专利摘要
本发明涉及一种艾地苯醌的制备方法，该方法包括:以辅酶Q0与11‑羟基十一酸为原料,选择氯化铜、硫酸铜、乙酸铜、碳酸银、氧化银、氯化钯或乙酸钯中的一种金属盐作为催化剂,在氧气保护下加氧化剂双氧水,发生自由基烷基化反应。反应体系经萃取、水洗、干燥、减压蒸馏、柱层析,得黄色针状晶体，6‑(10‑羟基癸基)‑2,3‑二甲氧基‑5‑甲基‑1，4‑苯醌，即艾地苯醌。该制备方法具有操作简单，成本低，收率较高等优点，适用于大规模工业化生产艾地苯醌。
权利要求
1.一种艾地苯醌的制备方法, 其特征在于,包括如下步骤:1)辅酶Q
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤1)中所述的辅酶Q
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2）中所述的升温温度为75℃。
说明书
技术领域
本发明涉及有机药物合成领域，尤其是涉及一种艾地苯醌的制备方法。
背景技术
艾地苯醌(Idebenone, IDBN)，化学名为 6-(10-羟基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌，是日本武田药品工业株式会社开发的脑功能改善药，1986年12月首次在日本上市。艾地苯醌对线拉体功能有激活作用，对脑功能代谢和脑功能障碍有改善作用；能提高脑内葡萄糖的利用率，促进ATP的生成，改善脑内神经递质5-羟色胺的代谢；以及具有较强抗氧化和清除自由基的作用。在临床上主要用于治疗许多与氧化压迫有关的中枢神经系统退化疾病, 如帕金森病、阿尔采默氏病、多梗死性痴呆、大脑局部贫血及脑衰等，也用于弗里德赖希共济失调症的治疗，同时还可以用于化妆品配方中，具有清除自由基、抑制脂质过氧化、抑制炎症、抑制DNA损伤、光保护、减轻色素沉着等化妆品功效性。
目前文献报道的艾地苯醌合成方法主要有以下三种：
（1）以3,4,5-三甲氧基甲苯为原料合成
1985年，Got等采用3,4,5-三甲氧基甲苯与10-乙酰氧基癸酰氯为初始原料，经傅-克酰基化反应，直接引入10-乙酰氧基癸基，再用氟瑞麦氏盐(Fremy's Salt )氧化制得艾地苯醌，总收率在40%左右，合成路线见式1。(G.Goto, K.Okamoto, T.Okutani, et al.A facile synthesis of 1,4-benzoquinones having a hydroxyalkyl side chain.Chem. Pharm. Bull.,1985, 33(10): 4422-4431)。
这条路线反应条件温和，但傅-克酰基化反应这一步反应时间长，而且不易控制反应产物，收率不稳定，且最后一步氧化反应所需的专一氧化剂氟瑞麦氏盐，该氧化剂不易制备和保存，
式1. Goto的艾地苯醌合成路线
（2）以2,3,4,5-三甲氧基甲苯为原料合成
2001年，Jung等以2,3,4,5-四甲氧基甲苯为母核，与癸二酸单甲酯酰氯反应，经傅-克酰基化，乙酰化，催化氢化，氧化，水解等多步反应合成艾地苯醌，总收率只有16%。且第一步傅-克酰基化反应副产物较多，收率较低，后续多步反应产品大多数为液体，不易纯化，合成路线见式2（Y.Jung, B.Joe, C.Seong, et al. Synthesis of Idebenone; asynthetic analog of coenzyme Q10. Synth. Commun., 2001, 31(18):2735-2741），
式2. Jung的艾地苯醌合成路线
（3）以辅酶Q0为原料合成
1981年，Hyogo等以辅酶Q0为原料，在过氧化物（过硫酸钾或过硫酸铵）的作用下直接引入侧链癸酸甲酯基，虽然该条路线两步就能得到目标产物，但由于反应在较高的温度下进行，过氧化物中间体不稳定，且侧链的长链容易断裂，所有反应收率很低，只有10%左右。合成路线见式3（H.Hyogo,I.Imada,M.Noboromachi,et al. 6-Hydroxy-1-4-benzoquinone compounds.[JP], US4271083, 1981-6-2），
式3. Hyogo的艾地苯醌合成路线
综合上述三种方法，发现其存在反应路线较长，反应试剂（氟瑞麦氏盐，硝酸铈铵，氢化铝锂）成本较高，收率较低等缺点，不适用于大生产。因此，亟需提供新的成本较低，收率较高的能够实现大规模工业化生产艾地苯醌的制备方法。
发明内容
针对上述现有技术中存在的问题，本发明的目的旨在提供一种艾地苯醌的制备方法，该制备方法具有操作简单，成本低，收率较高等优点，适用于大规模工业化生产。
为了实现上述目的,本发明采用的技术方案是：一种艾地苯醌的制备方法，包括如下步骤：
1)辅酶Q0和11-羟基十一酸以1:3比例置于插有温度计的容器内,加入氯化铜、硫酸铜、乙酸铜、碳酸银、氧化银、氯化钯或乙酸钯中的一种金属盐作为催化剂,该催化剂的加入量是辅酶Q0摩尔量的0.1～2eq；
2)加入乙醇和水超声溶解，升温至40～90℃；
3)在氧气的保护下，加氧化剂30%双氧水；
4)继续保温反应1～4h，加入水淬灭反应，反应体系经萃取水洗、干燥、减压蒸馏、柱层析,得到晶体6-(10-羟基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌，即艾地苯醌。
优选地，步骤1)中所述的辅酶Q0的制备方法包括以下步骤：
1）在乙醇或甲醇溶液中加入3,4,5-三甲氧基甲苯后搅拌溶解，依次加入0.1～0.5eq的硫酸或甲酸、1～2.5eq的氧化剂过氧乙酸或硝酸铈铵，在30～40℃反应1.5～2.5小时；
2)加入水淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机层用FeCl3和水洗至水层pH至5.5～6.5，合并有机层，经干燥后用石油醚重结晶，得晶体，即辅酶Q0。
优选地，步骤1)中所述催化剂的加入量为辅酶Q0摩尔量的0.2eq。
优选地，步骤2)中所述的升温温度为75℃。
与现有技术相比，本发明的技术效果在于：
1)艾地苯醌的合成中首次在氧气氛围下发生自由基反应，使用廉价的金属盐催化剂,如: 氯化铜、硫酸铜、乙酸铜、碳酸银、氧化银、氯化钯或乙酸钯，是一种环境友好型的工艺路线。
2)反应步数少，原料价廉易得，艾地苯醌收率高达80%，远远超过现有合成方法得到的产率，适合于大规模工业化生产。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合实施例，对技术方案进行清楚、完整的描述。
本发明一种典型的实施方式提供了一种艾地苯醌的制备方法，包括如下步骤:
1) 辅酶Q0和11-羟基十一酸以1:3比例置于插有温度计的容器内,加入氯化铜、硫酸铜、乙酸铜、碳酸银、氧化银、氯化钯或乙酸钯中的一种金属盐作为催化剂,该催化剂的加入量是辅酶Q0摩尔量的0.1～2eq；
2)加入乙醇和水超声溶解，升温至40～90℃；
3)在氧气的保护下，加氧化剂30%双氧水；
4)继续保温反应1～4h，加入水淬灭反应，反应体系经萃取
水洗、干燥、减压蒸馏、柱层析,得到晶体6-(10-羟基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌，即艾地苯醌，
式4. 艾地苯醌反应方程式
辅酶Q0的5位H原子能与11-羟基-十一酸的羧基，在过氧化物的作用下发生自由基脱羧反应，失去一分子二氧化碳，一步高效合成目标产物。
选择在供氧体的保护下，滴加氧化剂主要是为了提供氧化剂保护氛围，以形成过氧环境的自由基反应，确保在少量催化剂存在的情况下反应完全。
优选地，步骤1)中所述的辅酶Q0的制备方法包括以下步骤：
1）在乙醇或甲醇溶液中加入3,4,5-三甲氧基甲苯后搅拌溶解，依次加入0.1～0.5eq的硫酸或甲酸、1～2.5eq的氧化剂过氧乙酸或硝酸铈铵，在30～40℃反应1.5～2.5小时；
2)加入水淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机层用FeCl3和水洗至水层pH至5.5～6.5，合并有机层，经干燥后用石油醚重结晶，得晶体，即辅酶Q0，
式5. 辅酶Q0反应方程式
选用过氧化物双氧水作为氧化剂，反应速度和反应收率都高于文献报道的常用氧化剂。
优选地，所述的催化剂的加入量为辅酶Q0摩尔量的0.2eq。
催化剂的加入量为辅酶Q0摩尔量的0.2eq为催化剂的最优反应投料量，既能完成反应又能节省催化剂的用量，减少工业三废的排出。
优选地，步骤2)中所述的升温温度为75℃。
反应温度保持在75的能保证该反应体系处于回流状态，有利于过氧环境的形成。
实施例1
称取原料3,4,5-三甲氧基甲苯3.6g ，在10ml乙醇溶液中加入浓硫酸 0.33ml， 搅拌溶解后, 缓慢滴加浓度为10mol/L氧化剂过氧乙酸4 ml，10分钟内滴完，在35℃反应2小时，TLC点板监测原料已全部反应完，停止反应，加入水20ml淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机层用5% FeCl3 30mL洗涤3次，水洗至水层pH至6。合并有机层干燥后处理后，用石油醚重结晶得红色针状晶体辅酶Q0，收率86%，熔点55-58℃。
称取辅酶Q0 1.2g , 11-羟基十一酸1.50g,催化剂氯化铜0.2g,置于插有温度计的250ml的三口圆底烧瓶中，加入30ml的丙酮和30ml的水超声溶解，升温至75℃，氧气保护下缓慢滴加氧化剂30%双氧水20mL，2小时内滴完，继续保温反应2小时，TLC点板监测原料已反应完全，停止反应，立即加入水50mL淬灭反应，用二氯甲烷40mL萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥后减压蒸馏得红色液体，柱层析(石油醚：乙酸乙酯为4：1)得黄色针状晶体，收率80%，熔点53-55
对实施例1中的辅酶和艾地苯醌进行结构表征，结果如下：
辅酶Q0的结构表征
IR (KBr, cm-1): 3005, 1661, 1603, 1467, 1291, 1226, 1142;
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 6.42 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.98(s, 3H),2.02 (s, 3H);
ESI-MS: m/z 183, [M+H]+.
艾地苯醌的结构表征
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 4.01 (s, 3H, OCH3), 4.00 (s,3H, OCH3), 3.66(t, 2H, J=6.4 Hz, CH2OH), 2.47 (t, 2H, J=6.8 Hz, CH2-CoQ0), 2.03 (s, 3H,CH3), 1.65-1.53 (m, 2H), 1.46-1.24 (m, 14H);
13CNMR (100 MHz, CDCl3): 184.7 (C=O), 184.2 (C=O), 144.3, 143.1(2C),138.7, 63.1 (CH2OH), 61.1 (OCH3), 32.8, 29.8, 29.5, 29.4, 29.3, 28.7, 26.4and 25.7 (CH2-side chain), 11.9 (CH3)。
实施例2
称取原料3,4,5-三甲氧基甲苯3.6g ，在10ml甲醇溶液中加入纯甲酸0.75ml， 搅拌溶解后, 缓慢滴加浓度为2mol/L的氧化剂硝酸铈铵10ml，10分钟内滴完，在30℃反应1.5小时，TLC点板监测原料已全部反应完，停止反应，加入水20ml淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机层用5% FeCl330mL洗涤3次，水洗至水层pH至5.5。合并有机层干燥后处理后，用石油醚重结晶得红色针状晶体辅酶Q0，收率78%，熔点55-58℃。
称取辅酶Q0 1.2g , 11-羟基十一酸1.50g,催化剂硫酸铜0.1g,置于插有温度计的250ml的三口圆底烧瓶中，加入30ml的丙酮和30ml的水超声溶解，升温至40℃，空气保护下缓慢滴加氧化剂30%双氧水20mL，2小时内滴完，继续保温反应1小时，TLC点板监测原料已反应完全，停止反应，立即加入水50mL淬灭反应，用二氯甲烷40mL萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥后减压蒸馏得红色液体，柱层析(石油醚：乙酸乙酯为4：1)得黄色针状晶体，收率65%，熔点53-55
实施例3
称取原料3,4,5-三甲氧基甲苯3.6g，在10ml乙醇溶液溶液中加入浓硫酸0.22 ml，搅拌溶解后, 缓慢滴加浓度为2mol/L的氧化剂硝酸铈铵15ml，10分钟内滴完，在40℃反应2.5小时，TLC点板监测原料已全部反应完，停止反应，加入水20ml淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机层用5% FeCl330mL洗涤3次，水洗至水层pH至5.7。合并有机层干燥后处理后，用石油醚重结晶得红色针状晶体辅酶Q0，收率79%，熔点55-58℃。
称取辅酶Q0 1.2g, 11-羟基十一酸1.50g,催化剂氯化钯2.3g,置于插有温度计的250ml的三口圆底烧瓶中，加入30ml的丙酮和30ml的水超声溶解，升温至90℃，氧气保护下缓慢滴加氧化剂30%双氧水20mL，2小时内滴完，继续保温反应3小时，TLC点板监测原料已反应完全，停止反应，立即加入水50mL淬灭反应，用二氯甲烷40mL萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥后减压蒸馏得红色液体，柱层析(石油醚：乙酸乙酯为4：1)得黄色针状晶体，收率73%，熔点53-55
实施例4
称取原料3,4,5-三甲氧基甲苯3.6g，在10ml甲醇溶液溶液中加入纯甲酸0.3ml，搅拌溶解后, 缓慢滴加浓度为10mol/L的氧化剂过氧乙酸4ml，10分钟内滴完，在30℃反应2小时，TLC点板监测原料已全部反应完，停止反应，加入水20ml淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机层用5% FeCl330mL洗涤3次，水洗至水层pH至6.5。合并有机层干燥后处理后，用石油醚重结晶得红色针状晶体辅酶Q0，收率81%，熔点55-58℃。
称取辅酶Q0 1.2g, 11-羟基十一酸1.50g,催化剂乙酸钯1.40g,置于插有温度计的250ml的三口圆底烧瓶中，加入30ml的丙酮和30ml的水超声溶解，升温至60℃，空气保护下缓慢滴加氧化剂30%双氧水20mL，2小时内滴完，继续保温反应4小时，TLC点板监测原料已反应完全，停止反应，立即加入水50mL淬灭反应，用二氯甲烷40mL萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥后减压蒸馏得红色液体，柱层析(石油醚：乙酸乙酯为4：1)得黄色针状晶体，收率77%，熔点53-55
实施例5
称取原料3,4,5-三甲氧基甲苯3.6g，在10ml乙醇溶液中加入浓硫酸0.54ml， 搅拌溶解后, 缓慢滴加浓度为10mol/L的氧化剂过氧乙酸4 ml，10分钟内滴完，在30℃反应2小时，TLC点板监测原料已全部反应完，停止反应，加入水20ml淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机层用5% FeCl3 30mL洗涤3次，水洗至水层pH至6。合并有机层干燥后处理后，用石油醚重结晶得红色针状晶体辅酶Q0，收率76%，熔点55-58℃。
称取辅酶Q0 1.2g, 11-羟基十一酸1.50g,催化剂氧化银0.7g,置于插有温度计的250ml的三口圆底烧瓶中，加入30ml的丙酮和30ml的水超声溶解，升温至50℃，氧气保护下缓慢滴加氧化剂30%双氧水20mL，2小时内滴完，继续保温反应2小时，TLC点板监测原料已反应完全，停止反应，立即加入水50mL淬灭反应，用二氯甲烷40mL萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥后减压蒸馏得红色液体，柱层析(石油醚：乙酸乙酯为4：1)得黄色针状晶体，78%，熔点53-55
实施例6
称取原料3,4,5-三甲氧基甲苯3.6g，在10ml甲醇溶液中加入纯甲酸1.5 ml，搅拌溶解后, 缓慢滴加浓度为2mol/L的氧化剂硝酸铈铵15ml，10分钟内滴完，在35℃反应1.5小时，TLC点板监测原料已全部反应完，停止反应，加入水20ml淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机层用5% FeCl3 30mL洗涤3次，水洗至水层pH至5.5。合并有机层干燥后处理后，用石油醚重结晶得红色针状晶体辅酶Q0，收率79%，熔点55-58℃。
称取辅酶Q0 1.2g, 11-羟基十一酸1.50g,催化剂碳酸银2.7g,置于插有温度计的250ml的三口圆底烧瓶中，加入30ml的丙酮和30ml的水超声溶解，升温至80℃，氧气保护下缓慢滴加氧化剂30%双氧水20mL，2小时内滴完，继续保温反应3小时，TLC点板监测原料已反应完全，停止反应，立即加入水50mL淬灭反应，用二氯甲烷40mL萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥后减压蒸馏得红色液体，柱层析(石油醚：乙酸乙酯为4：1)得黄色针状晶体，收率80%，熔点53-55
实施例7
称取原料3,4,5-三甲氧基甲苯3.6g，在10ml乙醇溶液中加入0.33ml的浓硫酸， 搅拌溶解后, 缓慢滴加浓度为10 mol/L 的氧化剂过氧乙酸2 ml，10分钟内滴完，在40℃反应2.5小时，TLC点板监测原料已全部反应完，停止反应，加入水20ml淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机层用5% FeCl3 30mL洗涤3次，水洗至水层pH至6.5。合并有机层干燥后处理后，用石油醚重结晶得红色针状晶体辅酶Q0，收率71%，熔点55-58℃。
称取辅酶Q0 1.2g, 11-羟基十一酸1.50g,催化剂乙酸铜2.6g,置于插有温度计的250ml的三口圆底烧瓶中，加入30ml的丙酮和30ml的水超声溶解，升温至65℃，氧气保护下缓慢滴加氧化剂30%双氧水20mL，2小时内滴完，继续保温反应4小时，TLC点板监测原料已反应完全，停止反应，立即加入水50mL淬灭反应，用二氯甲烷40mL萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥后减压蒸馏得红色液体，柱层析(石油醚：乙酸乙酯为4：1)得黄色针状晶体，收率68%，熔点53-55
以上实施例仅仅是对发明技术方案作举例说明，而非对其限制；本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做出各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代；而这些修改和替代并不会使相应的技术方案偏离本发明各实施例的技术方案的精神和范围。
一种艾地苯醌的制备方法专利购买费用说明
Q：办理专利转让的流程及所需资料
A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。
1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。
2：按规定缴纳著录项目变更手续费。
3：同时提交相关证明文件原件。
4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。
Q:专利著录项目变更费用如何缴交
A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式
Q：专利转让变更，多久能出结果
A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。
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