专利摘要

本发明提供了一种制备7-溴-1-庚烯的方法，选用已经在市场上商业化的原料或者容易制备的四氢呋喃为初始原料，经过酸性条件下开环、羟基保护、偶联反应、脱保护、取代反应五步得到目标产品7-溴-1-庚烯。该方法原料易得，反应纯度及收率较高，工艺条件稳定，操作简单，成本较低，环境友好，适用于规模化生产，为制备7-溴-1-庚烯提供了一种新的思路和方法。

说明书

（一）技术领域：

本发明涉及一种庚烯衍生物的合成方法，特别是一种制备7-溴-1-庚烯的方法。

（二）背景技术：

庚烯衍生物是一种重要的有机合成中间体，被广泛应用于医药、农药、食品添加剂、香精香料、新材料的合成及精细化学品的开发等领域。

在医药领域，庚烯衍生物在合成治疗疼痛、消炎和镇静的药物中起着至关重要的作用，例如普罗替林（俗称：丙氨环庚烯，protriptyline）既有镇静作用又可以起到某些兴奋作用，并且抗抑郁效果较速；在农药领域，用于高效低毒的除草剂和杀虫剂的制备，例如庚烯磷是一种用来防治危害农牧业生产的有害生物（害虫、害螨、线虫、病原菌、杂草及鼠类）和调节植物生长的化学药品。7-溴-1-庚烯作为庚烯的衍生物，在以上领域中更是有着重要的作用，同时7-溴-1-庚烯还可用于制备色谱固定相材料，所得材料的耐溶剂性强，使用寿命长。因此，开发一种高效益，低成本的7-溴-1-庚烯合成工艺具有重要意义。

现阶段，制备7-溴-1-庚烯的方法主要有以下几种：

1. 高温消去法：是以1,7-二溴庚烷为起始原料，加入六甲基磷酰三胺，在258℃温度下反应，得到终产品7-溴-1-庚烯，此方法的步骤数少，操作简便，但起始原料供应商少且价格昂贵，反应温度高，反应条件苛刻，反应过程中产生副产物1,6-庚二烯，反应收率很低，不适合规模化生产。

2.格氏试剂法：是以1,4-二溴丁烷为起始原料，加入铜锂试剂，烯丙基溴化镁，氮气保护下反应，得到终产品7-溴-1-庚烯，此方法步骤数少，操作简便，收率较高，但是过程中用到原料烯丙基溴化镁较难制备，且价格昂贵，反应产生副产物较多，产品难以提纯，不适合规模化生产。

3.格氏试剂法：是以1,4-二溴丁烷为起始原料，与格氏试剂和溴素反应得到1,2,7-三溴庚烷，然后在锌粉存在的条件下消去，经过两步得到终产品7-溴-1-庚烯，此方法起始原料的价格便宜，步骤简单，总收率较高，但是后处理精馏条件苛刻，过程中产生大量的废渣，因此不适合工业化生产。

因此，为解决现有技术中存在的弊端，急待找到一条操作简便，成本低廉，对环境污染较小的适合规模化生产的7-溴-1-庚烯的合成路线。

（三）发明内容：

本发明的目的在于提供一种制备7-溴-1-庚烯的方法，选用已经在市场上商业化的原料或者容易制备的四氢呋喃为初始原料，经过酸性条件下开环、羟基保护、偶联反应、脱保护、取代反应五步得到目标产品7-溴-1-庚烯。该方法原料易得，反应纯度及收率较高，工艺条件稳定，操作简单，成本较低，环境友好，适用于规模化生产，为制备7-溴-1-庚烯提供了一种新的思路和方法。

本发明的技术方案：一种制备7-溴-1-庚烯的方法，其特征在于具体步骤如下：

（1）开环反应：向反应容器中依次加入主原料四氢呋喃、酸，控制体系温度在-5～10℃，缓慢滴加48%氢溴酸水溶液，滴毕，升温至70～90℃，保温1～4h，反应完毕，降温至-5～5℃，体系用碱调pH至7～8，萃取，有机相洗涤，浓缩，得到油状产品4-溴-1-丁醇 ，收率56.8～67.5％，气相色谱纯度(GC)：96.0～97.0％；其中，主原料四氢呋喃与氢溴酸的摩尔比为1.0:0.5～1.5，主原料四氢呋喃与碱的摩尔比为1.0:0.05～0.2，主原料四氢呋喃与酸的摩尔比为1.0:0.02～0.1；

（2）羟基保护：向反应容器中依次加入主原料4-溴-1-丁醇 、有机溶剂、催化剂，控温5～25℃，滴加羟基保护试剂，滴毕，在5～25℃温度下保温1～4h，反应完毕后，分液，有机相水洗，浓缩，得到油状产品 ，其中R为THP、TMS或TBS，收率90.0～91.0％，气相色谱纯度(GC)：97.0～98.0％；其中，主原料4-溴-1-丁醇 与催化剂的质量比为1.0:0.1～1.0，主原料4-溴-1-丁醇 与羟基保护试剂的摩尔比为1.0:1.0～1.5，主原料4-溴-1-丁醇 与有机溶剂的用量比为1g/2～8mL；

（3）偶联反应：向反应容器中依次加入镁屑，含有主原料 的醚类溶剂，体系加热至20～40℃引发反应后，降温至-5～5℃，继续滴加含有主原料 的醚类溶剂，滴毕，搅拌1～3h，再向反应容器中依次加入烯丙基溴、含有铜锂试剂的醚类溶剂，体系冷却至-30～-5℃，搅拌8～12h，终止反应，萃取，有机相浓缩，得到产品 ，其中R为THP、TMS或TBS,收率80.1～85.2％，气相色谱纯度(GC)：96.1～97.2％；其中，第一次滴加主原料 与第二次滴加主原料 的摩尔比为1.0:3.0～6.0，主原料 与溶解主原料的醚类溶剂的用量比为1g/5～12mL，主原料 总量与镁的摩尔比为1.0:1.0～2.0，主原料 总量与烯丙基溴的摩尔比为1.0:0.5～1.5，主原料 总量与铜锂试剂的摩尔比为1.0:0.1～1.0，主原料 总量与溶解铜锂试剂的醚类溶剂的用量比为1g/3～10mL；

（4）脱保护：向反应容器中依次加入主原料 ，醇类溶剂，酸，体系在室温下搅拌2～5h，反应完毕后，用无机碱调pH至7～8，萃取，有机相浓缩，得到油状产品6-庚烯-1-醇 ，收率90.0～94.8％，气相色谱纯度(GC)：95.8～96.5％；其中，主原料 与酸的摩尔比为1.0:0.05～0.2，主原料 与无机碱的摩尔比为1.0:0.2～1.0，主原料 与醇类溶剂的用量比为1g/5～15mL；

（5）取代反应：向反应容器中依次加入三溴化磷、有机溶剂，冷却至-5～10℃，滴加主原料6-庚烯-1-醇 ，滴毕，回温至室温搅拌8～12h，反应完毕后，体系萃取，有机相浓缩，所得粗品蒸馏得产品7-溴-1-庚烯 ，收率87.7～90.3％，气相色谱纯度(GC)：98.4～98.9％；其中，主原料6-庚烯-1-醇 与三溴化磷的摩尔比为1.0:0.2～1.0，主原料6-庚烯-1-醇 与有机溶剂的用量比为1g/5～15mL。

上述所说的步骤（1）中滴加48%氢溴酸水溶液控制温度为-5～5℃，升温后的体系温度为75～85℃，保温时间为1～2h，反应完毕，降温后的体系温度为-3～3℃，主原料四氢呋喃与氢溴酸的摩尔比为1.0:0.9～1.3，主原料四氢呋喃与碱的摩尔比为1.0:0.1～0.15，主原料四氢呋喃与酸的摩尔比为1.0:0.05～0.8。

上述所说的步骤（2）中滴加羟基保护试剂的温度为10～20℃，保温温度为10～20℃，保温时间为1～2h，主原料4-溴-1-丁醇 与催化剂的质量比为1.0:0.2～0.6，主原料4-溴-1-丁醇 与羟基保护试剂的摩尔比为1.0:1.0～1.2，主原料4-溴-1-丁醇 与有机溶剂的用量比为1g/4～6mL。

上述所说的步骤（3）中体系加热温度为22～28℃，反应后体系降温温度为-3～3℃，反应时间为1～2h，冷却后的体系温度为-20～-10℃，搅拌时间为8～10h，第一次滴加主原料 与第二次滴加主原料 的摩尔比为1.0:4.0～5.0，主原料 与溶解主原料的醚类溶剂的用量比为1g/7～10mL，主原料 总量与镁的摩尔比为1.0:1.2～1.8，主原料 总量与烯丙基溴的摩尔比为1.0:0.8～1.3，主原料 总量与铜锂试剂的摩尔比为1.0:0.3～0.8，主原料 总量与溶解铜锂试剂的醚类溶剂的用量比为1g/5～8mL。

上述所说的步骤（4）中，搅拌时间为2～4h，主原料 与酸的摩尔比为1.0:0.08～0.12，主原料 与无机碱的摩尔比为1.0:0.4～0.8，主原料 与醇类溶剂的用量比为1g/8～10mL。

上述所说的步骤（5）中，冷却后的体系温度为-5～5℃，搅拌时间为10～12h，主原料6-庚烯-1-醇 与三溴化磷的摩尔比为1.0:0.4～0.8，主原料6-庚烯-1-醇 与有机溶剂的用量比为1g/8～10mL。

上述所说的步骤（1）中酸为浓硫酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、甲磺酸或苯磺酸；碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸锂、碳酸氢锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。

上述所说的步骤（2）中有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或甲苯；催化剂为对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐、咪唑、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、二乙胺或二甲胺；羟基保护试剂为3,4-二氢吡喃、三甲基氯硅烷或叔丁基二甲基氯硅烷。

上述所说的步骤（3）中醚类溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚或甲基叔丁基醚；铜锂试剂为四氯合铜酸二锂。

上述所说的步骤（4）中醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或乙二醇；酸为对甲基苯磺酸、浓盐酸、氯化氢乙醇溶液或氯化氢甲醇溶液；无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾。

上述所说的步骤（5）中有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或四氢呋喃。

上述所说的步骤（1）中酸为浓硫酸，碱为碳酸氢钠；所说的步骤（2）中有机溶剂为二氯甲烷，催化剂为对甲苯磺酸，羟基保护试剂为3,4-二氢吡喃；所说的步骤（3）中醚类溶剂为四氢呋喃；所说的步骤（4）中醇类溶剂为甲醇，酸为对甲基苯磺酸，无机碱为碳酸氢钠；所说的步骤（5）中有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。

本发明的优越性：

1、本专利采用的起始原料易得，所用原料均为商业化的原料或者易制备的原料，成本低，并且采用新颖的合成路线及方法，可以满足规模化生产的需要；2、本专利工艺条件稳定，操作简单，避免了高温反应，以及反应过程产生副产物难提纯的难题，反应条件温和，完全适合规模化生产的能力；3、本专利整体收率高，总收率稳定在35～45%范围内，所得产品的化学纯度稳定在98.0%以上；

（四）附图说明：

图1为本发明所涉一种制备7-溴-1-庚烯的方法的化学反应过程流程图。

（五）具体实施方式：

对于实施方式中出现的区间范围，是由于在一次试验中温度随反应过程的进行会出现一定的浮动；PH值测试结果的表述也是化工合成领域的常规表述。

实施例1：一种制备7-溴-1-庚烯 的方法，其特征在于具体制备步骤如下：

（1）开环反应：向1000L反应釜中依次加入主原料四氢呋喃200kg、浓硫酸19kg（0.07eq），控制体系温度在2±2℃，缓慢滴加48%氢溴酸水溶液420kg（0.9eq），滴毕，升温至80±2℃，保温3h，反应完毕，降温至0±2℃，体系用碳酸氢钠23kg（0.1eq）调pH至7～8，萃取，有机相洗涤，浓缩，得到油状产品4-溴-1-丁醇 286kg，收率67.5％，气相色谱纯度(GC)：97.0％；

（2）羟基保护：向1000L反应釜中依次加入主原料4-溴-1-丁醇 50kg、二氯甲烷333kg（1g/5mL）、对甲苯磺酸13kg（1g/0.25g），控温12±2℃，滴加3,4-二氢吡喃30kg（1.1eq），滴毕，在12±2℃温度下保温3h，反应完毕后，分液，有机相水洗，浓缩，得到油状产品 70.5kg，收率91.0%，气相色谱纯度(GC)：98.0％；

（3）偶联反应：向1000L反应釜中依次加入镁屑3.5kg（1.4eq），含有主原料 5kg的四氢呋喃（1g/10mL）溶液50kg，体系加热至30±2℃引发反应后，降温至0±2℃，继续滴加含有主原料 20kg的四氢呋喃（1g/10mL）溶液198kg，滴毕，搅拌2h，再向反应釜中依次加入烯丙基溴13kg（1.0eq）、含有四氯合铜酸二锂9kg（0.4eq）的四氢呋喃（1g/5mL）溶液120kg，体系冷却至-15±2℃，搅拌10h，终止反应，萃取，有机相浓缩，得到产品 17.8kg，收率85.2%，气相色谱纯度(GC)：97.2％；

（4）脱保护：向500L反应釜中依次加入主原料 35kg，甲醇277kg（1g/10mL），对甲苯磺酸3kg（0.1eq），体系在室温下搅拌4h，反应完毕后，用碳酸氢钠7kg（0.5eq）调pH至7～8，萃取，有机相浓缩，得到油状产品6-庚烯-1-醇 19.1kg，收率94.8%，气相色谱纯度(GC)：96.5％

（5）取代反应：向1000L反应釜中依次加入三溴化磷47kg（0.4eq）、N,N-二甲基甲酰胺470kg（1g/10mL），冷却至5±2℃，滴加主原料6-庚烯-1-醇 50kg，滴毕，回温至室温搅拌10h，反应完毕后，体系萃取，有机相浓缩，所得粗品蒸馏得产品7-溴-1-庚烯 70kg，收率90.3%，气相色谱纯度(GC)：98.9％。

实施例2：一种制备7-溴-1-庚烯 的方法，其特征在于具体制备步骤如下：

（1）开环反应：向1000L反应釜中依次加入主原料四氢呋喃150kg、三氟乙酸24kg（0.1eq），控制体系温度在10±2℃，缓慢滴加48%氢溴酸水溶液525kg（1.5eq），滴毕，升温至90±2℃，保温4h，反应完毕，降温至5±2℃，体系用碳酸钠44kg（0.2eq），调pH至7～8，萃取，有机相洗涤，浓缩，得到油状产品4-溴-1-丁醇 181kg，收率56.8％，气相色谱纯度(GC)：96.5％；

（2）羟基保护：向500L反应釜中依次加入主原料4-溴-1-丁醇 35kg、N,N-二甲基甲酰胺263kg（1g/8mL）、咪唑35kg（1g/1g），控温25±2℃，滴加三甲基氯硅烷36kg（1.5eq），滴毕，在25±2℃温度下保温4h，反应完毕后，分液，有机相水洗，浓缩，得到油状产品 46.4kg，收率90.1％，气相色谱纯度(GC)：97.5％；

（3）偶联反应：向1000L反应釜中依次加入镁屑7.5kg（2.0eq），含有主原料 7kg的2-甲基四氢呋喃（1g/12mL）溶液79kg，体系加热至40±2℃引发反应后，降温至5±2℃，继续滴加含有主原料 21kg的2-甲基四氢呋喃（1g/12mL）溶液238kg，滴毕，搅拌3h，再向反应釜中依次加入烯丙基溴28kg（1.5eq）、含有四氯合铜酸二锂34kg（1.0eq）的2-甲基四氢呋喃（1g/10mL）溶液335kg，体系冷却至-5±2℃，搅拌12h，终止反应，萃取，有机相浓缩，得到产品  24.2kg，收率83.5%，气相色谱纯度(GC)：96.1％；

（4）脱保护：向500L反应釜中依次加入主原料  20kg，乙醇237kg（1g/15mL），浓盐酸2.2kg（0.2eq），体系在室温下搅拌5h，反应完毕后，用氢氧化钠4kg（1.0eq）调pH至7～8，萃取，有机相浓缩，得到油状产品6-庚烯-1-醇 11.4kg，收率93.5%，气相色谱纯度(GC)：95.8％

（5）取代反应：向1000L反应釜中依次加入三溴化磷83kg（1.0eq）、二氯甲烷698kg（1g/15mL），冷却至10±2℃，滴加主原料6-庚烯-1-醇  35kg，滴毕，回温至室温搅拌12h，反应完毕后，体系萃取，有机相浓缩，所得粗品蒸馏得产品7-溴-1-庚烯 48kg，收率88.4%，气相色谱纯度(GC)：98.5％。

实施例3：一种制备7-溴-1-庚烯 的方法，其特征在于具体制备步骤如下：

（1）开环反应：向500L反应釜中依次加入主原料四氢呋喃100kg、对甲苯磺酸4.8kg（0.02eq），控制体系温度在-5±2℃，缓慢滴加48%氢溴酸水溶液117kg（0.5eq），滴毕，升温至70±2℃，保温1h，反应完毕，降温-5±2℃，体系用碳酸氢钾7kg（0.05eq），调pH至7～8，萃取，有机相洗涤，浓缩，得到油状产品4-溴-1-丁醇 134kg，收率63.3％，气相色谱纯度(GC)：96.0％；

（2）羟基保护：向500L反应釜中依次加入主原料4-溴-1-丁醇 70kg、甲基叔丁基醚104kg（1g/2mL）、三乙胺7kg（1g/0.1g），控温5±2℃，滴加叔丁基二甲基氯硅烷69kg（1.0eq），滴毕，在5±2℃温度下保温1h，反应完毕后，分液，有机相水洗，浓缩，得到油状产品 110kg，收率90.0％，气相色谱纯度(GC)：97.0％；

（3）偶联反应：向300L反应釜中依次加入镁屑1.8kg（1.0eq），含有主原料 4kg的甲基叔丁基醚（1g/5mL）溶液19kg，体系加热至20±2℃引发反应后，降温至-5±2℃，继续滴加含有主原料 24kg的甲基叔丁基醚（1g/5mL）溶液113kg，滴毕，搅拌2h，再向反应釜中依次加入烯丙基溴4.5kg（0.5eq）、含有四氯合铜酸二锂1.6kg（0.1eq）的甲基叔丁基醚（1g/3mL）溶液46kg，体系冷却至-30±2℃，搅拌8h，终止反应，萃取，有机相浓缩，得到产品 13.7kg，收率80.1%，气相色谱纯度(GC)：96.8％；

（4）脱保护：向500L反应釜中依次加入主原料 50kg，异丙醇196kg（1g/5mL），含有氯化氢0.4kg（0.05eq）的乙醇溶液4kg，体系在室温下搅拌2h，反应完毕后，用碳酸氢钾4.4kg（0.2eq）调pH至7～8，萃取，有机相浓缩，得到油状产品6-庚烯-1-醇 22.5kg，收率90.0%，气相色谱纯度(GC)：96.3％

（5）取代反应：向500L反应釜中依次加入三溴化磷24kg（0.2eq）、四氢呋喃222kg（1g/5mL），冷却至-5±2℃，滴加主原料6-庚烯-1-醇  50kg，滴毕，回温至室温搅拌8h，反应完毕后，体系萃取，有机相浓缩，所得粗品蒸馏得产品7-溴-1-庚烯 68kg，收率87.7%，气相色谱纯度(GC)：98.4％。

由此可见，本发明中公开的制备7-溴-1-庚烯的方法可以得到纯度高的目标产物，纯度稳定在98.0%以上，合成方法采用的原料廉价易得，工艺条件稳定，化学反应条件温和，总收率为35～45%，整个生产过程中操作简单、污染较低，为制备7-溴-1-庚烯提供了一种新的思路和方法。

一种制备7-溴-1-庚烯的方法专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。