专利摘要

本发明涉及一种2‑芳基取代的苯并噁唑啉类化合物及其合成方法与应用，所述2‑芳基取代的苯并噁唑啉类化合物具有式I所示结构：其中R1、R2各自独立地选自C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、卤素等；m、n各自独立地选自0至4的整数。其制备方法包括如下步骤：有机溶剂中，式II化合物与式III化合物在催化剂作用下反应得到式I化合物。

权利要求

1.化合物1-3或其药学上可接受的盐，其特征在于化合物1-3结构如下：

2.一种式I结构的2-芳基取代的苯并噁唑啉类化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

有机溶剂中，式II化合物与式III化合物在催化剂作用下反应得到式I化合物，其中R1、R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素；m、n各自独立地选自0至4的整数；有机溶剂选自DMF、乙腈、二氧六环、甲苯、甲醇、叔丁醇、氯仿、1,2-二氯乙烷中的一种或几种；催化剂选自Cu(OTf)2、Zn(OTf)2、Fe(OTf)3中的一种或几种；反应温度优选60℃至回流温度；式II化合物与式III化合物的摩尔比为1-4:1，催化剂的用量为式III化合物摩尔量的2％-15％。

3.权利要求1所述的化合物1-3或其药学上可接受的盐在制备抗菌药物中的应用。

4.一种药物组合物，其特征在于所述药物组合物以权利要求1所述的化合物1-3或其药学上可接受的盐作为有效成分。

5.权利要求4所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物还任选包括其它抗菌药物。

6.权利要求5所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物还包括药学上可接受的辅料。

7.权利要求6所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物的剂型选自片剂、胶囊剂或注射剂。

说明书

技术领域

本发明属于药物设计与合成领域，具体涉及一种2-芳基取代的苯并噁唑啉类化合物及其合成方法与应用。

背景技术

苯并噁唑、噁唑酮、噁唑啉、噁唑烷类结构是医药、农药、染料和有机合成中一类重要结构单元，该类化合物表现出多种生物活性，被化学家们广泛关注。本发明提供一种新型、高效苯并噁唑啉骨架的构建方法，同时获得系列2-芳基取代的苯并噁唑啉类抗菌化合物。

发明内容

本发明提供一种式I结构的2-芳基取代的苯并噁唑啉类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于式I结构如下：

其中R₁、R₂各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素等；m、n各自独立地选自0至4的整数。

本发明的另一实施方案提供上述式I结构的2-芳基取代的苯并噁唑啉类化合物选自如下化合物1-3：

本发明的另一实施方案提供上述式I结构的2-芳基取代的苯并噁唑啉类化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

有机溶剂中，式II化合物与式III化合物在催化剂作用下反应得到式I化合物，其中R₁、R₂、m、n的定义同上。

有机溶剂优选DMF、乙腈、二氧六环、甲苯、甲醇、叔丁醇、氯仿、1,2-二氯乙烷中的一种或几种；催化剂选自三氟甲烷磺酸盐，优选AgOTf、Cu(OTf)₂、Zn(OTf)₂、Mg(OTf)₂、Fe(OTf)₃、Al(OTf)₃中的一种或几种；反应温度优选60℃至回流温度；式II化合物与式III化合物的摩尔比优选1-4:1，催化剂的用量为式III化合物摩尔量的2％-15％，优选为5％-10％。

本发明的另一实施方案提供上述式I结构的2-芳基取代的苯并噁唑啉类化合物或其药学上可接受的盐在制备抗菌药物中的应用。所述抗菌药物优选针对革兰氏阳性菌包括枯草芽孢杆菌(B.subtilis ATCC9372)、敏感金黄色葡萄球菌(S.aureus ATCC25923)；革兰氏阴性菌为大肠杆菌(E.coli ATCC25922)等细菌感染。

本发明的另一实施方案提供一种药物组合物，其特征在于所述药物组合物以上述式I结构的2-芳基取代的苯并噁唑啉类化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。该药物组合物还任选包括其他抗菌药物。该药物组合物还包括药学上可接受的辅料。该药物组合物的剂型选自片剂、胶囊剂或注射剂。

具体实施方式

为了便于对本发明的进一步理解，下面提供的实施例对其做了更详细的说明。但是这些实施例仅供更好的理解发明而并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的实施方式不限于以下内容。

实施例1

取化合物11(1mmol)、化合物12(3mmol)溶于1,2-二氯乙烷(50mL)中，加入Cu(OTf)₂(0.15mmol)，升温至70℃，搅拌反应过夜，TLC检测化合物11完全消失，将反应液浓缩后经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/30-1/15)得黄色固体203mg，即为化合物1，收率约为87.1％，ESI-MS m/z 256.1[M+Na]⁺，¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ:6.96-6.91(m,2H),6.85(t,J＝8.3Hz,2H),6.65(d,J＝9.1Hz,3H),4.68(s,1H).¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ:164.5,159.2,144.7,134.2,129.6,125.2,115.8,114.6,114.3,108.2,107.9,103.5,86.4.

实施例2

取化合物13(1mmol)、化合物14(2mmol)溶于二氧六环(40mL)中，加入Zn(OTf)₂(0.2mmol)，升温至回流温度反应8小时，TLC检测化合物13完全消失，将反应液浓缩后经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/30-1/20)得黄色固体191mg，即为化合物2，收率约为82.4％，ESI-MS m/z 254.0[M+Na]⁺，¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ:7.26(dd,J＝4.5,12.0Hz,1H),7.10(t,J＝7.9Hz,2H),6.92(d,J＝7.7Hz,2H),6.82(s,2H),6.71(s,1H),4.82(s,1H).¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ:142.6,138.3,130.6,129.3,127.6,127.5,126.2,120.8,116.8,115.3,85.7.

实施例3

取化合物15(1mmol)、化合物14(4mmol)溶于氯仿(50mL)中，加入Fe(OTf)₃(0.08mmol)，升温至60℃反应12小时，TLC检测化合物15完全消失，将反应液浓缩后经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/30-1/20)得黄色固体167mg，即为化合物3，收率约为79.0％，ESI-MS m/z 234.1[M+Na]⁺，¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ:7.23(d,J＝7.0Hz,1H),7.09(t,J＝7.4Hz,2H),7.00(d,J＝7.5Hz,2H),6.80(d,J＝8.0Hz,1H),6.66(d,J＝8.0Hz,1H),6.55(s,1H),4.72(s,1H),2.29(s,3H).¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ:146.5,142.2,139.6,130.9,129.1,127.9,127.5,121.6,116.2,115.6,85.9,21.2.

实施例4抗菌活性测试

测试菌株：革兰氏阳性菌包括枯草芽孢杆菌(B.subtilis ATCC9372)、敏感金黄色葡萄球菌(S.aureus ATCC25923)；革兰氏阴性菌为大肠杆菌(E.coli ATCC25922)。

实验原理：采用微量肉汤二倍稀释法，在96孔板中加入适量细菌培养液，然后再第一孔中加入一定浓度的药物母液混匀，从中吸取一半体积的培养液加入第二孔中混匀，如此一直稀释至第十孔，使一至十孔的药物浓度二倍递减，最后在第一至十一孔加入菌液，第十二孔只加液体培养基做空白对照。将96孔板放置37℃恒温箱中培养24小时后，观察每孔细菌的生长情况，取未长菌孔的药物浓度作为最小抑菌浓度(MIC)。

按上述方法测试，本发明化合物1-3的MIC见下表。

一种2-芳基取代的苯并噁唑啉类化合物及其合成方法与应用专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。