专利摘要

本发明属于医药领域，具体涉及一种含有氨基葡萄糖的治疗脂肪肝的药物组合物。本发明提供的含有氨基葡萄糖的治疗脂肪肝的药物组合物包括氨基葡萄糖和多烯磷脂酰胆碱，还包括倍他司汀或其可药用盐。经试验发现，本发明提供的药物组合物可以显著地降低脂肪肝大鼠的肝指数、血浆中ALT值和AST值，同时还具有显著的降脂作用，对脂肪肝具有显著的治疗效果。而且，该药物组合物还可以显著地增强脂肪肝大鼠机体清除自由基的能力，减轻机体脂质过氧化的程度，增强机体的解毒能力，更有利于脂肪肝的康复。

权利要求

1.一种含有氨基葡萄糖的治疗脂肪肝的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由氨基葡萄糖和多烯磷脂酰胆碱组成，所述药物组合物中氨基葡萄糖与多烯磷脂酰胆碱的重量比为1:0.42。

2.如权利要求1所述含有氨基葡萄糖的治疗脂肪肝的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括倍他司汀或其可药用盐。

3.如权利要求2所述含有氨基葡萄糖的治疗脂肪肝的药物组合物，其特征在于，所述倍他司汀可药用盐为盐酸倍他司汀或甲磺酸倍他司汀。

4.如权利要求2所述含有氨基葡萄糖的治疗脂肪肝的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中氨基葡萄糖与倍他司汀或其可药用盐的重量比为1:0.02-0.06。

5.如权利要求4所述含有氨基葡萄糖的治疗脂肪肝的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中氨基葡萄糖与倍他司汀或其可药用盐的重量比为1:0.04。

6.如权利要求1-5任一所述的含有氨基葡萄糖的治疗脂肪肝的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物制成片剂、胶囊剂、丸剂或颗粒剂。

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种含有氨基葡萄糖的治疗脂肪肝的药物组合物。

背景技术

脂肪性肝病（fatty liver disease，FLD），也称脂肪肝，是一种常见的慢性肝病，发病过程包括甘油三酯在肝细胞内的沉积、肝细胞坏死、炎症反应、及肝纤维化，严重时会发展成为肝硬化或肝功能衰竭等。随着人们生活水平的提高、饮食结构的变化和预防保健措施的相对滞后，脂肪肝已经成为一种全球性的疾病，呈逐年上升的趋势，严重影响着人们的身体健康。

脂肪肝的临床症状常见为：有肝脏肿大，肝区不适或疼痛，食欲减退，腹胀便溏，少数有轻度黄疽等。目前，对于脂肪肝的治疗尚未有疗效确切的药物，临床上常采用中药组合物对脂肪肝进行治疗。中国专利CN104083493B公开了一种治疗脂肪肝的中药组合物，所述中药组合物由陈皮、秦艽、半枝莲、凤尾草和生槐花等原料组成。中国专利CN102293969B公开了一种治疗脂肪肝的中药，所述中药由白芍、石决明、夏枯草、瓦楞子、珍珠母、皂角刺、山楂、茯苓、胆南星、牡丹皮、丹参、三棱、何首乌和桃仁等原料制备而成。上述的中药组合物具有治疗脂肪肝效果稳定、使用安全和提高患者免疫力的优点。

然而，现代研究发现，中药组合物仅对轻度脂肪肝患者有治疗效果，对中度、高度脂肪肝患者的治疗效果不明显，而且采用中药组合物治疗脂肪肝存在治疗周期长、起效慢和药物顺应性差的缺点，无法满足现代社会的需求。因此，研究和开发出一种疗效确切、起效快的脂肪肝防治药物仍是目前研究的重点。

氨基葡萄糖（gucosamine，GLC）是甲壳素的最终降解产物。GLC广泛存在于人和动物的肌腱、软骨和韧带等组织中，它可合成黏多糖、胶原蛋白和蛋白聚糖，对软骨组织具有保护作用。GLC极易通过生物膜，口服吸收后分布到全身各组织和器官中，尤其对软骨组织具有较高的亲和力，生物利用度高。有大量研究发现GLC对骨性关节炎、肿瘤和肝损伤具有较好的治疗效果。

近年来，随着对GLC研究的不断深入，GLC越来越多的用途被发现。中国专利申请201310166556.3公开了氨基葡萄糖在减肥和降脂方面的应用，所述的氨基葡萄糖盐具有显著的减肥和降脂效果，同时还能缓解脂肪肝，减少血清中的血脂。但是，单独采用氨基葡萄糖盐治疗脂肪肝存在治疗效果不显著，起效慢的缺陷。

多烯磷脂酰胆碱 (Polyene Phosphatidyl choline，PPC)是大豆提取物，含有人体必需的磷脂，其侧链为人体不能自身合成的多烯不饱和脂肪酸，进入肝细胞后以完整的分子与生物膜相结合，修补受损的肝细胞膜。此外，其水溶性磷脂双极结构有助于胆汁乳化作用，还可以通过激活磷脂依赖性脂解酶活性促进线粒体膜修复，清除肝组织中沉积的脂肪，是一种较为理想的治疗脂肪肝药物。

倍他司汀（betahistine）为双胺氧化酶抑制剂，具有扩张毛细血管的作用，能改善微循环、扩张脑血管、增加脑血流量及内耳血流量，适用于梅尼埃综合征，亦可用于脑动脉硬化、缺血性脑血管病、头部外伤或高血压所致直立性眩晕、耳鸣等症状。

发明内容

为了解决现有技术中对脂肪肝尚未有疗效确切的药物，本发明的目的在于提供一种含有氨基葡萄糖的治疗脂肪肝的药物组合物，为脂肪肝患者提供一种新的药物。

本发明提供了一种含有氨基葡萄糖的治疗脂肪肝的药物组合物，所述药物组合物包括氨基葡萄糖和多烯磷脂酰胆碱。

进一步地，所述药物组合物中氨基葡萄糖与多烯磷脂酰胆碱的重量比为1:0.1-0.8，优选地，所述药物组合物中氨基葡萄糖与多烯磷脂酰胆碱的重量比为1:0.2-0.6。

进一步地，所述药物组合物中氨基葡萄糖与多烯磷脂酰胆碱的重量比为1:0.42。

进一步地，所述药物组合物还包括倍他司汀或其可药用盐。

进一步地，所述倍他司汀可药用盐为盐酸倍他司汀或甲磺酸倍他司汀。

进一步地，所述药物组合物中氨基葡萄糖与倍他司汀或其可药用盐的重量比为1:0.02-0.06。

进一步地，所述药物组合物中氨基葡萄糖与倍他司汀或其可药用盐的重量比为1:0.04。

进一步地，所述所述药物组合物制成片剂、胶囊剂、丸剂或颗粒剂。

本发明提供的含有氨基葡萄糖的治疗脂肪肝的药物组合物中的多烯磷脂酰胆碱分子式为C44H82O9PN，平均分子重量为800，多烯磷脂酰胆碱含有大量的不饱和脂肪酸，主要含70%的亚油酸、亚麻酸和油酸。

本发明提供的含有氨基葡萄糖的治疗脂肪肝的药物组合物中的倍他司汀的化学式为：N-甲基-2-吡啶乙胺，分子式为：C8H12N2，分子量为136。

本发明提供的含有氨基葡萄糖的治疗脂肪肝的药物组合物对采用CCl4诱导的肝损伤脂肪肝大鼠模型具有显著的治疗效果。本发明提供的含有氨基葡萄糖的治疗脂肪肝的药物组合物可以显著地降低脂肪肝大鼠的肝指数。与模型组相比，氨基葡萄糖+多烯磷脂酰胆碱组脂肪肝大鼠的肝指数显著降低，具有显著地差异性（p＜0.05），而氨基葡萄糖+多烯磷脂酰胆碱+倍他司汀组与模型组相比，可以极显著地降低脂肪肝大鼠的肝指数，具有极显著的差异性（p＜0.01），说明倍他司汀、氨基葡萄糖和多烯磷脂酰胆碱在治疗脂肪肝大鼠的肝脏方面具有协同作用，可以显著地改善肪肝大鼠的肝脏损伤。

进一步地，本发明提供的含有氨基葡萄糖的治疗脂肪肝的药物组合物对脂肪肝大鼠具有显著的降脂作用。经试验发现，多烯磷脂酰胆碱组和氨基葡萄糖+多烯磷脂酰胆碱组的脂肪肝大鼠血浆的TC值和TG值显著降低，显著地升高脂肪肝大鼠血浆的HDL-C值，与模型组比具有显著的差异性（p＜0.05），而氨基葡萄糖+多烯磷脂酰胆碱+倍他司汀组与模型组相比，可以极显著（p＜0.01）的降低脂肪肝大鼠血浆的TC值和TG值，极显著（p＜0.01）的升高脂肪肝大鼠血浆的HDL-C值，同时还可以显著（p＜0.05）的降低脂肪肝大鼠血浆的LDL-C值，说明倍他司汀、氨基葡萄糖和多烯磷脂酰胆碱在降脂方面具有较好的协同作用，具有显著地的降脂作用。

进一步地，本发明提供的含有氨基葡萄糖的治疗脂肪肝的药物组合物对脂肪肝大鼠的肝脏无毒性。与模型组相比，多烯磷脂酰胆碱组和氨基葡萄糖+多烯磷脂酰胆碱组脂肪肝大鼠肝脏组织中的ALT值显著降低，具有显著的差异（p＜0.05），多烯磷脂酰胆碱组和氨基葡萄糖+多烯磷脂酰胆碱组脂肪肝大鼠肝脏组织中的AST值与模型组相比无统计学差异，而氨基葡萄糖+多烯磷脂酰胆碱+倍他司汀组与模型组相比，可以极显著地降低脂肪肝大鼠肝脏组织中的ALT值（p＜0.01），可以显著地降低脂肪肝大鼠肝脏组织中的AST值（p＜0.05），说明本发明提供的含有氨基葡萄糖的治疗脂肪肝的药物组合物对脂肪肝大鼠的肝脏无毒性，可以有效的提高脂肪肝的治疗效果。

另外，发明人意外地发现，氨基葡萄糖与多烯磷脂酰胆碱和倍他司汀组成的药物组合物对有害活性氧自由基具有显著的清除作用，从而缓解机体的脂质过氧化损伤，也可有效地增强脂肪肝大鼠的解毒能力。与模型组相比，氨基葡萄糖组和多烯磷脂酰胆碱组模型组大鼠血浆的SOD活性、MDA值和GST活性均无统计学差异，氨基葡萄糖+多烯磷脂酰胆碱组与模型组相比，可以显著地（p＜0.05）升高脂肪肝大鼠血浆的SOD和GST的活性，可以显著地（p＜0.05）降低脂肪肝大鼠血浆的MDA值，而氨基葡萄糖+多烯磷脂酰胆碱+倍他司汀组可以极显著地（p＜0.01）升高脂肪肝大鼠血浆的SOD和GST的活性，极显著地（p＜0.01）降低脂肪肝大鼠血浆的MDA值，说明本发明提供的氨基葡萄糖与多烯磷脂酰胆碱和倍他司汀组成的药物组合物可以显著地增强脂肪肝大鼠清除机体自由基的能力，减轻机体内脂质过氧化程度，增强机体的解毒能力，更有利于脂肪肝康复。

总之，与现有技术相比，本发明提供的技术方案具有以下优点：

（1）本发明提供的含有氨基葡萄糖的治疗脂肪肝的药物组合物，为脂肪肝患者提供了一种新的治疗药物，为广大脂肪肝患者带来福音。

（2）本发明提供的含有氨基葡萄糖的治疗脂肪肝的药物组合物，经试验证明含有氨基葡萄糖的治疗脂肪肝的药物组合物可以显著的降低脂肪肝大鼠的肝指数、血浆中ALT值和AST值，同时还具有显著的降脂作用，对脂肪肝具有显著的治疗效果。

（3）本发明提供的含有氨基葡萄糖的治疗脂肪肝的药物组合物还可以显著的升高脂肪肝大鼠血浆中SOD和GST的活性，显著地降低脂肪肝大鼠血浆中MDA的含量，显著地增强脂肪肝大鼠机体清除自由基的能力，减轻机体内脂质过氧化程度，增强机体的解毒能力，更有利于脂肪肝患者的康复。

具体实施方式

以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。

实施例1、制备含有氨基葡萄糖的治疗脂肪肝的片剂

制备方法：

将氨基葡萄糖、羧甲淀粉钠和微粉硅胶研磨混合，接着加入多烯磷脂酰胆碱、微晶纤维素和硬脂酸镁，混合均匀，制粒，压片，即得。

实施例2、制备含有氨基葡萄糖的治疗脂肪肝的胶囊剂

制备方法：

将氨基葡萄糖、交联聚维酮和微粉硅胶研磨混合，接着加入多烯磷脂酰胆碱、甘露醇和硬脂酸镁，混合均匀，制粒，填充胶囊，即得。

实施例3、制备含有氨基葡萄糖的治疗脂肪肝的颗粒剂

制备方法：

将氨基葡萄糖、羧甲淀粉钠和微粉硅胶研磨混合，接着加入多烯磷脂酰胆碱、木糖醇、蔗糖、淀粉、聚维酮K30和硬脂酸镁，混合均匀，加入5%的聚维酮K30醇溶液作为粘合剂，湿法制粒，过筛、干燥、整粒，即得。

实施例4、制备含有氨基葡萄糖的治疗脂肪肝的胶囊剂

制备方法：

将氨基葡萄糖、盐酸倍他司汀、交联聚维酮和微粉硅胶研磨混合，接着加入多烯磷脂酰胆碱、甘露醇和硬脂酸镁，混合均匀，制粒，填充胶囊，即得。

实施例5、制备含有氨基葡萄糖的治疗脂肪肝的胶囊剂

制备方法：

将氨基葡萄糖、甲磺酸倍他司汀、交联聚维酮和微粉硅胶研磨混合，接着加入多烯磷脂酰胆碱、甘露醇和硬脂酸镁，混合均匀，制粒，填充胶囊，即得。

试验例一、含有氨基葡萄糖的治疗脂肪肝的药物组合物对脂肪肝大鼠的影响试验

1、试验对象：选取SPF级SD大鼠70只，体重为150±6g，雌雄各半，由广东省医学实验动物中心公司提供。

2、试验材料：多烯磷脂酰胆碱，购于赛诺菲安万特（北京）制药有限公司，国药准字H20059010；盐酸倍他司汀片，购于河南中杰药业有限公司，国药准字H41023380。

3、脂肪肝动物模型的建立：

将70只大鼠用普通饲料正常喂养一周后，随机挑选10只作为对照组。除对照组大鼠喂养普通饲料和饮用普通水外，其余大鼠喂养高脂饲料（在普通饲料中添加10%的猪油），饮用15%的酒精水，并且每周在大鼠的后肢皮下注射40%的四氯化碳色拉油溶液，连续注射5周，第一周四氯化碳色拉油溶液的注射剂量为0.5mg/100g.BW，第2-5周四氯化碳色拉油溶液的注射剂量为0.3mg/100g.BW。

4、试验方法：

将60只造模成功的大鼠随机分为6组，分别为模型组、氨基葡萄糖组、多烯磷脂酰胆碱组、倍他司汀组、氨基葡萄糖+多烯磷脂酰胆碱组和氨基葡萄糖+多烯磷脂酰胆碱+倍他司汀组，每组10只，进行试验给药，各组的给药量如下：

对照组：灌胃等体积的生理盐水；

模型组：灌胃等体积的生理盐水；

氨基葡萄糖组：灌胃300mg/kg的氨基葡萄糖；

多烯磷脂酰胆碱组：灌胃126mg/kg的多烯磷脂酰胆碱；

倍他司汀组：灌胃12mg/kg的倍他司汀；

氨基葡萄糖+多烯磷脂酰胆碱组：灌胃300mg/kg的氨基葡萄糖+灌胃126mg/kg的多烯磷脂酰胆碱；

氨基葡萄糖+多烯磷脂酰胆碱+倍他司汀组：灌胃300mg/kg的氨基葡萄糖+灌胃126mg/kg的多烯磷脂酰胆碱+12mg/kg的倍他司汀；

每天给药1次，连续给药10天，末次给药后，大鼠禁食16h，摘取大鼠的肝脏并称重，计算肝脏指数，肝脏指数=肝湿重/体重×100%；并在心脏取血，装于肝素管中，慢慢颠倒混匀，离心后得血浆，取上清液测血浆中的总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的含量；取肝脏组织用4℃预冷生理盐水洗净血液，滤纸吸干水分后称重，每克肝脏组织加10ml生理盐水，电动匀浆，置于4000 r/min离心机中离心10min，离心3次，取上清液测肝组织中的谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）和谷胱甘肽-S转移酶（GST）的含量。

5、试验结果：

试验结果如表1、表2、表3和表4所示。

5.1、各给药组大鼠的肝指数试验结果如表1所示。

表1 各给药组大鼠的肝指数试验数据

由表1可知，与模型组相比，氨基葡萄糖+多烯磷脂酰胆碱组脂肪肝大鼠的肝指数显著降低，具有显著地差异性（p＜0.05），而氨基葡萄糖+多烯磷脂酰胆碱+倍他司汀组与模型组相比，可以极显著地降低脂肪肝大鼠的肝指数，具有极显著的差异性（p＜0.01），说明倍他司汀、氨基葡萄糖和多烯磷脂酰胆碱在治疗脂肪肝大鼠的肝脏方面具有协同作用，可以显著地改善肪肝大鼠的肝脏损伤。

5.2、各给药组大鼠血浆中TC值、TG值、HDL-C值和LDL-C值的试验结果如表2所示。

表2 各给药组大鼠血浆的TC值、TG值、HDL-C值和LDL-C值的试验数据

由表2可知，多烯磷脂酰胆碱组和氨基葡萄糖+多烯磷脂酰胆碱组的脂肪肝大鼠血浆的TC值和TG值显著降低，显著地升高脂肪肝大鼠血浆的HDL-C值，与模型组比具有显著的差异性（p＜0.05），而氨基葡萄糖+多烯磷脂酰胆碱+倍他司汀组与模型组相比，可以极显著（p＜0.01）的降低脂肪肝大鼠血浆的TC值和TG值，极显著（p＜0.01）的升高脂肪肝大鼠血浆的HDL-C值，同时还可以显著（p＜0.05）的降低脂肪肝大鼠血浆的LDL-C值，说明倍他司汀、氨基葡萄糖和多烯磷脂酰胆碱在降脂方面具有较好的协同作用，具有显著地的降脂作用。

5.3、各给药组大鼠肝脏组织的ALT值和AST值的试验结果如表3所示。

表3 各给药组大鼠肝脏组织的ALT值和AST值的试验数据

由表3可知，与模型组相比，多烯磷脂酰胆碱组和氨基葡萄糖+多烯磷脂酰胆碱组脂肪肝大鼠肝脏组织中的ALT值显著降低，具有显著的差异（p＜0.05），多烯磷脂酰胆碱组和氨基葡萄糖+多烯磷脂酰胆碱组脂肪肝大鼠肝脏组织中的AST值与模型组相比无统计学差异，而氨基葡萄糖+多烯磷脂酰胆碱+倍他司汀组与模型组相比，可以极显著地降低脂肪肝大鼠肝脏组织中的ALT值（p＜0.01），可以显著地降低脂肪肝大鼠肝脏组织中的AST值（p＜0.05），说明本发明提供的含有氨基葡萄糖的治疗脂肪肝的药物组合物对脂肪肝大鼠的肝脏无毒性，可以有效的提高脂肪肝的治疗效果。

5.4、各给药组大鼠血浆的SOD值、MDA值和GST值的试验结果如表4所示。

表4 给药组大鼠血浆的SOD值、MDA值和GST值的试验数据

由表4可知，与模型组相比，氨基葡萄糖组和多烯磷脂酰胆碱组模型组大鼠血浆的SOD活性、MDA值和GST活性均无统计学差异，氨基葡萄糖+多烯磷脂酰胆碱组与模型组相比，可以显著地（p＜0.05）升高脂肪肝大鼠血浆的SOD和GST的活性，可以显著地（p＜0.05）降低脂肪肝大鼠血浆的MDA值，而氨基葡萄糖+多烯磷脂酰胆碱+倍他司汀组可以极显著地（p＜0.01）升高脂肪肝大鼠血浆的SOD和GST的活性，极显著地（p＜0.01）降低脂肪肝大鼠血浆的MDA值，说明本发明提供的氨基葡萄糖与多烯磷脂酰胆碱和倍他司汀组成的药物组合物可以显著地增强脂肪肝大鼠清除机体自由基的能力，减轻机体内脂质过氧化程度，增强机体的解毒能力，更有利于脂肪肝康复。

一种含有氨基葡萄糖的治疗脂肪肝的药物组合物专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。