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一类C22甾体化合物及其合成方法

一类C22甾体化合物及其合成方法

IPC分类号 : C07J11/00,C07J21/00

申请号
CN200510111267.9
可选规格
  • 专利类型: 发明专利
  • 法律状态: 有权
  • 申请日: 2005-12-08
  • 公开号: 1775799A
  • 公开日: 2006-05-24
  • 主分类号: C07J11/00
  • 专利权人: 中国科学院上海有机化学研究所 ; 云南白药集团股份有限公司

专利摘要

本发明涉及一类C22甾体化合物及其合成方法,该类甾体化合物的结构式为右式(Ⅰ),该合成方法简便,适合工业生产。利用本发明合成的17-α-羟基-甾体内酯是合成许多含17-羟基的甾体化合物的重要中间体,它们本身也具有一定的生物活性。

权利要求

1、一类C22甾体化合物,其特征是具有如下结构式:

其中 或

Y为H2或者O;R1为H、OH、OMOM、OBn、OTHP、OAc、OMs、OTs、OBz、OPiv、OTMS、OTES、OTBS或者OTBDPS;R2为H、OH、OMOM、OBn、OTHP、OAc、OMs、OTs、OBz、OPiv、OTMS、OTES、OTBS、OTBDPS或者X;R3为H、OH、OMOM、OBn、OTHP、OAc、OMs、OTs、OBz、OPiv、OTMS、OTES、OTBS、OTBDPS或X;或者R2和R3成羰基;R4为H、OH、OMe、OEt、OMOM、OBn、OTHP、OAc、OMs、OTs、OBz、OPiv、OTMS、OTES、OTBS、OTBDPS或者X;R5为OH、OTMS或者X;R6为OH、OMs、OTs或X;或者R5和R6成16,17-双键;R7为H、OH或X;或者R5和R7成16,17-环氧;R8为H、OH、、OMe、OEt、OMOM、OBn、OTHP、OAc、OMs、OTs、OBz、OPiv、OTMS、OTES、OTBS、OTBDPS或X;或者R6和R8成氧桥;

当Y为O,R7为H,R6和R8成氧桥,R3为H,且R4为H时,R2不能为H、OH、OMOM、OAc、OTBS、OTBDPS或X;

其中,MOM是甲氧甲基,Bn是苄基,THP是四氢吡喃基,Ac是乙酰基,Ms是甲磺酰基,Ts是对甲苯磺酰基,Bz是苯甲酰基,Piv是特戊酰基,TMS是三甲基硅基,TES是三乙基硅基,TBS是叔丁基二甲基硅基,TBDPS是叔丁基二苯基硅基,X是卤素。

2、如权利要求1所述的一类C22甾体化合物,其特征是具有如下结构式:

各基团的定义如权利要求1所述,Ac是乙酰基。其中,化合物7中,当R2为H且R3为H时, 不能为 或

3、如权利要求1所述的一类C22甾体化合物,其特征是具有如下结构式:

4、如权利要求1所述的一类C22甾体化合物的合成方法,其特征是分别用方法1)、1)-2)、1)-3)、1)-4)、1)-5)、1)-6)或者1)-7)来合成:

1):将化合物1溶于非质子溶剂中,加入还原剂(0.5当量-3当量),-78℃至回流的温度下反应0.5小时至24小时,得化合物2;所述的还原剂可以是NaBH4、NaBH3CN、KBH4、LiBH4、LiAlH4或者二异丁基氢化铝。

2):将化合物2溶于有机溶剂中,加入乙酸酐或者乙酰氯(0.5当量-6当量),-78℃至回流温度下反应0.5小时至24小时;然后加入磺酰氯(1当量-6当量),加热0.5小时至24小时使反应完全,得化合物3;所述的有机溶剂为非质子性溶剂、含氮有机碱或它们的混合溶剂;所述的磺酸酰氯可以是甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯或三氟甲磺酰氯。

3):将化合物3溶于极性溶剂中,加入脱除保护基试剂(1当量-6当量),-78℃至回流温度下反应0.5小时至24小时,得化合物4;脱除保护基试剂可以是包括碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙在内的一价或二价金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。

4):将化合物4溶于有机溶剂中,加入氧化剂(1当量-9当量),-78℃至回流温度下反应0.5小时至72小时,得化合物5;其中,推荐有机溶剂可以是二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、叔丁醇或二氯甲烷;氧化剂可以是二氧化锰、锰酸钾、高锰酸钾、铬酐、铬酸钠、铬酸吡啶盐、次氯酸钠、亚氯酸钠或者亚氯酸钾。

5):将化合物5溶于非质子性溶剂中,加入环氧化试剂(1当量-6当量),-78℃至回流温度下反应0.5小时至6小时,得化合物6;环氧化试剂可以是过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸、双氧水、过氧三氟乙酸或过氧丙酮。

6):将化合物6溶于有机溶剂中,加入适量碱(1当量-9当量)和双氧水(0.5当量-10当量),0℃-90℃温度下反应0.5小时至24小时,得化合物7;推荐有机溶剂可以是醇类溶剂、丙酮或四氢呋喃;碱可以是氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、醋酸盐或含氮有机碱。

5、如权利要求3所述的一类C22甾体化合物的合成方法,其特征是所述的非质子性溶剂是CH2Cl2,CHCl3、CCl4、四氢呋喃或乙醚。

6、如权利要求3所述的一类C22甾体化合物的合成方法,其特征是所述的极性溶剂是丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、CH2Cl2,CHCl3或水。

7、如权利要求3所述的一类C22甾体化合物的合成方法,其特征是所述的含氮有机碱是1,8-二氮杂二环[5,4,0]十一-7-烯、吡啶、4-二甲氨基吡啶、联二吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶或具有C1-18烃基的伯胺、仲胺或叔胺。

说明书

技术领域

技术领域

本专利涉及一类C22甾体化合物及其合成方法。利用发明人已有的技术,降解天然的甾体皂甙元为甾体内酯,再利用本发明的方法进一步转化,即可得到一系列C22甾体化合物,其中包括目标化合物17-α-羟基-甾体内酯。

技术背景

背景技术

具有17-α-羟基的甾体化合物均具有独特的生物活性和药用价值,如海洋天然产物吡嗪双甾体(Cephalostatine)(参见J.Chem.Soc.,Chem..Commun.,1988,865;ibid,1988,1440),天然产物虎眼万年青皂甙(OSW-1)(参见Bioorg.& Med.Chem.Lett,1997,7,633)和云南白药及四川白药系列产品中的偏诺皂甙(参见药物分析杂志,1997,17,153;药物分析杂志,1991,11,90;中国药科大学学报,1989,20,251)。尽管这些化合物的合成已经有文献报道,寻求更加简洁合理的合成路线仍然是合成化学家追求的目标。

17-α-羟基-甾体内酯可以用来合成上述含17-羟基的甾体化合物,并且17-α-羟基-甾体内酯类化合物本身也具有较好的生物活性(CN 200510030831.4),因此具有很好的应用前景。田伟生等人长期致力于资源性化合物的合理利用研究,特别是甾体皂甙元的合理利用,他们发展了一种洁净的降解甾体皂甙元为甾体内酯的方法(CN00127974.2),在此基础上发展了一种转化甾体内酯为17-羟基-甾体内酯的方法。

发明内容

发明内容

本发明的目的是提供一类C22甾体化合物。

本发明的另一目的是提供一类C22甾体化合物的合成方法。

本发明所涉及的17-α-羟基-甾体内酯具有如下的结构式:

Y为H2或者O;R1为H、OH、OMOM、OBn、OTHP、OAc、OMs、OTs、OBz、OPiv、OTMS、OTES、OTBS或者OTBDPS;R2为H、OH、OMOM、OBn、OTHP、OAc、OMs、OTs、OBz、OPiv、OTMS、OTES、OTBS、OTBDPS或者X;R3为H、OH、OMOM、OBn、OTHP、OAc、OMs、OTs、OBz、OPiv、OTMS、OTES、OTBS、OTBDPS或X;或者R2和R3成羰基;R4为H、OH、OMe、OEt、OMOM、OBn、OTHP、OAc、OMs、OTs、OBz、OPiv、OTMS、OTES、OTBS、OTBDPS或者X;R5为OH、OTMS或者X;R6为OH、OMs、OTs或X;或者R5和R6成16,17-双键;R7为H、OH或X;或者R5和R7成16,17-环氧;R8为H、OH、、OMe、OEt、OMOM、OBn、OTHP、OAc、OMs、OTs、OBz、OPiv、OTMS、OTES、OTBS、OTBDPS或X;或者R6和R8成氧桥;

当Y为O,R7为H,R6和R8成氧桥,R3为H,且R4为H时,R2不能为H、OH、OMOM、OAc、OTBS、OTBDPS或X。

其中,MOM是甲氧甲基,Bn是苄基,THP是四氢吡喃基,Ac是乙酰基,Ms是甲磺酰基,Ts是对甲苯磺酰基,Bz是苯甲酰基,Piv是特戊酰基,TMS是三甲基硅基,TES是三乙基硅基,TBS是叔丁基二甲基硅基,TBDPS是叔丁基二苯基硅基,X是卤素。

本发明所述的C22甾体化合物的合成方法如下:

各基团的定义如前所述,Ac是乙酰基。其中,化合物7中,当R2为H且R3为H时, 不能为 或

1):将化合物1溶于非质子溶剂中,加入还原剂(0.5当量-3当量),-78℃至回流的温度下反应0.5小时至24小时,得化合物2;所述的还原剂可以是硼氢化钠(NaBH4)、氰基硼氢化钠(NaBH3CN)、硼氢化钾(KBH4)、硼氢化锂(LiBH4)、锂铝氢(LiAlH4)或者二异丁基氢化铝(DIBALH)。

2):将化合物2溶于有机溶剂中,加入乙酸酐或者乙酰氯(0.5当量-6当量),-78℃至回流温度下反应0.5小时至24小时;然后加入磺酰氯(1当量-6当量),加热0.5小时至24小时使反应完全,得化合物3;所述的有机溶剂为非质子性溶剂、含氮有机碱或它们的混合溶剂;所述的含氮有机碱是1,8-二氮杂二环[5,4,0]十一-7-烯(DBU)、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、联二吡啶、二甲基吡啶(lutidine)、三甲基吡啶(collidine)或具有C1-18烃基的伯胺、仲胺或叔胺;所述的磺酸酰氯可以是甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯或三氟甲磺酰氯。

3):将化合物3溶于极性溶剂中,加入脱除保护基试剂(1当量-6当量),-78℃至回流温度下反应0.5小时至24小时,得化合物4;脱除保护基试剂可以是包括碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙在内的一价或二价金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。

4):将化合物4溶于有机溶剂中,加入氧化剂(1当量-9当量),-78℃至回流温度下反应0.5小时至72小时,得化合物5;其中,推荐有机溶剂可以是二甲基甲酰胺(DMF)、六甲基磷酰胺(HMPT)、叔丁醇或二氯甲烷;氧化剂可以是二氧化锰、锰酸钾、高锰酸钾、铬酐、铬酸钠、铬酸吡啶盐、次氯酸钠、亚氯酸钠或者亚氯酸钾。

5):将化合物5溶于非质子性溶剂中,加入环氧化试剂(1当量-6当量),-78℃至回流温度下反应0.5小时至6小时,得化合物6;环氧化试剂可以是过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸(MCPBA)、双氧水、过氧三氟乙酸或过氧丙酮(DMDO)。

6):将化合物6溶于有机溶剂中,加入适量碱(1当量-9当量)和双氧水(0.5当量-10当量),0℃-90℃温度下反应0.5小时至24小时,得化合物7;推荐有机溶剂可以是醇类溶剂、丙酮或四氢呋喃;碱可以是氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、醋酸盐或含氮有机碱。

上述反应中所述的非质子性溶剂是CH2Cl2,CHCl3、CCl4、四氢呋喃(THF)或乙醚;所述的极性溶剂是丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、三氯甲烷、二氯甲烷或水。

为了更好地理解本发明的内容,以下述结构的化合物为例:

上述合成17-α-羟基甾体内酯的方法较为简便,适合工业生产,为17-α-羟基甾体内酯的广泛应用(合成应用和活性应用)提供了量的保障。

附图说明具体实施方式

具体实施方式

通过下述实施例将有助于理解本发明,但并不限制本发明的内容。实施例中EA表示元素分析,Calcd表示计算值,Fould表示实测值。

本发明使用的原料化合物1a和1b通过文献的方法合成(CN 00127974.2)。

                 实施例1  化合物2a的合成

500mL干燥的三口烧瓶中,加入2.17g LiAlH4(0.057mol)、60mL无水四氢呋喃。另取17.8甾体内酯1a(0.05mol),将其溶于100mL无水四氢呋喃中,氮气保护下滴加到上述溶液中,室温搅拌6h,TLC跟踪反应至完全(1∶1 n-C6H14-AcOEt展开)。反应完毕,按序小心而缓慢地滴加2mL水、2mL 2M NaOH水溶液和2mL水,加入无水硫酸镁,放置过夜。减压过滤,并以乙酸乙酯洗涤滤饼3次,减压回收溶剂,得固体粗品19g。快速柱层析分离(2∶1 n-C6H14-AcOEt洗脱),得粉状16β,22-二醇2a 17.0g(95.0%产率)。

化合物2a:

IR νmaxKBr(cm-1):3363(OH),1099,1037.

1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:4.40(ddd,1H,J=4.5,7.5,7.8Hz,H-16α),3.59(d,2H,J=5.7Hz,H-22),3.32(s,3H,MeO),2.78(dd,‘t’like,1H,J=2.7Hz,H-6α),1.03(s,3H,H-19),0.97(d,3H,J=5.7Hz,H-21),0.95(s,3H,H-18),0.66(dd,1H,J=4.1,7.8Hz,H-4β),0.44(dd,1H,J=4.8,7.8Hz,H-4α).

13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ:33.2(t,C-1),24.9(t,C-2),21.6(d,C-3),13.4(t,C-4),35.3(s,C-5),82.3(d,C-6),34.8(t,C-7),30.0(d,C-8),47.9(d,C-9),43.3(s,C-10),22.4(t,C-11),40.5(t,C-12),43.0(s,C-13),54.2(d,C-14),32.5(t,C-15),72.6(d,C-16),62.2(d,C-17),13.0(q,C-18),19.2(q,C-19),35.6(d,C-20),16.9(q,C-21),70.6(t,C-22),56.5(q,MeO-).

EIMS(70eV)m/z(%):362(M+,9),348(55),330(29),307(86),290(52),253(44),213(41),159(42),145(59),131(60),121(49),105(78),91(90),79(72),43(100).

Anal.calcd.for C23H38O3(%):C,76.20;H,10.56.Found:C,76.13;H,10.57.

                   实施例2  化合物2aa的合成

250mL干燥的三口烧瓶中,放入搅拌磁子,2.53g化合物2a(7mmol),加入50mL无水二氯甲烷,搅拌使溶。加入4mL无水吡啶(0.049mole)和570uL AcCl(8mmol),氮气氛中搅拌3~5h,TLC跟踪反应至完全(2∶1 n-C6H14-AcOEt展开)。反应完毕,加入50mL冰水,分出有机层;水层以50mL二氯甲烷萃取一次,合并有机层。依次用饱和CuSO4水溶液、水和饱和氯化钠水溶液各洗涤2次,无水硫酸钠干燥,减压回收溶剂,得油状物2.9g,油泵减压干燥时呈发泡状固体。快速柱层析分离(6∶1 n-C6H14-AcOEt洗脱),得油状单乙酰化产物2aa 2.36g(83%产率)和双乙酰化产物2ab 0.3g(9.8%产率)。

化合物2aa:

IR νmaxKBr(cm-1):3500(OH),1727(C=O),1247,1091,1033,917,734.

EIMS(70eV)m/z(%):404(M+,16),356(100),350(63),296(78),253(43),43(32).

1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:4.35(dd,H,J=3.0,10.8Hz,H-22b),4.34(dd,1H,J=3.3,7.6Hz,H-16α),3.67(dd,H,J=7.8,10.8Hz,H-22a),3.31(s,3H,MeO),2.77(dd,‘t’like,1H,J=2.6Hz,H-6α),2.07(s,3H,Ac-),1.08(d,3H,J=6.9Hz,H-21),1.02(s,3H,H-19),0.95(s,3H,H-18),0.64(dd,‘t’like,1H,J=3.9,5.1Hz,H-4β),0.42(dd,1H,J=4.9,7.9Hz,H-4α).

化合物2ab:

1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:5.10(ddd,1H,J=4.0,7.5,7.5Hz,H-16α),4.08(dd,1H,J=3.1,10.6Hz,H-22b),3.68(dd,1H,J=7.0,10.6Hz,H-22a),3.30(s,3H,MeO),2.76(dd,‘t’like,1H,J=2.6Hz,H-6α),2.25(dq,3.6,6.6Hz,H-20),2.04(s,3H,Ac-1),2.03(s,3H,Ac-2),1.05(d,3H,J=6.6Hz,H-21),1.02(s,3H,H-19),0.94(s,3H,H-18),0.64(dd,‘t’like,1H,J=4.6Hz,H-4β),0.43(dd,1H,J=5.0,8.0Hz,H-4α).

13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ:33.1(t,C-1),24.8(t,C-2),21.4(d,C-3),12.9(t,C-4),35.2(s,C-5),82.0(d,C-6),34.6(t,C-7),30.1(d,C-8),47.7(d,C-9),43.3(s,C-10),22.2(t,C-11),39.8(t,C-12),42.9(s,C-13),54.0(d,C-14),29.9(t,C-15),74.8(d,C-16),55.9(d,C-17),12.8(q,C-18),19.2(q,C-19),35.1(d,C-20),16.4(q,C-21),68.7(t,C-22),56.5(q,MeO-),171.0(s),170.6(s),21.2(q)and 20.8(q)(two acetyls).

                   实施例3  化合物2ac的合成  

在250mL干燥的三口烧瓶中,加入2.02g化合物2aa(5mmol)、50mL无水二氯甲烷,搅拌使溶。加入3mL无水吡啶(37mmol)和770uL MsCl(10mmol),氮气氛中搅拌18h,TLC跟踪反应至完全(3∶1 n-C6H14-AcOEt展开)。反应完毕,将其倒入50mL冰水中,分出有机层;水层再以50mL二氯甲烷萃取一次,合并有机层。依次用饱和CuSO4水溶液、水和饱和氯化钠水溶液各洗涤2次,无水硫酸钠干燥,减压回收溶剂,得油状物4.2g。快速柱层析分离(4∶1 n-C6H14-AcOEt洗脱),得油状磺酰化产物2ac 1.63g(68%产率)和16α-氯代产物2ad 0.65g(31%产率)。化合物2ac:

1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:5.17(ddd,1H,J=4.2,7.5,7.8Hz,H-16α),4.25(dd,H,J=2.7,10.8Hz,H-22b),3.90(dd,H,J=7.3,10.8Hz,H-22a),3.33(s,3H,MeO),3.04(s,3H,Ms),2.78(dd,‘t’like,1H,J=2.7Hz,H-6α),2.07(s,3H,Ac-),1.07(d,3H,J=6.9Hz,H-21),1.03(s,3H,H-19),0.95(s,3H,H-18),0.66(dd,‘t’like,1H,J=4.2Hz,H-4β),0.45(dd,1H,J=4.8,7.8Hz,H-4α).

化合物2ad:

IR νmaxKBr(cm-1):1742(C=O),1243,1089,1037.

1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:4.31(dd,1H,J=4.2,11.2Hz,H-22b),4.11(ddd,1H,J=1.8,6.0,6.0Hz,H-16β),3.96(dd,1H,J=7.2,11.2,H-22a),3.33(s,3H,MeO),2.79(dd,‘t’like,1H,J=3.0Hz,H-6α),1.05(d,3H,J=6.6Hz,H-21),1.02(s,3H,H-19),0.77(s,3H,H-18),0.67(dd,‘t’like,1H,J=4.5Hz,H-4β),0.46(dd,1H,J=5.2,8.0Hz,H-4α).

13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ:33.2(t,C-1),24.9(t,C-2),21.2(d,C-3),13.1(t,C-4),35.2(s,C-5),82.0(d,C-6),34.9(t,C-7),29.6(d,C-8),47.7(d,C-9),43.3(s,C-10),22.4(t,C-11),34.1(t,C-12),45.1(s,C-13),52.9(d,C-14),38.2(t,C-15),64.9(d,C-16),62.5(s,C-17),13.3(q,C-18),19.2(q,C-19),39.9(d,C-20),17.4(q,C-21),68.9(t,C-22),56.6(q,6-MeO),171.2(s)and 21.0(q)(22-Ac).

EIMS(70eV)m/z(%):424(M++2,5),422(M+,15),409(12),407(36),392(11),390(36),367(21),367(63),329(7),289(11),271(7),159(12),145(13),133(16),119(14),105(28),91(31),79(27),67(17),55(21),43(100).

HRMS(EI)calcd.for C25H39O3Cl 422.2588,Found 422.2570.

                实施例4  化合物3a的合成

(1)由2ac合成

于100mL干燥的三口烧瓶中,加入2.5g化合物2ac(5.2mmol)、10mL无水吡啶,搅拌使溶。加入1.28g DMAP(10.4mmol),氮气氛中于90-100℃搅拌反应12h,TLC跟踪反应完全(2∶1 n-C6H14-AcOEt展开),加入200mL CH2Cl2,用水洗涤一次,再以饱和CuSO4水溶液、水和饱和氯化钠水溶液各洗涤2次,无水硫酸钠干燥,减压回收溶剂,得油状物1.68g。快速柱层析分离(19∶1 n-C6H14-AcOEt洗脱),得油状3a 1.20g(60%产率,34%from 2a in three steps)。

(2)由2ad合成

在100mL干燥的三口烧瓶中,加入2ad 1.22g(2.89mmol)、10mL无水DMF,搅拌使溶。加入0.61g LiBr(5.81mmol)和0.64g Li2CO3(8.65mmol),氮气氛中缓慢升温,先于70-90℃搅拌反应3h、再于约110℃反应完全(TLC跟踪,2∶1n-C6H14-AcOEt展开),加入80mL CH2Cl2,用水和饱和氯化钠水溶液各洗涤2次,无水硫酸钠干燥,减压回收溶剂,粗品快速柱层析分离(19∶1 n-C6H14-AcOEt洗脱),得油状3a 0.83g(75.0%产率)。

化合物3a:

1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:5.38(dd,‘t’like,1H,J=1.5Hz,H-16),4.10(dd,H,J=5.8,10.8Hz,H-22b),3.92(dd,H,J=8.4,10.8Hz,H-22a),3.33(s,3H,MeO),2.78(dd,‘t’like,1H,J=2.6Hz,H-6α),2.03(s,3H,Ac-),1.04(d,3H,J=6.6Hz,H-21),1.03(s,3H,H-19),0.80(s,3H,H-18),0.67(dd,‘t’like,1H,J=4.4Hz,H-4β),0.44(dd,1H,J=5.0,8.1Hz,H-4α).

13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ:33.1(t,C-1),24.9(t,C-2),21.4(d,C-3),13.0(t,C-4),35.3(s,C-5),82.3(d,C-6),35.0(t,C-7),29.6(d,C-8),48.6(d,C-9),43.5(s,C-10),22.3(t,C-11),31.2(t,C-12),47.3(s,C-13),57.1(d,C-14),29.0(t,C-15),122.5(d,C-16),157.0(s,C-17),16.5(q,C-18),19.2(q,C-19),31.4(d,C-20),18.7(q,C-21),68.6(t,C-22),56.6(q,6-MeO),171.2(s)and 21.0(q)(22-Ac).

EIMS(70eV)m/z(%):371(M+-15,4),327(14),312(21),295(48),280(100),254(61),174(52),159(42),145(65),131(51),105(64),91(63),43(79).

                    实施例5  化合物4a的合成

在100mL蛋型烧瓶中,加入化合物3a 2.32g(6mmol)、甲醇60mL、0.68g KOH(12mmol)和水5mL,搅拌回流反应,TLC跟踪反应至完全(3∶1 n-C6H14-AcOEt展开)。反应完毕,减压蒸去大部分甲醇,加入水50mL,用100mL乙酸乙酯萃取。有机层以水和饱和氯化钠水溶液各洗涤2次,无水硫酸钠干燥,减压回收溶剂,得油状物2.6g。快速柱层析分离(4∶1 n-C6H14-AcOEt洗脱),得水解产物4a 2.02g(97%产率)。

化合物4a:

1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:5.41(dd,‘t’like,1H,J=1.6Hz,H-16),3.58(dd,‘t’like,2H,J=7.2,10.2Hz,H-22),3.35(s,3H,MeO),2.79(dd,‘t’like,1H,J=2.6Hz,H-6α),2.39(q,3H,J=6.6Hz),1.04(s,3H,H-19),1.02(d,3H,J=6.6Hz,H-21),0.85(s,3H,H-18),0.68(dd,‘t’like,1H,J=4.6Hz,H-4β),0.45(dd,1H,J=5.0,8.0Hz,H-4α).

                       实施例6  化合物5a的合成

于50mL干燥的三口烧瓶中,加入950mg化合物4a(2.76mmol)、7mL无水DMF,搅拌使溶。加入PDC试剂:(Py.H)+2Cr2O72-(3.64g,8.28mmol),室温搅拌4h,TLC跟踪(5∶1 n-C6H14-AcOEt展开)。反应完成后,用硅藻土滤去含铬的固体,并用二氯甲烷洗涤,减压回收溶剂,所得油状物经快速柱层析分离(7∶1 n-C6H14-AcOEt洗脱),得油状5a 400mg(40.4%产率)及三种醛5aa、5ab、5ac的混合物475mg(50.3%total产率)。

在100mL三口烧瓶中,加入2.6g醛的混合物(7.6mmol)、40mL叔丁醇、24mL水、4.0g KH2PO4(28.9mmol)、1.50g间苯二酚(13.6mmol)和NaClO2(80%purity)(2.7g,11.4mmol),室温搅拌0.5~1h,TLC跟踪(3∶1 n-C6H14-AcOEt展开)。反应完成后,用60mL二氯甲烷提取两次洗涤,经水和饱和氯化钠水溶液各洗涤2次,无水硫酸钠干燥,减压回收溶剂,得油状固体(180mg)经快速柱层析分离(7∶2n-C6H14-AcOEt洗脱),得油状5a 1.56g(57.3%产率)。

化合物5a:

1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:5.62(dd,‘t’like,1H,J=1.5Hz,H-16),3.36(s,3H,MeO),3.15(q,1H,J=6.9Hz,H-20),2.81(dd,‘t’like,1H,J=2.6Hz,H-6α),1.28(d,3H,J=6.9Hz,H-21),1.05(s,3H,H-19),0.87(s,3H,H-18),0.68(dd,‘t’like,1H,J=4.5Hz,H-4β),0.46(dd,1H,J=5.2,8.2Hz,H-4α).

EIMS(70eV)m/z(%):358(M+,23),343(88),326(24),311(83),303(95),285(39),253(69),159(31),145(32),131(40),119(49),105(82),91(100),79(65),67(37),55(46),43(52).

化合物5aa:

1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:9.45(d,1H,J=2.4Hz,H-22),5.46(dd,‘t’like,1H,J=1.5Hz,H-16),3.35(s,3H,MeO),3.03(q,1H,J=6.9Hz,H-20),2.80(dd,‘t’like,1H,J=2.7Hz,H-6α),1.19(d,3H,J=6.9Hz,H-21),1.05(s,3H,H-19),0.84(s,3H,H-18),0.67(dd,‘t’like,1H,J=4.3Hz,H-4β),0.45(dd,1H,J=5.2,8.2Hz,H-4α).

EIMS(70eV)m/z(%):342(M+,6),327(19),310(7),295(17),287(22),253(30),159(20),145(23),131(26),105(69),91(100),79(74),67(45),55(60),41(76).

化合物5ab:

IR νmaxKBr(cm-1):2870(CHO),2250O,1728(C=O),1642(C=C),913,733.

1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:10.45(s,1H,H-22),3.36(s,3H,MeO),2.84(dd,‘t’like,1H,J=3.0Hz,H-6α),1.95(s,3H,H-21),1.16(s,3H,H-18),1.07(s,3H,H-19),0.70(dd,‘t’like,1H,J=5.0Hz,H-4β),0.50(dd,1H,J=5.0,8.1Hz,H-4α).

EIMS(70eV)m/z(%):342(M+,4),341(14),329(8),317(10),301(12),281(14),253(11),214(15),199(15),159(12),145(10),121(14),105(24),91(38),84(92),71(37),57(56),49(100).

化合物5ac:

IR νmaxKBr(cm-1):2870(CHO),2254,1717(C=O),1678(C=C),913,733.

1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:10.37(s,1H,H-22),3.36(s,3H,MeO),2.84(dd,‘t’like,1H,J=2.7Hz,H-6α),2.12(s,3H,H-21),1.28(s,3H,H-18),1.07(s,3H,H-19),0.71(dd,‘t’like,1H,J=5.1Hz,H-4β),0.50(dd,1H,J=5.1,8.1Hz,H-4α).

EIMS(70eV)m/z(%):342(M+,24),341(99),324(29),301(100),281(15),273(26),214(13),199(16),159(20),145(21),123(35),105(46),91(66),79(49),55(30).

                    实施例7  化合物6a的合成

于50mL蛋型烧瓶中,加入1.0g 5a(2.71mmol)、30mL CH2Cl2,搅拌使溶。冰水冷却下加入802mg m-CPBA(70%purity)(3.25mmol),搅拌3~4h(自然升至室温),TLC跟踪(2∶1 n-C6H14-AcOEt展开)。反应完成后,直接柱层析分离(3∶1n-C6H14-AcOEt洗脱),得油状6a 653mg(64.4%产率)。

化合物6a:

1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:4.13(dd,1H,J=6.9,14.2Hz,H-16β),3.35(s,3H,MeO),3.16(q,1H,J=6.9Hz,H-20),2.81(dd,‘t’like,1H,J=2.5Hz,H-6α),1.25(d,3H,J=6.9Hz,H-21),1.04(s,3H,H-19),0.94(s,3H,H-18),0.68(dd,‘t’like,1H,J=4.3Hz,H-4β),0.46(dd,1H,J=5.0,8.0Hz,H-4α).

EIMS(70eV)m/z(%):374(M+,5),359(11),342(21),324(12),319(23),301(10),269(11),145(19),131(22),119(24),105(51),91(73),79(60),67(47),55(96),41(100).

                   实施例8  化合物7a的合成

在50mL三口烧瓶中,加入628mg环氧酸6a(1.68mmol)、15mL无水乙醇,搅拌使溶。加入710mg LiOH·H2O(16.8mmol),滴加30%双氧水5mL,搅拌并逐渐升温至80℃下反应~24h(中间补加H2O22mL),TLC跟踪(2∶1 n-C6H14-AcOEt展开)。反应完成后,用饱和NaHSO3除去过量的双氧水、加饱和NH4Cl水溶液中和至酸性,分出有机相,并用100mL乙酸乙酯提取水相一次。有机相用水和饱和氯化钠水溶液各洗涤2次,无水硫酸钠干燥,减压回收溶剂,所得油状粗品经快速柱层析分离(4∶1 n-C6H14-AcOEt洗脱),得油状17α-羟基-22-羧酸内酯7a 500mg(79.6%产率)。

化合物7a:

IR νmaxKBr(cm-1):3474(OH),1755(C=O),1213,1096,1048,757.

1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:4.49(dd,1H,J=4.8,8.1,H-16α),3.34(s,3H,MeO),2.79(dd,‘t’like,1H,J=2.8Hz,H-6α),2.74(q,1H,J=8.1Hz,H-20),1.30(d,3H,J=8.1Hz,H-21),1.05(s,3H,H-19),0.86(s,3H,H-18),0.68(dd,‘t’like,1H,J=4.2Hz,H-4β),0.47(dd,1H,J=5.5,8.5Hz,H-4α).

EIMS(70eV)m/z(%):374(M+,5),359(11),342(21),324(12),319(23),301(10),269(11),159(16),131(22),105(51),91(73),79(60),67(47),55(96),41(100).

HRMS(EI):calcd.for C23H34O4374.2457,Found 374.2437.

                     实施例9  化合物2b的合成

于250mL干燥的三口烧瓶中,加入420mg LiAlH4(11.0mmol)、30mL无水四氢呋喃,搅拌。另将5.0g内酯1b(8.6mmol)溶于50mL无水四氢呋喃,氮气氛中滴加到上述悬浮液中,室温搅拌6h,TLC跟踪反应至完全(1∶1 n-C6H14-AcOEt展开)。反应完毕,按序小心而缓慢地滴加1mL水、1mL 2M NaOH水溶液和1mL水,加入无水硫酸镁直至生成白色固体,放置过夜。减压过滤,并以乙酸乙酯洗涤滤饼3次,减压回收溶剂,得固体粗品6g。快速柱层析分离(2∶1 n-C6H14-AcOEt洗脱),得粉状2b 4.8g(95%产率)。

化合物2b:

IR νmaxKBr(cm-1):3280(OH),1590,1472,1464(phenyl),1111,1089,865,821,701,507.

1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.68(m,4H)and 7.39(m,6H)(phenyls of TBDPS),5.12(d,1H,J=5.4Hz,H-6),4.38(m,1H,H-16α),3.60(m,2H,H-22),3.51(m,1H,J=4.5,7.5,10.5Hz,H-3),2.79(m,1H,H-20),1.06(s,9H,tert-butyl),0.99(s,3H,H-19),0.96(d,3H,J=6.6Hz,H-21),0.90(s,3H,H-18).

EIMS(70eV)m/z(%):585(M+-1,0.2),529(M+-57,100),511(15),451(6),433(3),295(5),253(7),199(96),183(7),159(8),135(8),105(7),91(5).

                      实施例10  化合物3b的合成

于100mL干燥的三口烧瓶中,加入3.0g二醇2b(5.1mmol)、40mL无水吡啶,搅拌使溶。加入Ac2O 0.6mL(6.7mmol),氮气氛中于35~40℃搅拌反应48h,TLC跟踪反应至完全(2∶1 n-C6H14-AcOEt展开)。反应完毕,加入MsCl 0.8mL(10.2mmol)和60mg DMAP(0.5mmol)。逐渐升温80~85℃,继续搅拌反应15h,溶液颜色加深。反应完毕,冷至室温后,加入120mL AcOEt,依次用水、饱和CuSO4、水和饱和NaCl溶液各自洗涤两次,经无水Na2SO4干燥后,减压回收溶剂,得固体粗品3.8g。干燥后快速柱层析分离(40∶1 n-C6H14-AcOEt洗脱),得粉状消除产物3b 386mg(12.4%产率)、16α-氯代-22-乙酸酯2bb 1.11g(33.8%产率)以及16β-22-双乙酰化产物2ba 1.46g(42.9%产率)。

于100mL干燥的蛋型烧瓶中,氮气氛中加入16α-氯代产物2bb 324mg(0.5mmol)、111mg Li2CO3·H2O(1.5mmol)、105mg LiBr(1.0mmol)、重蒸DMF 5mL,开启搅拌。升温至130~140℃,TLC跟踪反应至完全(9∶1 n-C6H14-AcOEt展开)。反应完毕,加入AcOEt 60mL稀释反应液,并以水和饱和氯化钠水溶液各洗涤2次,无水硫酸钠干燥,减压回收溶剂,得粉状物0.31g。快速柱层析分离(14∶1n-C6H14-AcOEt洗脱),得粉状3b 290mg(95%产率)。

化合物3b:

IR νmaxKBr(cm-1):3034,1589,1475,1461(phenyl),1236,1112,1025,801,704,613,510.

1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.68(d,4H,J=6.0Hz)and 7.38(d,6H,J=7.2Hz)(phenyls of TBDPS),5.39(br.s,1H,H-16α),5.14(d,1H,J=3.6Hz,H-6),4.11(dd,1H,J=6.0,10.5Hz,H-22a),3.93(dd,‘t’like,1H,J=10.5Hz,H-22b),3.53(m,1H,H-3),2.04(s,3H,acetyl),1.06(s,9H,tert-butyl),1.02(s,3H,H-19),1.04(d,3H,J=7.8Hz,H-21),0.76(s,3H,H-18).

EIMS(70eV)m/z(%):595(M+-15,1),553(M+-57,39),493(7),311 94),295(10),253(4),239(11),199(100),181(16),159(8),135(14),109(15),91(11).

化合物2ba:

IR νmaxKBr(cm-1):3072,1590,1473(phenyl),1246,1111,1086,1027,742,703,612,509.

1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.67(m,4H)and 7.38(m,6H)(phenyls of TPS),5.09(d,1H,J=4.2Hz,H-6),5.07(ddd,1H,J=4.3,7.9 7.9Hz,H-16α),4.07(dd,1H,J=3.5,10.9Hz,H-22a),3.65(dd,1H,J=6.9,10.9Hz,H-22b),3.50(m,1H,J=4.5,7.5,10.5Hz,H-3),2.03(s,6H,two acetyls),1.05(s,9H,tert-butyl),0.98(s,3H,H-19),1.03(d,3H,J=6.6Hz,H-21),0.86(s,3H,H-18).

EIMS(70eV)m/z(%):613(M+-57,56),553(2),535(3),493(5),295(15),253(14),199(100),181(21),159(10),135(13),121(13),105(12),93(10).

化合物2bb:

1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.68(m,4H)and 7.38(m,6H)(phenyls of TPS),5.11(d,1H,J=5.4Hz,H-6),4.07(ddd,1H,J=2.5,6.6,6.9Hz,H-16β),4.30(dd,1H,J=3.7,11.2Hz,H-22a),3.94(dd,1H,J=6.7,11.2Hz,H-22b),3.54(m,1H,J=4.6,10.6Hz,H-3),2.05(s,3H,acetyls),1.06(s,9H,tert-butyl),0.97(s,3H,H-19),1.03(d,3H,J=6.9Hz,H-21),0.69(s,3H,H-18).

EIMS(70eV)m/z(%):592(M+-36,21),590(M+-38,48),554(13),511(6),494(9),296(15),253(14),199(100),181(16),159(9),135(9),121(8),105(9),93(7).

                 实施例11  化合物2bc的合成

在50mL干燥的三口烧瓶中,加入0.59g二醇2b(1.0mmol)、10mL无水二氯甲烷,搅拌使溶。加入565μL无水吡啶(7mmole)和80μL AcCl(1.1mmol),氮气氛中搅拌3~5h,TLC跟踪反应至完全(9∶1 n-C6H14-AcOEt展开)。反应完毕,加入10mL冰水,分出有机层;水层以20mL二氯甲烷萃取一次,合并有机层。依次用饱和CuSO4水溶液、水和饱和氯化钠水溶液各洗涤2次,无水硫酸钠干燥,减压回收溶剂,所得油状物粗品经快速柱层析分离(19∶1 n-C6H14-AcOEt洗脱),得粉状单乙酰化产物2bc 0.56g(88.9%产率)。

化合物2bc:

1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.68(m,4H)and 7.38(m,6H)(phenyls of TPS),5.12(d,1H,J=4.8Hz,H-6),5.07(dd,2H,J=3.0,10.6Hz,H-16αand H-22a),3.62(dd,1H,J=7.6,10.9Hz,H-22b),3.52(m,1H,J=4.5,7.5,10.5Hz,H-3),2.08(s,3H,acetyls),1.05(s,9H,tert-butyl),0.99(s,3H,H-19),1.07(d,3H,J=6.9Hz,H-21),0.89(s,3H,H-18).

                 实施例12  化合物2bc的合成

在100mL蛋型烧瓶中,加入单乙酸酯2bc 76mg(0.12mmol)、CH2Cl25mL,搅拌使溶。加入无水吡啶0.61mL(0.78mmol)、MsCl 20uL(0.26mmol)和DMAP 15mg(0.13mmol),室温搅拌反应,TLC跟踪反应至完全(3∶1 n-C6H14-AcOEt展开)。反应完毕,加入水2mL,用20mL CH2Cl2萃取。有机层以水和饱和氯化钠水溶液各洗涤2次,无水硫酸钠干燥,减压回收溶剂,快速柱层析分离(4∶1 n-C6H14-AcOEt洗脱),得油状磺酰化产物2bd 61mg(71.4%产率)。

化合物2bd:

1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.65(m,4H)and 7.35(m,6H)(phenyls of TPS),5.06(d,1H,J=4.2Hz,H-6),5.14(ddd,1H,J=4.2,7.8 7.8Hz,H-16α),4.05(dd,1H,J=3.6,10.8Hz,H-22a),3.65(dd,1H,J=6.9,10.8Hz,H-22b),3.50(m,1H,J=4.5,7.5,10.5Hz,H-3),3.04(s,3H,Ms),2.03(s,3H,acetyl),1.05(s,9H,tert-butyl),0.98(s,3H,H-19),1.03(d,3H,J=6.6Hz,H-21),0.86(s,3H,H-18).

                     实施例13  化合物4b的合成

于100mL蛋型烧瓶中,加入化合物3b 320mg(0.563mmol)、乙醇20mL、0.16g K2CO3(1.13mmol),搅拌。升温回流,TLC跟踪反应至完全(9∶1 n-C6H14-AcOEt展开)。反应完毕,减压蒸去乙醇,加入饱和NH4Cl水溶液50mL,用60mL乙酸乙酯萃取。有机层以水和饱和氯化钠水溶液各洗涤2次,无水硫酸钠干燥,减压回收溶剂,所得粗品经快速柱层析分离(14∶1 n-C6H14-AcOEt洗脱),得粉状4b 266mg(90.0%产率)。

化合物4b:

1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.68(m,4H)and 7.38(m,6H)(phenyls of TBDPS),5.42(br.s,H-16α),5.14(d,1H,J=5.1Hz,H-6),3.57(d,2H,J=6.3Hz,H-22),3.53(m,1H,H-3),1.06(s,9H,tert-butyl),1.02(s,3H,H-19),1.01(d,3H,J=6.3Hz,H-21),0.79(s,3H,H-18).

EIMS(70eV)m/z(%):511(M+-57,62),481(5),433(7),295(4),253(8),239(3),199(100),183(7),159(6),135(5),105(5),91(7).

                   实施例14  化合物5ba的合成

在50mL干燥的三口烧瓶中,加入烯醇4b 100mg(0.176mmol)、10mL无水CH2Cl2,搅拌使溶。加入Dess-Martin试剂112mg(0.264mmol),室温搅拌~6h,TLC跟踪(9∶1 n-C6H14-AcOEt展开)。随着反应的进行,溶液成浑浊。反应完成后,加入3~5mL 2M NaOH搅拌至浑浊的溶液变澄清。60mL乙酸乙酯提取,酯层经水和饱和氯化钠水溶液各洗涤2次,无水硫酸钠干燥,减压回收溶剂,所得粗品经快速柱层析分离(24∶1 n-C6H14-AcOEt洗脱),得粉状22-醛5ba 80mg(80.3%产率)。

化合物5ba:

1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:9.44(d,1H,J=2.1Hz,H-22),7.68(m,4H)and 7.38(m,6H)(phenyls of TPS),5.46(br.s,H-16),5.13(d,1H,J=4.8Hz,H-6),3.54(m,1H,H-3),3.04(dq,1H,J=2.1,7.2Hz,H-20β),1.17(d,3H,J=7.2Hz,H-21),1.06(s,9H,ter-butylof TPS),1.02(s,3H,H-19),0.78(s,3H,H-18).

                  实施例15  化合物5b的合成

(1)由4b合成

在50mL干燥的三口烧瓶中,加入155mg烯醇4b(0.29mmol)、2mL无水DMF,搅拌使溶。加入PDC试剂:(Py.H)+2Cr2O72-328mg(1.02mmol),室温搅拌~2h,TLC跟踪(4∶1 n-C6H14-AcOEt展开)。反应完成后,加入10mL H2O,并用二氯甲烷萃取(20mL×2)。有机层以水和饱和氯化钠水溶液各洗涤2次,无水硫酸钠干燥,减压回收溶剂,所得粗品经快速柱层析分离(9∶1 n-C6H14-AcOEt洗脱),得粉状烯酸5b 50mg(31.9%产率)。

(2)由5ba合成

在50mL三口烧瓶中,加入上述105mg 22-醛5ba(0.2mmol)、5mL叔丁醇,搅拌使溶。加入3mL水、118mg NaH2PO4(0.76mmol)、40mg间苯二酚(0.36mmol)和NaClO2(80%purity)(72mg,0.3mmol),室温搅拌0.5~1h,TLC跟踪(3∶1n-C6H14-AcOEt展开)。反应完成后,用20mL二氯甲烷提取两次洗涤,经水和饱和氯化钠水溶液各洗涤2次,无水硫酸钠干燥,减压回收溶剂,所得粗品经快速柱层析分离(9∶1 n-C6H14-AcOEt洗脱),得粉状烯酸5b 91mg(84.1%产率)。

化合物5b:

1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:9.44(d,1H,J=2.1Hz,H-22),7.67(m,4H)and 7.39(m,6H)(phenyls of TBDPS),5.60(s,H-16),5.13(d,1H,J=5.1Hz,H-6),3.53(m,1H,H-3),3.12(q,1H,J=6.9Hz,H-20β),1.26(d,3H,J=6.9Hz,H-21),1.06(s,9H,t-butyl ofTBDPS),1.02(s,3H,H-19),0.81(s,3H,H-18).

              实施例16  化合物6b和化合物6c的合成

在50mL蛋型烧瓶中,加入40mg烯酸5b(0.07mmol)、5mL CH2Cl2,搅拌使溶。室温下加入34mg m-CPBA(70%purity,0.14mmol),搅拌反应至完全(TLC跟踪,2∶1 n-C6H14-AcOEt展开)。反应完成后,除去有机溶剂,直接柱层析分离(3∶1∶1n-C6H14-AcOEt-AcOH洗脱),得二环氧-22-酸6c 19mg(45.2%产率)、16,17-环氧-22-酸6b 3mg(7.3%产率)和5,6-环氧-22-酸5bb 6mg(14.6%产率)。

化合物5bb:

1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.65(m,4H)and 7.38(m,6H)(phenyls of TPS),5.58(d,1H,J=3.0Hz,H-16),3.93(m,1H,H-3),3.12(q,1H,J=6.9Hz,H-20β),2.78(dd,1H,J=4.2,7.0Hz,H-6),1.25(d,3H,J=6.0Hz,H-21),1.05(s,9H,tert-butyl of TPS),0.88(s,3H,H-19),0.74(s,3H,H-18).

化合物6b:

1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.65(m,4H)and 7.38(m,6H)(phenyls of TBDPS),5.12(d,1H,J=4.8Hz,H-6),3.93(m,1H,H-3),3.34(d,1H,J=4.8Hz,H-16),3.05(q,1H,J=6.9Hz,H-20β),1.21(d,3H,J=7.2Hz,H-21),1.03(s,9H,tert-butyl of TBDPS),0.88(s,3H,H-19),0.76(s,3H,H-18).

化合物6c:

1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.65(m,4H)and 7.36(m,6H)(phenyls of TBDPS),3.92(m,1H,H-3),3.36(d,1H,J=4.8Hz,H-16),3.08(q,1H,J=6.9Hz,H-20β),2.74(d,1H,J=4.5Hz,H-6),1.20(d,3H,J=7.2Hz,H-21),1.03(s,9H,tert-butyl of TBDPS),0.88(s,3H,H-19),0.78(s,3H,H-18).

                   实施例17  化合物7b的合成

在10mL三口烧瓶中,加入3mg环氧酸6b(0.005mmol)、1mL无水乙醇,搅拌使溶。加入2mg LiOH·H2O(0.05mmol),滴加30%双氧水0.5mL,搅拌并逐渐升温至80℃下反应24h,TLC跟踪(2∶1 n-C6H14-AcOEt展开)。反应完成后,用饱和NaHSO3除去过量的双氧水,酸化,分出有机相,并用10mL乙酸乙酯提取水相一次。有机相用水和饱和氯化钠水溶液各洗涤2次,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,所得油状粗品经快速柱层析分离(4∶1 n-C6H14-AcOEt洗脱),得内酯7b 2mg(66.7%产率)。

化合物7b:

IR νmaxKBr(cm-1):3477(OH),1758(C=O).

1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.65(m,4H)and 7.38(m,6H)(phenyls of TBDPS),5.12(d,1H,J=4.8Hz,H-6),4.51(dd,1H,J=4.8,8.1,H-16α),3.93(m,1H,H-3),2.71(q,1H,J=7.2Hz,H-20β),1.25(d,3H,J=7.2Hz,H-21),1.03(s,9H,tert-butyl of TBDPS),0.98(s,3H,H-19),0.87(s,3H,H-18).

EIMS(70eV)m/z(%):598(M+,8),41(100).

HRMS(EI):calcd.for C38H50O4Si 598.3478,Found 598.3481.

                   实施例18  化合物7c的合成

在25mL三口烧瓶中,加入13mg环氧酸6c(0.021mmol)、5mL无水乙醇,搅拌使溶。加入9mg LiOH·H2O(0.21mmol),滴加30%双氧水2mL,搅拌并逐渐升温至80℃下反应24h,TLC跟踪(2∶1 n-C6H14-AcOEt展开)。反应完成后,用饱和NaHSO3除去过量的双氧水,酸化,分出有机相,并用20mL乙酸乙酯提取水相一次。有机相用水和饱和氯化钠水溶液各洗涤2次,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,所得油状粗品经快速柱层析分离(4∶1 n-C6H14-AcOEt洗脱),得内酯7c 9mg(69.2%产率)。

化合物7c:

IR νmaxKBr(cm-1):3471(OH),1760(C=O).

1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.63(m,4H)and 7.37(m,6H)(phenyls of TBDPS),4.51(dd,1H,J=4.8,8.1,H-16α),3.93(m,1H,H-3),2.77(d,1H,J=4.5Hz,H-6),2.70(q,1H,J=7.2Hz,H-20β),1.21(d,3H,J=7.2Hz,H-21),1.02(s,9H,tert-butyl of TBDPS),0.90(s,3H,H-19),0.79(s,3H,H-18).

EIMS(70eV)m/z(%):614(M+,3),41(100).

HRMS(EI):calcd.for C38H50O5Si 614.3428,Found 614.3424.

                  实施例19  化合物7d的合成

于25mL三口烧瓶中,加入38mg三元环保护的内酯7a(0.1mmol)、3mL二氧六环(dioxane)和水的混和溶剂(v/v 9∶1),搅拌使溶。加入PTSA 10mg,搅拌并逐渐升温至80℃下反应~4h,TLC跟踪(1∶2 n-C6H14-AcOEt展开)。反应完成后,用饱和NaHCO35mL中和、并用10×3mL乙酸乙酯提取水相。有机相用水和饱和氯化钠水溶液各洗涤2次,无水硫酸钠干燥,减压回收溶剂,所得油状粗品经快速柱层析分离(2∶1 n-C6H14-AcOEt洗脱),得粉状17α-羟基-22-羧

一类C22甾体化合物及其合成方法专利购买费用说明

专利买卖交易资料

Q:办理专利转让的流程及所需资料

A:专利权人变更需要办理著录项目变更手续,有代理机构的,变更手续应当由代理机构办理。

1:专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2:按规定缴纳著录项目变更手续费。

3:同时提交相关证明文件原件。

4:专利权转移的,变更后的专利权人委托新专利代理机构的,应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A:(1)直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,(2)通过代办处缴纳,(3)通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q:专利转让变更,多久能出结果

A:著录项目变更请求书递交后,一般1-2个月左右就会收到通知,国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。

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