧基、C6～C9芳香氧基或C6～C9卤代芳香氧基；R⁶，R⁷选自氢、C1～C5烷基、腈基、硝基、羧基、C1～C5酰基、C1～C5烷氧甲酰基、苯基、取代的苯基，所述取代苯基的取代基为C1～C4烷基、卤素、C1～C4烷氧基或硝基；或者R⁵和R⁷连接成C1～C4的脂环烃。

所述的芳香酮类化合物为下列之一：苯乙酮、苯丙酮、对甲基苯乙酮、四氢萘酮、对氯苯乙酮、对氟苯乙酮、邻氯苯乙酮、茚酮、苯甲酰丙酮、苯甲酰乙酸乙酯、苯异丁酮、间硝基苯乙酮、1，2-二苯基乙酮或2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯乙酮。

进一步，所述溴化氢以8mol/L氢溴酸水溶液的形式一次性加入或滴入，氢溴酸水溶液中的水为溶剂。

进一步，所述底物熔点大于60℃时，在溶剂水中添加下列有机溶剂中的一种或多种：乙酸、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或乙腈中，所述有机溶剂的体积用量以底物质量计为0～20mL/g。

所述硝酸铜催化剂中添加辅助催化剂，所述的辅助催化剂为铁、钾、钠、钙、镁、锌、铝、镍、铬、钴或银盐中的一种或多种。

所述底物与溴化氢、硝酸铜的摩尔比优选为1∶1.03～1.13∶0.01～0.1。

所述氧化剂为空气和/或氧气，优选为氧气，压力为10atm，优选为常压。

所述溴化反应温度优选为50～90℃。

本发明所述反应液后处理方法采用常规处理方法为下列之一：a)反应结束后，反应液冷却后过滤，滤饼用水洗涤至中性，干燥，获得所述的α-溴代芳香酮类化合物；b)反应液结束后，反应液以体积比3∶1的石油醚和二氯甲烷混合溶液为洗脱剂，采用硅胶柱层析，获得所述的α-溴代芳香酮类化合物。

本发明所述α-溴代芳香酮类化合物少量制备时，采用硅胶柱层析，以石油醚和二氯甲烷混合溶剂等为展开剂进行分离；较大量制备或工业化生产时，根据产物的状态，采取常规的溶剂萃取、脱溶以及蒸馏或结晶过滤的方式进行精制。

在本氧化反应体系中能转化为硝酸铜的化合物或相对应的混合物，被认为等同于采用本发明方法，如：亚硝酸盐和铜盐的混合物，铜和硝酸的混合物，铜盐中通入氮氧化物等等。

需要说明的是，完全用溴素与芳香酮类化合物反应，副产物溴化氢，通过本发明进一步实现氧化溴化的反应被认为等同于采用本发明方法；混用溴素和溴化氢对芳香酮类化合物进行溴化，包括其任意加料顺序，也被认为等同于采用本发明方法；采用本发明的反应体系实施类似的多溴化反应也属于本发明方法。

与现有技术相比本发明的有益效果主要体现在：

(1)以水取代有机物作为溶剂，避免了有机溶剂在生产、回收或排放的过程中对环境的污染和危害，是一种环境友好的绿色合成工艺；

(2)是以溴化氢为溴化剂，操作方便易于控制，而且反应的最终产物只有α-溴代酮和水，不产生其他有害物质；

(3)以氧气或空气中作为氧化剂，价格低廉，易于获取。

总之，本发明具有操作方便、安全、环保、成本低、经济效益高等诸多特点，属绿色化学工艺。

(四)具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：

实施例1

向衬有聚四氟乙烯的高压釜中加入12g(0.1mol)苯乙酮，1.21g(5mmol)三水硝酸铜，14mL(溴化氢0.112mol)8.0mol/L氢溴酸水溶液，通入1∶1空气和氧气混合物至压力7～10atm，快速搅拌，在70℃反应2小时，之后停止反应，冷却后，有淡黄色固体析出，将反应液过滤，滤饼用水洗涤到中性，干燥，得产物α-溴代苯乙酮1.89g，收率95％。

实施例2

向烧瓶中加入1.38g(10mmol)对氟苯乙酮，0.121g(0.5mmol)三水硝酸铜，常压通入空气，在25℃下，向其中缓慢滴加1.4mL(溴化氢11.2mmol)8.0mol/L氢溴酸水溶液，约一个半小时滴加完全，滴完后继续反应10小时左右，进行TLC跟踪检测，反应完全后，反应液经硅胶柱层析分离，以体积比3∶1石油醚(60-90℃)∶二氯甲烷混合液作为洗脱剂，获得产物α-溴代对氟苯乙酮0.46g，收率21％。

实施例3

向烧瓶中加入1.56g(10mmol)2，4-二氟苯乙酮，0.121g(0.5mmol)三水硝酸铜，通入氧气，常压，控制温度在95℃，向其中缓慢滴加1.4mL(溴化氢11.2mmol)8.0mol/L氢溴酸水溶液，约一个半小时滴加完全，滴完后继续控制95℃反应2小时左右，TLC跟踪检测，直到原料反应完全，停止反应，反应液用体积比3∶1石油醚(60-90℃)∶二氯甲烷混合液作为洗脱剂，经硅胶柱层析分离，得产物α-溴代2，4-二氟苯乙酮1.90g，收率81％。

实施例4

向烧瓶中加入1.2g(10mmol)苯乙酮，0.193g(0.8mmol)三水硝酸铜，通入氧气，常压，控制温度在60℃，向其中缓慢滴加1.5mL(溴化氢12mmol)8.0mol/L氢溴酸水溶液，约一个半小时滴加完全，滴完后继续控制60℃反应1小时左右，进行TLC跟踪检测，直到原料反应完全，停止反应，反应液用体积比3∶1石油醚(60-90℃)∶二氯甲烷混合液作为洗脱剂，经硅胶柱层析分离，得产物α-溴代苯乙酮1.67g，收率84％。

实施例5

向烧瓶中加入1.99g(10mmol)对溴苯乙酮，0.121g(0.5mmol)三水硝酸铜和1.4mL(溴化氢11.2mmol)8.0mol/L氢溴酸水溶液，通入氧气，常压，控制温度在70℃，反应3小时左右，进行TLC跟踪检测，直到原料反应完全，停止反应，反应液用体积比3∶1石油醚(60-90℃)∶二氯甲烷混合液作为洗脱剂，经硅胶柱层析分离，得产物α-溴代对溴苯乙酮1.96g，收率71％。

实施例6

向烧瓶中加入1.2g(10mmol)苯乙酮，0.242g(1.0mmol)三水硝酸铜和通入氧气，常压，控制温度在70℃，向其中缓慢滴加1.6mL(溴化氢12.8mmol)8.0mol/L氢溴酸水溶液，约一个半小时滴加完全，滴完后继续控制70℃反应1小时左右，进行TLC跟踪检测，直到原料反应完全，停止反应，反应液用体积比3∶1石油醚(60-90℃)∶二氯甲烷混合液作为洗脱剂，经硅胶柱层析分离，得产物α-溴代苯乙酮1.89g，收率95％。

实施例7

向烧瓶中加入1.34g(10mmol)对甲基苯乙酮，0.121g(0.5mmol)三水硝酸铜和0.50g(0.5mmol)硝酸钾，通入氧气，常压，控制温度在70℃，向其中缓慢滴加1.4mL(溴化氢11.2mmol)8.0mol/L氢溴酸水溶液，约一个半小时滴加完全，滴完后继续控制70℃反应2小时左右，进行TLC跟踪检测，直到原料反应完全，停止反应，反应液用体积比3∶1石油醚(60-90℃)∶二氯甲烷混合液作为洗脱剂，经硅胶柱层析分离，得产物α-溴代对甲基苯乙酮2.00g，收率94％。

实施例8

向烧瓶中加入1.34g(10mmol)苯丙酮，0.012g(0.05mmol)三水硝酸铜，通入氧气，常压，控制温度在70℃，向其中缓慢滴加1.4mL(溴化氢11.2mmol)8.0mol/L氢溴酸水溶液，约一个半小时滴加完全，滴完后继续控制70℃反应10小时左右，TLC跟踪检测，直到原料反应完全，停止反应，反应液用体积比3∶1石油醚(60-90℃)∶二氯甲烷混合液作为洗脱剂，经硅胶柱层析分离，得产物α-溴代苯丙酮0.79g，收率37％。

实施例9

向烧瓶中加入1.2g(10mmol)苯乙酮，0.121g(0.5mmol)三水硝酸铜，通入空气，常压，控制温度在70℃，向其中缓慢滴加1.4mL(溴化氢11.2mmol)8.0mol/L氢溴酸水溶液，约一个半小时滴加完全，滴完后继续控制70℃反应10小时左右，TLC跟踪检测，直到原料反应完全，停止反应，反应液用体积比3∶1石油醚(60-90℃)∶二氯甲烷混合液作为洗脱剂，经硅胶柱层析分离，得产物α-溴代苯乙酮1.07g，收率57％。

实施例10

向烧瓶中加入1.2g(10mmol)苯乙酮和0.121g(0.5mmol)三水硝酸铜，通入氧气，常压，控制温度在70℃，向其中缓慢滴加1.4mL(溴化氢11.2mmol)8.0mol/L氢溴酸水溶液，约一个半小时滴加完全，滴完后继续控制70℃反应2小时左右，进行TLC跟踪检测，直到原料反应完全，停止反应，反应液用体积3∶1石油醚(60-90℃)∶二氯甲烷混合液作为洗脱剂，经硅胶柱层析分离，得产物α-溴代苯乙酮1.85g，收率93％。

实施例11

向烧瓶中加入1.47g(10mmol)四氢萘酮和0.242g(1mmol)三水硝酸铜，通入氧气，常压，控制温度在70℃，向其中缓慢滴加1.4mL(溴化氢11.2mmol)8mol/L氢溴酸水溶液，约两个小时滴加完全，滴完后继续控制70℃反应半个小时，进行TLC跟踪检测，直到原料反应完全，停止反应，反应液用体积比3∶1石油醚(60-90℃)∶二氯甲烷混合液作为洗脱剂，经硅胶柱层析分离，得产物2-溴-1-四氢萘酮2.16g，收率96％。

实施例12

向烧瓶中加入1.65g(10mmol)对硝基苯乙酮和0.121g(0.5mmol)三水硝酸铜，通入氧气，常压，控制温度在70℃，向其中缓慢滴加1.4mL(溴化氢11.2mmol)8mol/L氢溴酸水溶液，约两个小时滴加完全，滴完后继续控制70℃反应4个小时，进行TLC跟踪检测，直到原料反应完全，停止反应，反应液用体积比3∶1石油醚(60-90℃)∶二氯甲烷混合液作为洗脱剂，经硅胶柱层析分离，得产物α-溴代对硝基苯乙酮2.00g，收率82％。

实施例13

向烧瓶中加入1.545g(10mmol)邻氯苯乙酮和0.242g(0.5mmol)三水硝酸铜，通入氧气，常压，控制温度在70℃，向其中缓慢滴加1.4mL(溴化氢11.2mmol)8mol/L氢溴酸水溶液，约两个小时滴加完全，滴完后继续控制70℃反应一个半小时，进行TLC跟踪检测，直到原料反应完全，停止反应，反应液用体积比3∶1石油醚(60-90℃)∶二氯甲烷混合液作为洗脱剂，经硅胶柱层析分离，得产物α-溴代邻氯苯乙酮2.02g，收率87％。

实施例14

向烧瓶中加入1.33g(10mmol)茚酮和0.121g(0.5mmol)三水硝酸铜，通入氧气，常压，控制温度在60℃，向其中缓慢滴加1.4mL(溴化氢11.2mmol)8mol/L氢溴酸水溶液，约一两个小时滴加完全，滴完后继续控制70℃反应一个小时，进行TLC跟踪检测，直到原料反应完全，停止反应，反应液用体积比3∶1石油醚(60-90℃)∶二氯甲烷混合液作为洗脱剂，经硅胶柱层析分离，得产物2-溴-1-茚酮1.75g，收率83％。

实施例15

向烧瓶中加入1.62g(10mmol)苯甲酰丙酮和0.121g(0.5mmol)三水硝酸铜，通入氧气，常压，控制温度在60℃，向其中缓慢滴加1.4mL(溴化氢11.2mmol)8mol/L氢溴酸水溶液，约一个小时滴加完全，滴完后继续控制60℃反应半个小时，进行TLC跟踪检测，直到原料反应完全，停止反应，反应液用体积比3∶1石油醚(60-90℃)∶二氯甲烷混合液作为洗脱剂，经硅胶柱层析分离，得产物2-溴-1-苯基丁烷-1，3-二酮2.16g，收率90％。

实施例16

向烧瓶中加入1.48g(10mmol)苯异丁酮和0.242g(1mmol)三水硝酸铜，通入氧气，常压，控制温度在90℃，向其中缓慢滴加1.4mL(溴化氢11.2mmol)8mol/L氢溴酸水溶液，约五个小时滴加完全，滴完后继续控制70℃反应三个半小时，进行TLC跟踪检测，直到原料反应完全，停止反应，反应液用体积比3∶1石油醚(60-90℃)∶二氯甲烷混合液作为洗脱剂，经硅胶柱层析分离，得产物α-溴代苯异丁酮1.99g，收率88％。

实施例17

向烧瓶中加入2.14g(10mmol)2-苯基-1-p-氟苯乙酮，0.121g(0.5mmol)三水硝酸铜和8mL乙酸，通入氧气，常压，控制温度在60℃，向其中缓慢滴加1.4mL(溴化氢11.2mmol)8mol/L氢溴酸水溶液，约两个小时滴加完全，滴完后继续控制60℃反应两个半小时，进行TLC跟踪检测，直到原料反应完全，停止反应，反应液用体积比3∶1石油醚(60-90℃)∶二氯甲烷混合液作为洗脱剂，经硅胶柱层析分离，得产物2-溴-2-苯基-1-p-氟苯乙酮2.68g，收率：92％。

实施例18

向烧瓶中加入1.40g(5mmol)2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯乙酮和0.061g(0.25mmol)三水硝酸铜和8mL乙腈，通入氧气，常压，控制温度在60℃，向其中缓慢滴加0.75mL(溴化氢0.60mmol)8mol/L氢溴酸水溶液，滴完后继续控制60℃反应3小时，进行TLC跟踪检测，直到原料反应完全，停止反应，反应液用体积比3∶1石油醚(60-90℃)∶二氯甲烷混合液作为洗脱剂，经硅胶柱层析分离，得产物2-溴-1-(2-氯-4-(4-氯苯醚)苯基乙酮1.44g，收率88％。

一种α-溴代芳香酮类化合物的合成方法专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。