专利摘要
公开了作为A3腺苷受体激动剂的式(I)和(II)的化合物、包含这样的化合物的药物组合物和使用这些化合物的方法，其中X、Y、Z、R2‑R6和R103‑R106如说明书中所定义。这些化合物对于A3受体是选择性的，并且被考虑用于治疗或预防大量疾病或病症例如神经性疼痛。
说明书
相关申请的交叉引用
本专利申请要求于2013年11月27日提交的美国临时专利申请号61/909,742和于2014年8月6日提交的申请号62/033,723的权益，将其通过引用结合于此。
发明背景
慢性神经性疼痛(neuropathic pain)(NP)是广泛分布的病症，其通常与糖尿病、癌症、损伤、暴露于毒性物质和多种其他疾病如AIDS和帕金森病(Parkinson’s disease)相关(Renfrey，S.等人，Nat.Rev.Drug Discov.2003，2：175-6；Farquhar-Smith，P.，Curr.Opin.Support Palliat.Care 2011，5：1-7)。当其在癌症化疗或放疗后发生时，其常常需要中断拯救生命的治疗。目前使用的对于NP的疗法效果差并且经受严重的副作用，范围从肝毒性到成瘾和性格改变(personality change)。在很多情况中，所述疗法牵涉开发用于不同病症而偶然发现降低NP的药物，例如生物胺再摄取抑制剂如抗抑郁药阿密曲替林(amitriptyline)或抗惊厥药物如加巴喷丁(gabapentin)。针对急性疼痛有效的阿片类(Opioids)不是对慢性NP的第一线治疗，都是因为成瘾易患性、低效力、发展出抗伤害感受耐受性和对热、冷和机械损害的超敏感型(Ossipov，M.H.等人，J.Neubiol.2004，61：126-48)。因此，对于以可以单独或作为阿片类的辅剂提供以允许经长期使用有效疼痛缓解而没有产生依赖性的不同机制操作的慢性神经性疼痛治疗存在未满足的需要。
发明概述
本发明提供式(I)的化合物：
其中X选自NHR1、CH3和CH＝C(Ra)(Rb)，其中Ra和Rb独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基和C6-C14芳基，
R1选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基C3-C8环烷基、C3-C8环烷基C1-C6烷基、C3-C8二环烷基C1-C6烷基(C3-C8双环烷基C1-C6烷基，C3-C8dicycloalkylC1-C6alkyl)、C7-C12双环烷基(C7-C12二环烷基，C7-C12bicycloalkyl)、C7-C12双环烷基C1-C6烷基、C7-C14三环烷基C1-C6烷基、C6-C14芳基、C6-C14芳基C1-C6烷基、C6-C14二芳基C1-C6烷基、C6-C14芳基C1-C6烷氧基、杂环基C1-C6烷基、杂环基、4-[[[4-[[[(2-氨基C1-C6烷基)氨基]-羰基]-C1-C6烷基]苯胺基]羰基]C1-C6烷基]C6-C14芳基和C6-C14芳基C3-C8环烷基，其中R1的所述芳基或杂环基部分任选地被一个或多个选自以下各项的取代基取代：卤代(卤素，halo)、氨基、羟基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳氧基、羟基C1-C6烷基、羟基C2-C6烯基、羟基C2-C6炔基、羧基C1-C6烷基、羧基C2-C6烯基、羧基C2-C6炔基、氨基羰基C1-C6烷基、氨基羰基C2-C6烯基、氨基羰基C2-C6炔基及其任意组合；并且R1的所述烷基或环烷基部分任选地被一个或多个选自以下各项的取代基取代：卤代、氨基、烷基、烷氧基、芳氧基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、氨基羰基烷氧基和芳基烷氧基及其任意组合。
R2选自C6-C12芳基、C3-C8环烷基、杂芳基和茂金属基(金属茂基，metallocenyl)，其中所述芳基基团任选地被一个或多个选自以下各项的取代基取代：卤代、三氟甲基、羟基烷基、烷氧基、磺酰基氧基、羧基烷基、磺酰基氧基烷基、芳基羰基及其任意组合，其中所述杂芳基基团任选地被一个或多个选自以下各项的取代基取代：卤代、三氟甲基、氨基、烷基、羟基烷基、芳基、烷氧基、羟基、羧基、磺酰基氧基、羧基烷基、磺酰基氧基烷基、烷基羰基、芳基羰基及其任意组合，
R3和R4独立地选自羟基、氨基、巯基(mercapto)、脲基(ureido)、C1-C6烷基羰基氨基、羟基C1-C6烷基和肼基(hydrazinyl)；
R5选自氢、C1-C3烷基氨基羰基、二(C1-C3烷基)氨基羰基、C1-C3烷硫基C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、肼基、氨基C1-C3烷基、羟基C1-C3烷基、C3-C6环烷基氨基、羟基氨基和C2-C3烯基；并且
R6选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、杂芳基和C1-C6氨基烷基；
或其药用盐。
本发明还提供式(II)的化合物：
其中X选自NHR101、CH3和CH＝C(Ra)(Rb)，其中Ra和Rb独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基和C6-C14芳基，
Y是N或CH，
R101选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基C3-C8环烷基、C3-C8环烷基C1-C6烷基、C3-C8二环烷基C1-C6烷基、C7-C12双环烷基、C7-C12双环烷基C1-C6烷基、C7-C14三环烷基C1-C6烷基、C6-C14芳基、C6-C14芳基C1-C6烷基、C6-C14二芳基C1-C6烷基、C6-C14芳基C1-C6烷氧基、杂环基C1-C6烷基、杂环基、4-[[[4-[[[(2-氨基C1-C6烷基)氨基]-羰基]-C1-C6烷基]苯胺基]羰基]C1-C6烷基]C6-C14芳基和C6-C14芳基C3-C8环烷基，其中R1的所述芳基或杂环基部分任选地被一个或多个选自以下各项的取代基取代：卤代、氨基、羟基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳氧基、羟基C1-C6烷基、羟基C2-C6烯基、羟基C2-C6炔基、羧基C1-C6烷基、羧基C2-C6烯基、羧基C2-C6炔基、氨基羰基C1-C6烷基、氨基羰基C2-C6烯基、氨基羰基C2-C6炔基及其任意组合；并且R101的所述烷基或环烷基部分任选地被一个或多个选自以下各项的取代基取代：卤代、氨基、烷基、烷氧基、芳氧基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、氨基羰基烷氧基和芳基烷氧基及其任意组合，
Z是卤代、叠氮基或式 的基团，其中R102选自C6-C12芳基、C6-C12芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基、杂芳基和茂金属基，其中所述芳基基团任选地被一个或多个选自以下各项的取代基取代：三氟甲基、羟基烷基、烷氧基、磺酰基氧基、羧基烷基、磺酰基氧基烷基、芳基羰基及其任意组合，其中所述杂芳基基团任选地被一个或多个选自以下各项的取代基取代：卤代、三氟甲基、氨基、烷基、羟基烷基、芳基、烷氧基、羟基、羧基、磺酰基氧基、羧基烷基、磺酰基氧基烷基、烷基羰基、芳基羰基及其任意组合，
R103和R104独立地选自氢、羟基、氨基、巯基、脲基、C1-C6烷基羰基氨基、羟基C1-C6烷基和肼基；
R105选自氢、C1-C3烷基氨基羰基、二(C1-C3烷基)氨基羰基、C1-C3烷硫基C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、肼基、氨基C1-C3烷基、羟基C1-C3烷基、C3-C6环烷基氨基、羟基氨基和C2-C3烯基；并且
R106选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、杂芳基和C1-C6氨基烷基；
或其药用盐。
本发明还提供药物组合物，所述药物组合物包含本发明的化合物或盐以及药用载体。
本发明另外提供用于激活哺乳动物中的A3腺苷受体的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的本发明的化合物或盐。
本发明还提供用于在有需要的哺乳动物中治疗或预防神经性疼痛的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的本发明的化合物或盐。
有利地，本发明的化合物表现出所需的药物样理化性质，这包括小于约500道尔顿的分子量，被预期赋予口服生物利用度。此外，存在对由A3AR激动剂表现出的针对神经性疼痛的保护的外周和中枢机械性组分。本发明的化合物具有对跨越血脑屏障有利的物化性质并且因此可以在脑内起作用。
附图的多视图简述
图1A-1C示出了在神经性疼痛的慢性缩窄性损伤模型(chronic constriction injury model)中，分别由化合物7(MRS5914)、8(MRS5917)和17(MRS5969)表现出的机械性痛觉超敏(mechano-allodynia)随时间的逆转(反转，reversal)。
图2示出了在神经性疼痛的慢性缩窄性损伤模型中，由化合物13(MRS5967)、16(MRS5968)、17(MRS5969)、14(MRS5970)和11(MRS5971)表现出的机械性痛觉超敏随时间的逆转。
图3示出了在神经性疼痛的慢性缩窄性损伤模型中，由化合物6(MRS5913)、7(MRS5914)、8(MRS5917)、9(MRS5921)和10(MRS5929)表现出的机械性痛觉超敏随时间的逆转。
图4示出了在神经性疼痛的慢性缩窄性损伤模型中，由化合物6(MRS5913)、7(MRS5914)、8(MRS5917)、9(MRS5921)和10(MRS5929)在对侧表现出的机械性痛觉超敏随时间的逆转。
图5示出了在神经性疼痛的慢性缩窄性损伤模型中，由化合物40(MRS5918)、41(MRS5919)、37(MRS5979)和32(MRS5980)表现出的机械性痛觉超敏随时间的逆转。
图6描绘了MRS5698和MRS5676的结构。
图7A-7F示出了化合物7、8、40、41、32和101分别在利用表达mA1AR的HEK293细胞的对毛喉素-刺激的cAMP积累的抑制的测定中的浓度效应曲线。
图8A-8C示出了在神经性疼痛的慢性缩窄性损伤模型中，由化合物7(图8A)、17(图8B)和32(图8C)以0.3mmol/kg、1mmol/kg和3mmol/kg的剂量表现出的机械性痛觉超敏随时间的逆转。
图9A和9B示出了化合物7(图9A)和8(图9B)在抑制人A1AR和A3AR处的环AMP形成方面的活性。
图10示出了在神经性疼痛的慢性缩窄性损伤模型中，由化合物8、16和100表现出的机械性痛觉超敏随时间的逆转。
图11示出了在神经性疼痛的慢性缩窄性损伤模型中，由化合物100(MRS7110)、105(MRS7113)、103(MRS7114)、101(MRS7115)和104(MRS7116)分别表现出的机械性痛觉超敏随时间的逆转。
图12示出了在神经性疼痛的慢性缩窄性损伤模型中，由化合物112(MRS7121)、102(MRS7117)、108(MRS7118)、111(MRS7119)、106(MRS7120)和110(MRS7126)分别表现出的机械性痛觉超敏随时间的逆转。
图13A和13B描绘了来自对照组(图13A)和化合物32-处理组(图13B)的肝样品的组织学分析。
图14示出了当与MRS5698或化合物32一起用药时由吗啡表现出的对机械性痛觉超敏随时间的逆转的维持。
图15描绘了在化合物32以1mg/kg静脉内用药后和在以1、3和10mg/kg口服用药后的雄性SD大鼠中作为时间的函数的血浆浓度。
图16示出了由化合物126(MRS7135)以0.3、1、2、10和30μmol/kg剂量口服给药时，表现出的机械性痛觉超敏随时间的逆转。
图17示出了在神经性疼痛的慢性缩窄性损伤模型中，由化合物125(MRS7137)、120(MRS7138)、121(MRS7139)和127(MRS7140)分别表现出的机械性痛觉超敏随时间的逆转。
发明详述
在一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物：
其中X选自NHR1、CH3和CH＝C(Ra)(Rb)，其中Ra和Rb独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基和C6-C14芳基，
R1选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基C3-C8环烷基、C3-C8环烷基C1-C6烷基、C3-C8二环烷基C1-C6烷基、C7-C12双环烷基、C7-C12双环烷基C1-C6烷基、C7-C14三环烷基C1-C6烷基、C6-C14芳基、C6-C14芳基C1-C6烷基、C6-C14二芳基C1-C6烷基、C6-C14芳基C1-C6烷氧基、杂环基C1-C6烷基、杂环基、4-[[[4-[[[(2-氨基C1-C6烷基)氨基]-羰基]-C1-C6烷基]苯胺基]羰基]C1-C6烷基]C6-C14芳基和C6-C14芳基C3-C8环烷基，其中R1的所述芳基或杂环基部分任选地被一个或多个选自以下各项的取代基取代：卤代、氨基、羟基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳氧基、羟基C1-C6烷基、羟基C2-C6烯基、羟基C2-C6炔基、羧基C1-C6烷基、羧基C2-C6烯基、羧基C2-C6炔基、氨基羰基C1-C6烷基、氨基羰基C2-C6烯基、氨基羰基C2-C6炔基及其任意组合；并且R1的所述烷基或环烷基部分任选地被一个或多个选自以下各项的取代基取代：卤代、氨基、烷基、烷氧基、芳氧基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、氨基羰基烷氧基和芳基烷氧基及其任意组合。
R2选自C6-C12芳基、C3-C8环烷基、杂芳基和茂金属基、其中所述芳基基团任选地被一个或多个选自以下各项的取代基取代：卤代、三氟甲基、羟基烷基、烷氧基、磺酰基氧基、羧基烷基、磺酰基氧基烷基、芳基羰基及其任意组合，其中所述杂芳基基团任选地被一个或多个选自以下各项的取代基取代：卤代、三氟甲基、氨基、烷基、羟基烷基、芳基、苯并(苯并基，benzo)、烷氧基、羟基、羧基、磺酰基氧基、羧基烷基、磺酰基氧基烷基、烷基羰基、芳基羰基及其任意组合，
R3和R4独立地选自羟基、氨基、巯基、脲基、C1-C6烷基羰基氨基、羟基C1-C6烷基和肼基；
R5选自氢、C1-C3烷基氨基羰基、二(C1-C3烷基)氨基羰基、C1-C3烷硫基C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、肼基、氨基C1-C3烷基、羟基C1-C3烷基、C3-C6环烷基氨基、羟基氨基和C2-C3烯基；并且
R6选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、杂芳基和C1-C6氨基烷基；
或其药用盐。
在一个实施方案中，当R1是甲基，R3和R4都是羟基，R6是氢，并且R5是甲基氨基羰基时，R2不是2-吡啶基或苯基。
在一个实施方案中，R6是氢。
在某些实施方案中，Y是N。
在某些实施方案中，R5选自C1-C3烷基氨基羰基或二(C1-C3烷基)氨基羰基。
在一个实施方案中，R3和R4都是羟基。
在一个实施方案中，X是NHR1。在一个优选的实施方案中，R1是C1-C6烷基。
在某些实施方案中，R2是C6-C10芳基，其中所述芳基基团被一个或多个选自以下各项的取代基取代：卤代、三氟甲基、羟基烷基、烷氧基及其任意组合。
在某些其他实施方案中，R2是杂芳基，并且所述杂芳基基团任选地被一个或多个选自以下各项的取代基取代：羟基、卤代和烷基。
在某些优选的实施方案中，所述化合物选自：
在某些更优选的实施方案中，所述化合物选自：
在某一实施方案中，所述化合物是：
在某些优选的实施方案中，所述化合物选自：
在某些实施方案中，R1是C6-C14芳基C3-C8环烷基，其中所述芳基基团任选地被一个或多个选自以下各项的取代基取代：C1-C6烷基、甲基、F、Cl和Br。
在某些优选的实施方案中，所述化合物选自：
在某些实施方案中，X是CH3。
在一个特定实施方案中，所述化合物是：
在某些实施方案中，X是CH＝C(Ra)(Rb)。
在特定实施方案中，所述化合物选自：
在某些实施方案中，Y是CH。
在某些实施方案中，R3和R4都是羟基。
在某些实施方案中，R5选自C1-C3烷基氨基羰基或二(C1-C3烷基)氨基羰基。
在某些实施方案中，X是NHR1。
在某些实施方案中，R1是C1-C6烷基。
在某些实施方案中，R2是C6-C10芳基，其中所述芳基基团被一个或多个选自以下各项的取代基取代：三氟甲基、羟基烷基、烷氧基及其任意组合。
在某些其他实施方案中，R2是杂芳基，并且所述杂芳基基团任选地被一个或多个选自以下各项的取代基取代：卤代、羟基和烷基。
在特定实施方案中，所书化合物选自：
在另一特定实施方案中，所述化合物是：
本发明还提供式(II)的化合物：
其中X选自NHR101、CH3和CH＝C(Ra)(Rb)，其中Ra和Rb独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基和C6-C14芳基，
Y是N或CH，
R101选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基C3-C8环烷基、C3-C8环烷基C1-C6烷基、C3-C8二环烷基C1-C6烷基、C7-C12双环烷基、C7-C12双环烷基C1-C6烷基、C7-C14三环烷基C1-C6烷基、C6-C14芳基、C6-C14芳基C1-C6烷基、C6-C14二芳基C1-C6烷基、C6-C14芳基C1-C6烷氧基、杂环基C1-C6烷基、杂环基、4-[[[4-[[[(2-氨基C1-C6烷基)氨基]-羰基]-C1-C6烷基]苯胺基]羰基]C1-C6烷基]C6-C14芳基和C6-C14芳基C3-C8环烷基，其中R1的所述芳基或杂环基部分任选地被一个或多个选自以下各项的取代基取代：卤代、氨基、羟基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳氧基、羟基C1-C6烷基、羟基C2-C6烯基、羟基C2-C6炔基、羧基C1-C6烷基、羧基C2-C6烯基、羧基C2-C6炔基、氨基羰基C1-C6烷基、氨基羰基C2-C6烯基、氨基羰基C2-C6炔基及其任意组合；并且R101的所述烷基或环烷基部分任选地被一个或多个选自以下各项的取代基取代：卤代、氨基、烷基、烷氧基、芳氧基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、氨基羰基烷氧基和芳基烷氧基及其任意组合，
Z是卤代、叠氮基或式 的基团，其中R102选自C6-C12芳基、C6-C12芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基、杂芳基和茂金属基，其中所述芳基基团任选地被一个或多个选自以下各项的取代基取代：三氟甲基、羟基烷基、烷氧基、磺酰基氧基、羧基烷基、磺酰基氧基烷基、芳基羰基及其任意组合，其中所述杂芳基基团任选地被一个或多个选自以下各项的取代基取代：卤代、三氟甲基、氨基、烷基、羟基烷基、芳基、烷氧基、羟基、羧基、磺酰基氧基、羧基烷基、磺酰基氧基烷基、烷基羰基、芳基羰基及其任意组合，
R103和R104独立地选自氢、羟基、氨基、巯基、脲基、C1-C6烷基羰基氨基、羟基C1-C6烷基和肼基；
R105选自氢、C1-C3烷基氨基羰基、二(C1-C3烷基)氨基羰基、C1-C3烷硫基C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、肼基、氨基C1-C3烷基、羟基C1-C3烷基、C3-C6环烷基氨基、羟基氨基和C2-C3烯基；并且
R106选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、杂芳基和C1-C6氨基烷基；
或其药用盐，
条件是，当R103和R104都是羟基，R105是甲基氨基羰基，R106是氢，X是NHMe，并且Y是CH时，则Z不是碘(碘代，iodo)。
在一个实施方案中，R106是氢。
在某些实施方案中，Y是N。
在某些实施方案中，R105选自C1-C3烷基氨基羰基或二(C1-C3烷基)氨基羰基.
在一个实施方案中，R103和R104都是羟基。
在一个实施方案中，X是NHR101。在优选的实施方案中，R101是C1-C6烷基。
在某些实施方案中，Z是
在某些实施方案中，R102是C6-C10芳基，其中所述芳基基团被一个或多个选自以下各项的取代基取代：三氟甲基、羟基烷基、烷氧基及其任意组合。
在某些其他实施方案中，R102是杂芳基，并且所述杂芳基基团任选地被一个或多个选自以下各项的取代基取代：卤代、羟基和烷基。
在某些优选的实施方案中，所述化合物选自：
在某一实施方案中，所述化合物是：
在某些优选的实施方案中，所述化合物选自：
在某个这些实施方案中，R102是C6-C10芳基，其中所述芳基基团被一个或多个选自以下各项的取代基取代：三氟甲基、羟基烷基、烷氧基及其任意组合。
在某些其他实施方案中，R102是杂芳基，并且所述杂芳基基团任选地被一个或多个选自以下各项的取代基取代：卤代、羟基和烷基。
在某些优选的实施方案中，所述化合物选自：
现在提及本文中一般使用的术语，术语“烷基”意为含有例如1至约6个碳原子，优选为1至约4个碳原子，更优选为1至2个碳原子的直链或支链烷基取代基。这样的取代基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。
如本文中使用的，术语“环烷基”意为含有例如约3至约8个碳原子，优选为约4至约7个碳原子，并且更优选为约4至约6个碳原子的环状烷基取代基。这样的取代基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。环状烷基基团可以是未被取代的或进一步被烷基如甲基、乙基等取代。
如本文中使用的，术语“杂环基”是指含有一个或多个选自由O、N、S及其组合组成的组中的杂原子的单环或二环5-或6-元环体系。所述杂环基基团可以是任意合适的杂环基基团并且可以是脂肪族杂环基基团、芳族杂环基基团或其组合。杂环基基团可以是单环杂环基基团或二环杂环基基团。合适的杂环基包括吗啉、哌啶、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基等。合适的二环杂环基基团包括与C6-C10芳基环稠和的单环杂环基环。当所述杂环基是二环杂环基基团时，两个环体系可以都是脂肪族的或芳族的，或一个环体系是芳族的而另一个环体系可以是脂肪族的，如在例如，二氢苯并呋喃中。术语“杂芳基”是指如本文所述的单环或二环5-或6-元环体系，其中所述杂芳基基团是不饱和的并且满足休克尔(Hückel)规则。合适的杂芳基的非限制性实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、异 唑基、 唑基、异噻唑基、噻唑基、1，3，4- 二唑-2-基、1，2，4- 二唑-2-基、5-甲基-1，3，4- 二唑、3-甲基-1，2，4- 二唑、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并 唑啉基、苯并噻唑啉基和喹唑啉基。所述杂环基或杂芳基基团任选地被1、2、3、4或5个如本文所述的取代基取代，如被烷基如甲基、乙基等，卤代基团如氯或羟基基体取代，被芳基基团如苯基、萘基等取代，其中所述芳基可以进一步被例如卤代、二卤代烷基、三卤代烷基、硝基、羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、取代的氨基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、硫代、烷硫基、芳硫基等取代，其中所述任选的取代基可以存在于所述杂环基或杂芳基基体上的任何开放位置，或被苯并基团(benzo group)取代，以形成例如苯并呋喃的基团。
如本文中使用的，术语“烷基羰基”是指与羰基连接并且进一步通过羰基与分子连接的烷基，例如，烷基-C(＝O)-。如本文中使用的，术语“烷氧基羰基”是指与羰基连接并且进一步通过羰基与分子连接的烷氧基，例如，烷基-O-C(＝O)-。
如本文中使用的，术语“卤代”或“卤素”意为选自第VIIA族的取代基，如，例如，氟、溴、氯和碘。
术语“芳基”是指如本领域中通常理解的未取代的或取代的芳族碳环取代基，并且术语“C6-C10芳基”包括苯基和萘基。要理解，根据休克尔规则，术语芳基适用于是平面的并且包含4n+2冗电子的环状取代基。
术语“茂金属(metallocene)”是指通常由结合于在氧化状态II的金属中心(M)的两个环戊二烯基阴离子(Cp，其是C5H5-)组成的化合物，具有得到的通式(C5H5)2M。金属中心可以是Ti、V、Nb、Mo或Fe。在优选的实施方案中，金属中心是Fe(II)。
不论何时指出结构中原子数的范围(例如，C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4，或C2-C12、C2-C8、C2-C6、C2-C4烷基、烯基、炔基等)，具体考虑为也可以使用落在所指出的范围内的的任何子范围或单个碳原子数。因此，例如，如就本文中提及的任意化学基团(例如，烷基、烷基氨基等)而言使用的，1-8个碳原子(例如，C1-C8)，1-6个碳原子(例如，C1-C6)，1-4个碳原子(例如，C1-C4)，1-3碳原子(例如，C1-C3)或2-8个碳原子(例如，C2-C8)的范围的陈述，在适当时，涵盖并且具体描述1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和/或12个碳原子，以及其任意子范围(例如，在适当时，为1-2个碳原子，1-3个碳原子，1-4个碳原子，1-5个碳原子，1-6个碳原子，1-7个碳原子，1-8个碳原子，1-9个碳原子，1-10个碳原子，1-11个碳原子，1-12个碳原子，2-3个碳原子，2-4个碳原子，2-5个碳原子，2-6个碳原子，2-7个碳原子，2-8个碳原子，2-9个碳原子，2-10个碳原子，2-11个碳原子，2-12个碳原子，3-4个碳原子，3-5个碳原子，3-6个碳原子，3-7个碳原子，3-8个碳原子，3-9个碳原子，3-10个碳原子，3-11个碳原子，3-12个碳原子，4-5个碳原子，4-6个碳原子，4-7个碳原子，4-8个碳原子，4-9个碳原子，4-10个碳原子，4-11个碳原子，和/或4-12个碳原子等)。类似地，如就本文中提及的任意化学基团(例如，芳基)而言使用的6-10个碳原子(例如，C6-C10)的范围的陈述，在适当时，涵盖并且具体描述6、7、8、9和/或10个碳原子以及其任意子范围(例如，在适当时，为6-10个碳原子，6-9个碳原子，6-8个碳原子，6-7个碳原子，7-10个碳原子，7-9个碳原子，7-8个碳原子，8-10个碳原子，和/或8-9个碳原子等)。
术语“药用盐”意在包括通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成的无毒盐。通常，这样的盐可以通过将这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适当碱或酸在水中或在有机溶剂中，或在二者的混合物中反应来制备。通常，非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。合适的盐的列表在Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1990，p.1445和Journal of Pharmaceutical Science，66，2-19(1977)中找到。
合适的碱包括无机碱如碱金属和碱土金属碱，例如，含有金属阳离子如钠、钾、镁、钙等的那些。合适的碱的非限制性实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾。合适的酸包括无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等，和有机酸如对甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸、马来酸、酒石酸、脂肪酸、长链脂肪酸等。具有酸性部分的本发明的化合物的优选的药用盐包括钠盐和钾盐。具有碱性部分(例如，二甲基氨基烷基基团)的本发明的化合物的优选的药用盐包括盐酸盐和氢溴酸盐。含有酸性或碱性部分的本发明的化合物以游离碱或酸的形式或其药用盐的形式是有用的。
应该认识到，形成本发明的任意盐的一部分的具体抗衡离子通常不具有关键性质，只要所述盐作为整体是药理学可接受的并且只要抗衡离子不对所述盐作为整体贡献不需要的品质即可。
还要理解，上述化合物和盐可以形成溶剂化物，或以基本上未复合的形式，如无水形式存在。如本文中使用的，术语″溶剂化物″是指分子复合物，其中所述溶剂分子，如结晶溶剂，结合到晶格中。当结合入溶剂化物中的溶剂是水时，所述分子复合物被称为水合物。药用溶剂化物包括水合物、醇合物如甲醇合物和乙醇合物、乙腈合物(acetonitrilate)等。这些化合物也可以以多晶形形式存在。
在上述实施方案任一个中，式(I)的化合物或盐可以具有至少一个不对称碳原子。当所述化合物或盐具有至少一个不对称碳原子时，所述化合物或盐可以以外消旋形式，以其纯的光学异构体形式，或以其中一种异构体相对于另一种富集的混合物的形式存在。特别地，根据本发明，当本发明的化合物具有单个不对称碳原子时，本发明的化合物可以作为外消旋物，即作为等量光学异构体，即等量的两种对映异构体的混合物，或以单个对映异构体的形式存在。如本文中使用的，″单个对映异构体″意在包括包含多于50％的单个对映异构体(即，对映异构过量直至100％的纯对映异构体)的化合物。
当化合物或盐具有多于一个手性中心时，所述化合物或盐可以因此作为非对映异构体的混合物或以单个非对映异构体的形式存在。如本文中使用的，“单个非对映异构体”意在是指包含多于50％的单个非对映异构体(即，非对映异构过量至100％纯的非对映异构体)的化合物。
本发明还提供包含如上所述化合物和药用载体的药物组合物。本发明提供包含药用载体和有效量的一种或多种本发明的上述化合物或其盐的药物组合物，所述有效量例如治疗有效量，包括预防有效量。
药用载体可以是常规使用的那些中的任一种并且仅由化学-物理考虑因素和给药途径所限制，所述考虑因素例如溶解度和与所述化合物缺乏反应性。本领域技术人员应当理解，除下面描述的药物组合物外，还可以将本发明的化合物配制成包合配合物，例如环糊精包合配合物，或脂质体。
本文描述的药用载体，例如，媒介物(vehicle)、辅剂、赋形剂或稀释剂是本领域技术人员公知的并且公众可容易获得。优选所述药用载体对活性化合物是化学惰性的载体并且在使用的条件下不具有有害副作用或毒性的载体。
载体的选择将部分由特定活性剂以及由用于施用组合物的特定方法确定。因此，存在多样的本发明的药物组合物的合适的制剂。以下用于口服、气雾剂、肠胃外、皮下、静脉内、动脉内、肌肉内、腹膜内、鞘内、直肠和阴道施用的制剂仅仅是示例性的并且不以任何方式限制。
适于口服施用的制剂可以由以下各项组成：(a)液体溶液，如溶解在稀释剂如水、盐水或橙汁中的有效量的化合物；(b)胶囊、小袋(sachet)、片剂、锭剂(lozenge)和糖锭(troche)，其各自含有作为固体或颗粒的预定量的活性成分；(c)粉剂；(d)在适当液体中的混悬剂和(e)合适的乳剂。液体制剂可以包括稀释剂，如水和醇，例如，乙醇、苄醇和聚乙烯醇(polyethylene alcohol)，加入或不加入药学上可接受的表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。胶囊形式可以是普通的硬壳或软壳明胶类型，其含有，例如，表面活性剂、润滑剂和惰性填料，如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。片剂形式可以包括乳糖、蔗糖、甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸、微晶纤维素、阿拉伯树胶、明胶、瓜尔胶、胶态二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠(croscarmellose sodium)、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸和其他赋形剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、崩解剂、润湿剂、防腐剂、芳香剂和药理学相容的载体中的一种或多种。锭剂形式可以包含香味形式的活性成分，通常是蔗糖和阿拉伯树胶或黄芪胶，还有包含惰性基形式的活性成分的锭剂，例如明胶和甘油，或除了所述活性成分外还含有本领域中已知的这类载体的蔗糖和阿拉伯树胶，乳状液，凝胶等。
可以将本发明的化合物，单独或与其它适合的组分组合，制成经由吸入施用的气雾剂剂型。可以将这些气雾剂剂型放置在加压可接受的推进剂中，例如二氯二氟甲烷、丙烷、氮气等。也可以将它们配制成常压制备用药物，例如在雾化器或喷雾器中。
适于肠胃外施用的制剂包括水和非水的等渗压的无菌注射溶液，所述溶液可以含有抗氧化剂、缓冲剂、杀菌剂、和使得所述制剂与预定接受者血液等渗压的溶质，以及水和非水的无菌混悬剂，所述混悬剂可以包括悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。可以将所述化合物在药物载体中的生理可接受的稀释剂中施用，如无菌液体或液体混合物，包括水，盐水，右旋糖和相关糖的水溶液，醇如乙醇、异丙醇或十六醇，二醇如丙二醇或聚乙二醇，甘油缩酮如2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇，醚如聚(乙二醇)400、油、脂肪酸、脂肪酸酯或甘油酯，或者加入或没有加入药学上可接受的表面活性剂的乙酰化脂肪酸甘油酯如脂肪酸盐或清洁剂，悬浮剂，诸如果胶、卡波姆(carbomers)、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素，或乳化剂及其他药物辅剂。
可被用在胃肠外的制剂中的油包括石油、动物油、植物油或合成油。油的具体实例包括花生、大豆、芝麻、棉籽、玉米、橄榄、矿脂、和矿物油。供胃肠外制剂用的合适脂肪酸包括油酸、硬脂酸和异硬脂酸。油酸乙酯和十四烷酸异丙酯是适合的脂肪酸酯的实例。供胃肠外制剂用的合适脂肪酸盐包括脂肪碱金属、铵和三乙醇胺盐，并且合适的洗涤剂包括(a)阳离子洗涤剂例如二甲基二烷基卤化铵和烷基吡啶 卤化物，(b)阴离子洗涤剂例如，烷基的、芳基的和烯烃的磺酸盐或酯，烷基、烯烃、醚和单酸甘油酯的硫酸盐或酯，和磺基丁二酸盐或酯，(c)非离子型洗涤剂例如，脂肪胺氧化物、脂肪酸链烷醇酰胺和聚氧乙烯-聚丙烯共聚物，(d)两性洗涤剂例如烷基-β-氨基丙酸盐或酯和2-烷基-咪唑啉季铵盐，和(3)其混合物。
所述胃肠外制剂将在溶液中典型含有约0.5至约25重量％的活性成分。合适的防腐剂和缓冲剂可用于这样的制剂。为了最小化或消除注射部位的刺激，这样的组合物可以含有一种或多种非离子型表面活性剂，所述非离子型表面活性剂具有的亲水-亲脂平衡(HLB)为约12至约17。这样的制剂中表面活性剂的量在约5至约15重量％的范围内。适合的表面活性剂包括聚乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，如单油酸脱水山梨糖醇酯和环氧乙烷与疏水性碱的高分子量加合物，由环氧丙烷与丙二醇的缩合形成。所述胃肠外制剂可以存在于单位-剂量或多-剂量密封容器中，如安瓿和小瓶，并且可以储存在冷冻-干燥(冻干的)状态，仅需要在使用之前立即加入无菌液体载体例如水用于注射。可以从上述种类的无菌粉剂、颗粒剂和片剂制备临时的注射液和混悬剂。
本发明的化合物可以制成可注射制剂。对于用于可注射组合物的有效药物载体的要求对于本领域技术人员是公知的。参见Pharmaceutics and Pharmacy Practice，J.B.Lippincott Co.，Philadelphia，Pa.，Banker and Chalmers，eds.，pages 238-250(1982)，和ASHP Handbook on Injectable Drugs，Toissel，4th ed.，pages 622-630(1986)。
局部制剂(包括可用于透皮药物释放的那些)对于本领域技术人员是公知的并且在本发明的内容中适用于皮肤。局部施用的组合物通常是液体、霜剂、糊剂、洗剂和凝胶的形式。局部施用包括施用于口腔粘膜(其包括口腔)、口腔上皮、腭、齿龈和鼻粘膜。在一些实施方案中，所述组合物含有至少一种活性成分和合适的媒介物或载体。其还可以含有其它组分，如抗刺激剂。所述载体可以是液体、固体或半固体。在实施方案中，所述组合物是水溶液。备选地，所述组合物可以是用于各种组分的分散体、乳液、凝胶、洗剂或霜剂媒介物。在一个实施方案中，主要载体是水或生物相容性溶剂，其基本上是中性的或其基本上被赋予中性。液体媒介物可以包括其它材料，如缓冲液、醇、甘油和矿物油，与本领域已知的各种乳化剂或分散剂一起，以获得所需的pH、稠度和粘度。有可能的是，所述组合物可以制备为固体，如粉末或颗粒。所述固体可以直接施用或溶解于水或生物相容性溶剂，之后用于形成基本上中性或基本上被赋予中性然后可以用于目标部位的溶液。在本发明的实施方案中，用于局部施用至皮肤的媒介物可以包括水，缓冲液，各种醇，二醇类如甘油，脂质材料如脂肪酸，矿物油，磷酸甘油酯，胶原蛋白，明胶，有机硅(silicone)类材料。
另外，可以通过与多种基质例如乳化基质或水溶性基质混合将本发明的化合物制成栓剂。适于阴道给药的制剂可以存在为含有除所述活性成分之外如本领域已知的适当的这类载体的阴道栓、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫，或喷雾配方。
化学
以下描述对于本发明的化合物，例如，表1和2中列出的那些的代表性途径。方案1-4中描述的合成方法从6-氯5’-乙基酯中间体52开始，其如之前所述从L-核糖51制备(Paoletta，S.等人，J.Med.Chem.，2013，56：5949-5963；Tosh，D.K.等人，J.Med.Chem.2012，55：4847-4860；和Tosh，D.K.等人，Med.Chem.Comm.，2013，4：619-630)。在甲醇中在Et3N的存在下将6-氯5’-乙基酯中间体52用MeNH2·HCl处理并且将得到的化合物在室温用40％甲基胺溶液(水溶液)处理，得到用于N6-甲基衍生物的中间体53(方案1)。在N6-(2-苯基环丙基)衍生物的情况下，随后将52用适当的2-苯基环丙基胺处理，得到55a-f，接着用甲基胺处理，得到56a-f(方案2)。然后，在PdCl2(Ph3P)2、CuI和三乙胺的存在下将中间体53和56与适当的芳基-或环烷基乙炔进行Sonogashira偶联，分别得到受保护的中间体54和57。最后，亚异丙基保护基的水解，得到用于生物学测试的核苷目标化合物。
方案1.N6-甲基衍生物的合成。
(i)(a)MeNH2·HCl，Et3N，甲醇，室温(RT)，(b)40％MeNH2，MeOH，室温；(ii)HC≡CR2，Pd(PPh3)2Cl2，CuI，Et3N，DMF，室温；(iii)10％TFA，MeOH，70℃。Ref.24：Tosh，D.K.等人，Med Chem.Comm.2013，4：619-630。
方案2.N6-苯基环丙基衍生物的合成。
(i)Xn-苯基环丙基-H2，Et3N，MeOH，室温；(ii)40％MeNH2，MeOH，室温；(iii)HC≡CR2，Pd(PPh3)2Cl2，CuI，Et3N，DMF，室温；(iv)10％TFA，MeOH，70℃。
本发明的含有2-芳基乙炔基基团以及6-烷基和苯乙烯基取代基的(N)-桥亚甲基甲(methanocarba)嘌呤5’-甲基糖酰胺的合成在方案3中显示。在PdCl2(Ph3P)2、CuI和三乙胺存在下2-碘衍生物52a与适当的芳基乙炔的Sonogashira偶联，得到双重取代的中间体58。在尝试5’-酯与甲基胺的选择性反应后，发现C6-炔基还与甲基胺反应，得到苯乙烯基加合物59。在尝试用10％TFA/水水解59的亚异丙基时，在一些情况下，与苯乙烯醇(styrenol)截短的C6-甲基化合物39和41一起获得苯乙烯醇衍生物38、40和42。经由意料之外的重排，形成这些副产物(显示具有其自身的生物活性)。类似地，通过涉及中间体52b、60和61的途径制备C2-氯系列中的羟基苯乙烯基衍生物43。
方案3.C6-甲基和C6-苯乙烯基衍生物的合成
本发明含有2-三唑基的(N)-桥亚甲基甲嘌呤5’-甲基糖酰胺的合成显示在方案4中。在Et3N的存在下在甲醇中用伯胺处理52a得到80。用甲基胺在甲醇中处理80得到酰胺81。用三氟乙酸在甲醇中水解81得到82。在抗坏血酸钠、CuSO4·5H2O、Na2CO3和L-脯氨酸的存在下在叔丁醇和水的混合物中将82与叠氮化钠反应，得到叠氮化物83。在抗坏血酸钠、CuSO4·5H2O、Na2CO3和L-脯氨酸的存在下，在叔丁醇和水的混合物中将83与适当的芳基炔烃反应，得到三唑84。
方案4.三唑的合成。
本发明的含有2-三唑基的(N)-桥亚甲基甲嘌呤5’-甲基糖酰胺的脱氮类似物的合成在方案5中显示。从相应氨基化合物85，在DMF中使用对甲氧基苄基氯，经由用对甲氧基苄基保护咪唑氮(imidazo nitrogen)得到86，将86与异戊腈、二碘甲烷和碘化亚铜在THF中反应得到87，以及用TFA将87脱保护得到88的顺序制备1-脱氮-6-氯-2-碘嘌呤88。将88与89(衍生自L-核糖)在三苯基膦和二异丙基偶氮二甲酸酯的存在下，在THF中反应，得到90。将5’-乙基酯化合物90用甲基胺水溶液处理得到酰胺91。在二异丙基乙胺的存在下在异丙醇中，在微波照射下用MeNH2·HCl处理91得到92。在PdCl2(Ph3P)2、CuI和Et3N的存在下在DMF中将92与5-氯-2-乙炔基噻吩进行Sonogashira偶联得到93，将其用TFA在甲醇中脱保护，得到化合物127。
方案5.脱氮类似物的合成。
在某些实施方案中，本发明提供在有需要的患者中治疗或预防疾病、状态(state)或病症的方法，所述方法包括向患者施用有效量的本发明的任一实施方案的化合物或其药用盐，其中所述疾病、状态或病症选自由以下各项组成的组：神经性疼痛、血管炎症(vascular inflammation)、关节炎(arthritis)、变态反应(allergies)、哮喘(asthma)、伤口愈合(wound healing)、卒中(stroke)、心力衰竭(cardiac failure)、急性脊髓损伤(acute spinal cord injury)、急性颅脑损伤或创伤(acute head injury or trauma)、癫痫(seizure)、新生儿缺氧(neonatal hypoxia)、大脑性瘫痪(cerebral palsy)、由于动静脉畸形(arteriovenous malformations)和闭塞性脑动脉病(occlusive cerebral artery disease)导致的慢性缺氧(chronic hypoxia)、骨骼肌中的缺血(ischemia)和再灌注损伤(reperfusion injury)、与兴奋性毒性相关的严重神经障碍(severe neurological disorders related to excitotoxicity)、帕金森病(Parkinson′s disease)、亨廷顿舞蹈症(Huntington′s chorea)、CNS疾病(diseases of the CNS)、心脏病(cardiac disease)、肾病(kidney disease)、青光眼(glaucoma)、癌症(cancer)、神经性疼痛、与糖尿病相关的神经性疼痛、短暂性脑缺血发作(transient ischemic attacks)、骨髓保护(myeloprotection)、干眼综合征(dry eye syndrome)、骨关节炎(osteoarthritis)、类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)、皮肤色素沉着的损失(loss of skin pigmentation)、炎性肠病(inflammatory bowel disease)、肺炎(pulmonary inflammation)、葡萄膜炎(uveitis)和感染性休克(septic shock)。在优选的实施方案中，本发明提供在有需要的患者中治疗或预防神经性疼痛的方法。在另一优选的实施方案中，本发明提供在有需要的患者中治疗或预防术后痛(postoperative pain)的方法。
在一个实施方案中，本发明的化合物还可以用于治疗与由包含化疗药物作为治疗方案的一部分的一种或多种组合导致的化疗引起的外周神经病(chemotherapy-induced peripheral neuropathy)(CIPN)相关的疼痛。合适的组合的非限制性实例包括CHOPP(环磷酰胺(cyclophosphamide)、阿霉素(doxorubicin)、长春新碱(vincristine)、强的松(prednisone)和甲基苄肼(procarbazine))；CHOP(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松)；COP(环磷酰胺、长春新碱和强的松)；CAP-BOP(环磷酰胺、阿霉素、甲基苄肼、博来霉素(bleomycin)、长春新碱和强的松)；m-BACOD(甲氨蝶呤(methotrexate)、博来霉素、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、地塞米松(dexamethasone)和亚叶酸(leucovorin))；ProMACE-MOPP(强的松、甲氨蝶呤、阿霉素、环磷酰胺、依托泊甙(etoposide)、亚叶酸、氮芥(mechloethamine)、长春新碱、强的松和甲基苄肼)；ProMACE-CytaBOM(强的松、甲氨蝶呤、阿霉素、环磷酰胺、依托泊甙、亚叶酸、阿糖胞苷(cytarabine)、博来霉素和长春新碱)；MACOP-B(甲氨蝶呤、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、强的松、博来霉素和亚叶酸)；MOPP(氮芥、长春新碱、强的松和甲基苄肼)；ABVD(亚德里亚霉素(adriamycin)/阿霉素、博来霉素、长春碱(vinblastine)和达卡巴嗪(dacarbazine))；MOPP(氮芥、长春新碱、强的松和甲基苄肼)，其与ABV(亚德里亚霉素/阿霉素、博来霉素和长春碱)交替；MOPP(氮芥、长春新碱、强的松和甲基苄肼)，其与ABVD(亚德里亚霉素/阿霉素、博来霉素、长春碱和达卡巴嗪)交替；ChIVPP(苯丁酸氮芥(chlorambucil)、长春碱、甲基苄肼和强的松)；IMVP-16(异环磷酰胺(ifosfamide)、甲氨蝶呤和依托泊甙)；MIME(甲基-gag、异环磷酰胺、甲氨蝶呤和依托泊甙)；DHAP(地塞米松、高剂量阿糖胞苷(high-dose cytaribine)和顺铂(cisplatin))；ESHAP(依托泊甙、甲基泼尼松龙(methylpredisolone)、高剂量阿糖胞苷和顺铂)；CEPP(B)(环磷酰胺、依托泊甙、甲基苄肼、强的松和博来霉素)；CAMP(洛莫司汀(lomustine)、米托蒽醌(mitoxantrone)、阿糖胞苷和强的松)；CVP-1(环磷酰胺、长春新碱和强的松)、ESHOP(依托泊甙、甲基泼尼松龙、高剂量阿糖胞苷、长春新碱和顺铂)；EPOCH(依托泊甙、长春新碱和阿霉素达96小时，具有环磷酰胺和口服强的松的推注剂量)、ICE(异环磷酰胺、环磷酰胺和依托泊甙)、CEPP(B)(环磷酰胺、依托泊甙、甲基苄肼、强的松和博来霉素)、CHOP-B(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松和博来霉素)、CEPP-B(环磷酰胺、依托泊甙、甲基苄肼和博来霉素)和P/DOCE(表柔比星(epirubicin)或阿霉素、长春新碱、环磷酰胺和强的松)。
在一个实施方案中，提供了在受试者中治疗神经性疼痛的方法，所述方法包括与止痛剂联合向受试者施用本发明的化合物。该实施方案基于这样的发现，即本发明的化合物和止痛剂表现出协同效应，增加止痛剂的效力。换句话说，这些化合物的施用表现出超过个体组分的仅仅加合的贡献的协同效应。因此，一起使用的本发明的化合物和止痛剂的协同有效量可以小于以单个治疗施用的本发明的化合物或止痛剂的有效量。
所述方法可以涉及向受试者施用与第二量的止痛剂联合的第一量的本发明的化合物，其中所述第一和第二量一起构成药学有效量。因为上述协同效应，所述第一量、第二量或者这二者可以小于作为单个治疗施用的各个化合物的有效量。本发明的化合物和止痛剂的治疗有效量共同施用给受试者，即，同时或分开地，以任意给定顺序并且通过相同或不同的施用途径施用给受试者。可能有利的是例如在开始施用止痛剂之前一天或几天或几周首先开始施用本发明的化合物。此外，可以提供另外的药物与上述联合治疗联合。
本实施方案的方法可以用于缓解神经性疼痛的症状(不论该疼痛的病因)，例如，但不限于，脊髓损伤
A3腺苷受体激动剂专利购买费用说明
Q：办理专利转让的流程及所需资料
A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。
1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。
2：按规定缴纳著录项目变更手续费。
3：同时提交相关证明文件原件。
4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。
Q:专利著录项目变更费用如何缴交
A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式
Q：专利转让变更，多久能出结果
A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。
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