专利摘要

本发明提供一种制备氟化聚六亚甲基双胍的方法，通过将聚六亚甲基双胍盐酸盐粉末加水溶解沉淀，然后除沉淀，透析，离心，干燥得到。本发明反应条件温和，制备方法简单，适合大规模工业化生产应用。产物氟化聚六亚甲基双胍可以发挥聚六亚甲基双胍和氟化钠两者的协同作用，有效减小聚六亚甲基双胍和氟化钠单独使用或配伍使用时的副作用，可应用于口腔含漱液、牙膏、釉质再矿化液、氟泡沫、氟凝胶领域。

权利要求

1.一种氟化聚六亚甲基双胍的制备方法，其特征在于，通过以下步骤实现：

（1）沉淀反应：将聚六亚甲基双胍盐酸盐粉末，加入水，用漩涡振荡器振荡至溶解；将高浓度的氟化银水溶液逐滴加入聚六亚甲基双胍盐酸盐溶液中产生白色絮状沉淀，一直滴加至氟化银过量不再产生新的沉淀为止；

（2）去除沉淀：将所得到的溶液分装至离心管，高速离心，小心吸取上清液至新的离心管中，重复该步骤，直至不再产生沉淀为止；

（3） 透析纯化：将含有样品的透析袋放入玻璃烧杯中，加入水，置于磁力搅拌器上进行透析，收集透析后的液体，分装至离心管中，高速离心，收集离心后的上清至离心管中；

（4） 干燥：将水溶液干燥处理即得到固体氟化聚六亚甲基双胍。

2.根据权利要求1所述的一种氟化聚六亚甲基双胍的制备方法，其特征在于，步骤(1)中聚六亚甲基双胍盐酸盐的分子式为(C8H17N5)n·xHCl，n = 3～45。

3.根据权利要求1所述的一种氟化聚六亚甲基双胍的制备方法，其特征在于，步骤（1）和步骤（3） 所述水为超纯水、双级反渗透水、双蒸水或蒸馏水 。

4.根据权利要求1所述的氟化聚六亚甲基双胍的制备方法，其特征在于，步骤(2)中的离心速度8000～30000 rpm 。

5.根据权利要求1所述的一种氟化聚六亚甲基双胍的制备方法，其特征在于，步骤(2)离心时间为10分钟～120分钟 。

6.根据权利要求1所述的一种氟化聚六亚甲基双胍的制备方法，其特征在于，步骤(3)透析样品和透析液的比例小于等于1:5 。

7.根据权利要求1所述的一种氟化聚六亚甲基双胍的制备方法，步骤(4) 干燥处理方法选用冷冻干燥、恒温真空干燥、常压干燥和烘干 。

8.根据要求1-7任一项方法制备的氟化聚六亚甲基双胍在制备口腔含漱液、牙膏、釉质再矿化液、氟泡沫、氟凝胶、牙粘接剂、充填树脂中的应用。

说明书

技术领域

本发明属于属于功能化胍基聚合物功能材料制备技术，涉及一种氟化聚六亚甲基双胍的制备方法。

背景技术

随着科学技术的进步和发展，人们对微生物的认识也越来越深入，为了避免致病微生物对人类健康产生威胁，阳离子抗菌剂逐渐出现在了人们的日常生活中，而聚六亚甲基双胍就是其中之一。聚六亚甲基双胍的抗菌性能主要依赖于其包含的胍基，具有较高的生物学活性和安全性。

氟化物由于其独特的抑菌和再矿化能力，常出现于各类防龋产品当中。有研究发现，氟化钠的应用能够更好的抑制细菌引起的脱矿的发生，其根本原因是氟化钠抑制了细菌在牙齿表面的产酸能力。除了抑制脱矿进程的发生，氟化钠还具有促进早期釉质龋的再矿化的潜力，阻止病变的进一步发展。但是氟的有效抑菌浓度比较高，而较高浓度的氟长期应用可能会导致摄氟过量，并且容易出现耐氟菌株，因而其应用同样受到限制。

有研究发现阳离子表面活性剂与氟化物配伍使用具有协同抗菌的作用。阳离子抗菌剂和氟离子联用时能够促进氟离子向菌斑内部的渗透，具有协同抑菌的作用，二者联用能一定程度上降低它们的使用浓度和使用频率，而且，氟离子的存在还能抑制龋病的发展并提供有益的再矿化作用。但是长期使用抗菌浓度阈值较高的氟离子不仅会导致耐氟菌株的出现，而且可能导致摄氟过量，危害全身健康。因此，发展能有效利用聚六亚甲基双胍和氟离子协同抗菌作用并避免其副作用出现的新型阳离子抗菌剂具有非常重要的意义。

发明内容

针对现有聚六亚甲基双胍盐酸盐和氟化钠在使用上存在的缺点，本发明的目的是提供一种氟化聚六亚甲基双胍的制备方法，通过以下步骤：

(1)沉淀反应：将聚六亚甲基双胍盐酸盐粉末，加入水，用漩涡振荡器振荡至溶解；将高浓度的氟化银水溶液逐滴加入聚六亚甲基双胍盐酸盐溶液中产生白色絮状沉淀，一直滴加至氟化银过量不再产生新的沉淀为止；

(C8H17N5)n.xHCl+xAgF＝(C8H17N5)n.xHF+xAgCl↓

(2)去除沉淀：将所得到的溶液分装至离心管，高速离心，小心吸取上清液至新的离心管中，重复该步骤，直至不再产生沉淀为止；

(3)透析纯化：将含有样品的透析袋放入玻璃烧杯中，加入水，置于磁力搅拌器上进行透析，收集透析后的液体，分装至离心管中，高速离心，收集离心后的上清至离心管中；

(4)干燥：将水溶液干燥处理即得到固体氟化聚六亚甲基双胍。

其中步骤(1)中聚六亚甲基双胍盐酸盐的分子式为(C8H17N5)n·xHCl，n＝3～45，优选为n＝3～8或n＝30～40，或n＝3～8和n＝30～40的混合物。其中步骤(1)和步骤(3)所述水可为超纯水、双级反渗透水、双蒸水、纯水或蒸馏水，优选为超纯水。

其中步骤(2)中的离心速度8000～30000rpm，优选10000～20000rpm。其中步骤(2)离心时间为10分钟～120分钟，优选20～60分钟。

其中步骤(3)透析样品和透析液的比例应小于等于1:50，优选为1：100～1：500。

其中步骤(4)干燥处理方法包括冷冻干燥、恒温真空干燥、常压干燥、气化式加湿器干燥和烘干，优选为冷冻干燥。

本发明的另一个目的是提供所述方法制备的氟化聚六亚甲基双胍在制备口腔含漱液、牙膏、釉质再矿化液、氟泡沫、氟凝胶、牙粘接剂、充填树脂中的应用。

本发明方法操作简单，反应条件温和，产物氟化聚六亚甲基双胍可以发挥聚六亚甲基双胍和氟化钠两者的协同作用，有效减小聚六亚甲基双胍和氟化钠单独使用或配伍使用时的副作用。具体具有以下优点：(1)本发明采用水作为反应的溶剂，不存在溶剂残留的问题。(2)本发明的工艺采用沉淀反应，反应迅速平稳。(3)本发明采用纯化方法，能够进一步去除小分子杂质，提升了产物的纯度。(4)本发明制备方法操作简单，反应条件温和，成本低，本发明的产品为固体，具有运输、储存、使用方便的优点。(5)本发明制备方法制备的氟化聚六亚甲基双胍能有效利用聚六亚甲基双胍和氟协同抗菌作用并避免其副作用。(6)本发明制得的氟化聚六亚甲基双胍可应用于口腔含漱液、牙膏、釉质再矿化液、氟泡沫、氟凝胶领域。

附图说明

图1实施例10所使用聚六亚甲基双胍盐酸盐的傅立叶变换红外光谱。

图2实施例10所得到的氟化聚六亚甲基双胍的傅立叶变换红外光谱。

图3实施例10所使用聚六亚甲基双胍盐酸盐及实施例10所得到的氟化聚六亚甲基双胍的固态核磁共振谱。

图4实施例4所得到氟化聚六亚甲基双胍抑菌结果。

图5实施例5所得到氟化聚六亚甲基双胍抑菌结果。

图6实施例10所得到氟化聚六亚甲基双胍抑菌结果。

图7实施例14再矿化硬度结果。

具体实施方式

下面结合附图和实施例对本发明作进一步说明，但本发明要求保护的范围并不局限于实施例表述的范围。

实施例1：

将聚六亚甲基双胍盐酸盐粉末(n＝3)溶于超纯水，用漩涡振荡器振荡至溶解备用。将氟化银粉溶于超纯水，用漩涡振荡器振荡至溶解备用。将高浓度的氟化银溶液逐滴加入聚六亚甲基双胍盐酸盐溶液中，加入后即产生白色絮状沉淀，一直滴加至氟化银过量不再产生新的沉淀为止。将所得到的溶液分装至1.5mL离心管，放入离心机中，12000rpm，30min，小心吸取上清液至新的离心管中，再次放入离心机中重复离心，直至不再产生沉淀为止。将含有样品的透析袋放入玻璃烧杯中，加入2L超纯水，置于磁力搅拌器上进行透析，透析样品和透析液的比例为1:100。在透析的过程中，需要不断更换烧杯中的超纯水。透析72h后，去除透析袋夹，收集透析后的液体，分装至1.5mL离心管中，12000rpm，离心30min，收集离心后的上清至15mL离心管中。将上述实验中收集到的液体预冷后，放入冻干机中，抽真空至12Pa以下，过程中观察样品状态，取出冻干的样品，得到固体氟化聚六亚甲基双胍。

实施例2：

将聚六亚甲基双胍盐酸盐粉末(n＝45)溶于超纯水，用漩涡振荡器振荡至溶解备用。将氟化银粉溶于超纯水，用漩涡振荡器振荡至溶解备用。将高浓度的氟化银溶液逐滴加入聚六亚甲基双胍盐酸盐溶液中，加入后即产生白色絮状沉淀，一直滴加至氟化银过量不再产生新的沉淀为止。将所得到的溶液分装至1.5mL离心管，放入离心机中，12000rpm，30min，小心吸取上清液至新的离心管中，再次放入离心机中重复离心，直至不再产生沉淀为止。将含有样品的透析袋放入玻璃烧杯中，加入2L超纯水，置于磁力搅拌器上进行透析，透析样品和透析液的比例为1:100。在透析的过程中，需要不断更换烧杯中的超纯水。透析72h后，去除透析袋夹，收集透析后的液体，分装至1.5mL离心管中，12000rpm，离心30min，收集离心后的上清至15mL离心管中。将上述实验中收集到的液体预冷后，放入冻干机中，抽真空至12Pa以下，过程中观察样品状态。取出冻干的样品，得到固体氟化聚六亚甲基双胍。

实施例3：

将聚六亚甲基双胍盐酸盐粉末(n＝4)溶于超纯水，用漩涡振荡器振荡至溶解备用。将氟化银粉溶于超纯水，用漩涡振荡器振荡至溶解备用。将高浓度的氟化银溶液逐滴加入聚六亚甲基双胍盐酸盐溶液中，加入后即产生白色絮状沉淀，一直滴加至氟化银过量不再产生新的沉淀为止。将所得到的溶液分装至1.5mL离心管，放入离心机中，12000rpm，30min，小心吸取上清液至新的离心管中，再次放入离心机中重复离心，直至不再产生沉淀为止。将含有样品的透析袋放入玻璃烧杯中，加入2L超纯水，置于磁力搅拌器上进行透析，透析样品和透析液的比例为1:100。在透析的过程中，需要不断更换烧杯中的超纯水。透析72h后，去除透析袋夹，收集透析后的液体，分装至1.5mL离心管中，12000rpm，离心30min，收集离心后的上清至15mL离心管中。将上述实验中收集到的液体预冷后，放入冻干机中，抽真空至12Pa以下，冻干过程中观察样品状态。取出冻干的样品，得到固体氟化聚六亚甲基双胍。

实施例4：

将聚六亚甲基双胍盐酸盐粉末(n＝35)溶于超纯水，用漩涡振荡器振荡至溶解备用。将氟化银粉溶于超纯水，用漩涡振荡器振荡至溶解备用。将高浓度的氟化银溶液逐滴加入聚六亚甲基双胍盐酸盐溶液中，加入后即产生白色絮状沉淀，一直滴加至氟化银过量不再产生新的沉淀为止。将所得到的溶液分装至1.5mL离心管，放入离心机中，12000rpm，30min，小心吸取上清液至新的离心管中，再次放入离心机中重复离心，直至不再产生沉淀为止。将含有样品的透析袋放入玻璃烧杯中，加入2L超纯水，置于磁力搅拌器上进行透析，透析样品和透析液的比例为1:100。在透析的过程中，需要不断更换烧杯中的超纯水。透析72h后，去除透析袋夹，收集透析后的液体，分装至1.5mL离心管中，12000rpm，离心30min，收集离心后的上清至15mL离心管中。将上述实验中收集到的液体预冷后，放入冻干机中，抽真空至12Pa以下，冻干过程中观察样品状态。取出冻干的样品，得到固体氟化聚六亚甲基双胍。

实施例5：

将聚六亚甲基双胍盐酸盐粉末(为n＝35和n＝4的混合物)溶于超纯水，用漩涡振荡器振荡至溶解备用。将氟化银粉溶于超纯水，用漩涡振荡器振荡至溶解备用。将高浓度的氟化银溶液逐滴加入聚六亚甲基双胍盐酸盐溶液中，加入后即产生白色絮状沉淀，一直滴加至氟化银过量不再产生新的沉淀为止。将所得到的溶液分装至1.5mL离心管，放入离心机中，12000rpm，30min，小心吸取上清液至新的离心管中，再次放入离心机中重复离心，直至不再产生沉淀为止。将含有样品的透析袋放入玻璃烧杯中，加入2L超纯水，置于磁力搅拌器上进行透析，透析样品和透析液的比例为1:100。在透析的过程中，需要不断更换烧杯中的超纯水。透析72h后，去除透析袋夹，收集透析后的液体，分装至1.5mL离心管中，12000rpm，离心30min，收集离心后的上清至15mL离心管中。将上述实验中收集到的液体预冷后，放入冻干机中，抽真空至12Pa以下，冻干过程中观察样品状态。取出冻干的样品，得到固体氟化聚六亚甲基双胍。

实施例6：

将聚六亚甲基双胍盐酸盐粉末(n＝4)溶于超纯水，用漩涡振荡器振荡至溶解备用。将氟化银粉溶于超纯水，用漩涡振荡器振荡至溶解备用。将高浓度的氟化银溶液逐滴加入聚六亚甲基双胍盐酸盐溶液中，加入后即产生白色絮状沉淀，一直滴加至氟化银过量不再产生新的沉淀为止。将所得到的溶液分装至1.5mL离心管，放入离心机中，30000rpm，20min，小心吸取上清液至新的离心管中，再次放入离心机中重复离心，直至不再产生沉淀为止。将含有样品的透析袋放入玻璃烧杯中，加入2L超纯水，置于磁力搅拌器上进行透析，透析样品和透析液的比例为1:100。在透析的过程中，需要不断更换烧杯中的超纯水。透析72h后，去除透析袋夹，收集透析后的液体，分装至1.5mL离心管中，30000rpm，离心20min，收集离心后的上清至15mL离心管中。将上述实验中收集到的液体预冷后，放入冻干机中，抽真空至12Pa以下，冻干过程中观察样品状态。取出冻干的样品，得到固体氟化聚六亚甲基双胍。

实施例7：

将聚六亚甲基双胍盐酸盐粉末(n＝4)溶于超纯水，用漩涡振荡器振荡至溶解备用。将氟化银粉溶于超纯水，用漩涡振荡器振荡至溶解备用。将高浓度的氟化银溶液逐滴加入聚六亚甲基双胍盐酸盐溶液中，加入后即产生白色絮状沉淀，一直滴加至氟化银过量不再产生新的沉淀为止。将所得到的溶液分装至1.5mL离心管，放入离心机中，30000rpm，20min，小心吸取上清液至新的离心管中，再次放入离心机中重复离心，直至不再产生沉淀为止。将含有样品的透析袋放入玻璃烧杯中，加入2L超纯水，置于磁力搅拌器上进行透析，透析样品和透析液的比例为1:500。在透析的过程中，需要不断更换烧杯中的超纯水。透析72h后，去除透析袋夹，收集透析后的液体，分装至1.5mL离心管中，30000rpm，离心20min，收集离心后的上清至15mL离心管中。将上述实验中收集到的液体预冷后，放入冻干机中，抽真空至12Pa以下，冻干过程中观察样品状态。取出冻干的样品，得到固体氟化聚六亚甲基双胍。

实施例8：

将聚六亚甲基双胍盐酸盐粉末(n＝4)溶于超纯水，用漩涡振荡器振荡至溶解备用。将氟化银粉溶于超纯水，用漩涡振荡器振荡至溶解备用。将高浓度的氟化银溶液逐滴加入聚六亚甲基双胍盐酸盐溶液中，加入后即产生白色絮状沉淀，一直滴加至氟化银过量不再产生新的沉淀为止。将所得到的溶液分装至1.5mL离心管，放入离心机中，12000rpm，30min，小心吸取上清液至新的离心管中，再次放入离心机中重复离心，直至不再产生沉淀为止。将含有样品的透析袋放入玻璃烧杯中，加入2L超纯水，置于磁力搅拌器上进行透析，透析样品和透析液的比例为1:100。在透析的过程中，需要不断更换烧杯中的超纯水。透析72h后，去除透析袋夹，收集透析后的液体，分装至1.5mL离心管中，12000rpm，离心30min，收集离心后的上清至15mL离心管中。将上述实验中收集到的液体恒温真空干燥，得到固体氟化聚六亚甲基双胍。

实施例9：

将聚六亚甲基双胍盐酸盐粉末(n＝4)溶于超纯水，用漩涡振荡器振荡至溶解备用。将氟化银粉溶于超纯水，用漩涡振荡器振荡至溶解备用。将高浓度的氟化银溶液逐滴加入聚六亚甲基双胍盐酸盐溶液中，加入后即产生白色絮状沉淀，一直滴加至氟化银过量不再产生新的沉淀为止。将所得到的溶液分装至1.5mL离心管，放入离心机中，12000rpm，30min，小心吸取上清液至新的离心管中，再次放入离心机中重复离心，直至不再产生沉淀为止。将含有样品的透析袋放入玻璃烧杯中，加入2L超纯水，置于磁力搅拌器上进行透析，透析样品和透析液的比例为1:100。在透析的过程中，需要不断更换烧杯中的超纯水。透析72h后，去除透析袋夹，收集透析后的液体，分装至1.5mL离心管中，12000rpm，离心30min，收集离心后的上清至15mL离心管中。将上述实验中收集到的液体气化式加湿器干燥，得到固体氟化聚六亚甲基双胍。

实施例10：

将聚六亚甲基双胍盐酸盐粉末(n＝6)溶于超纯水，用漩涡振荡器振荡至溶解备用。将氟化银粉溶于超纯水，用漩涡振荡器振荡至溶解备用。将高浓度的氟化银溶液逐滴加入聚六亚甲基双胍盐酸盐溶液中，加入后即产生白色絮状沉淀，一直滴加至氟化银过量不再产生新的沉淀为止。将所得到的溶液分装至1.5mL离心管，放入离心机中，12000rpm，30min，小心吸取上清液至新的离心管中，再次放入离心机中重复离心，直至不再产生沉淀为止。将含有样品的透析袋放入玻璃烧杯中，加入2L超纯水，置于磁力搅拌器上进行透析，透析样品和透析液的比例为1:100。在透析的过程中，需要不断更换烧杯中的超纯水。透析72h后，去除透析袋夹，收集透析后的液体，分装至1.5mL离心管中，12000rpm，离心30min，收集离心后的上清至15mL离心管中。将上述实验中收集到的液体预冷后，放入冻干机中，抽真空至12Pa以下，冻干过程中观察样品状态。取出冻干的样品，得到固体氟化聚六亚甲基双胍。

实施例11：

将实施例10得到的固体氟化聚六亚甲基双胍进行傅立叶变换红外光谱分析。取出少量干燥样品置于玛瑙研钵中，在红外灯的照射下研磨3-5min，再加入少量干燥的溴化钾粉末与样品充分混合，继续研磨3-5min，溴化钾与样品的质量比最好为200:1。将研磨好的混合物粉末均匀倒在打好孔的硫酸纸上，置于压模中，抽真空后3-5min，缓慢去除压力，取出样品薄片，按照同样的方法制备聚六亚甲基双胍盐酸盐的样品薄片。最后将样品放入红外光谱仪的样品架上，置于仪器中进行全波段扫描，绘出红外光谱图，波数范围为4000-4500cm-1。

实施例12：

将实施例10得到的固体氟化聚六亚甲基双胍进行固态核磁共振谱分析。

实施例13：

检测实施例4、5、10得到的氟化聚六亚甲基双胍对变异链球菌的影响。复苏变异链球菌UA159，扩增于BHI液体培养基，取数生长期菌液，比浊仪下测定细菌浓度，将菌液浓度调整至1.0×106CFU/mL，向菌液分别加入含有不同浓度氟化钠，聚六亚甲基双胍盐酸盐，氟化聚六亚甲基双胍的培养液中，阴性对照为加入了等体积PBS的培养液，阳性对照为4μg/mL的氯己定，37℃，5％CO2下培养24h后甲醇固定15min，而后用0.1％的结晶紫染色液染色5min。最后用去离子水洗至空白孔无色，再用95％的乙醇室温脱色30min，酶标仪下测定595nm处的OD值。

实施例14：

检测实施例4、5、10得到的氟化聚六亚甲基双胍对釉质再矿化的影响。选择健康的磨牙，将牙冠咬合面整体切下，在打磨机上对咬合面进行打磨抛光，制备出釉质平面，在每个牙片表面预留3mm×3mm的窗口，其余部分用指甲油封闭，自然干燥过夜后在显微硬度仪下测定初始显微硬度值。配置最小杀菌浓度的实施例10所使用聚六亚甲基双胍盐酸盐和实施例4、5、10所制备的氟化聚六亚甲基双胍，阴性对照组为超纯水，阳性对照组为1000ppm氟化钠，进行pH循环后在显微硬度仪下测定显微硬度值，每个牙片测定5个表面硬度值，取平均值。

实施例15：

将实施例10得到的氟化聚六亚甲基双胍加入漱口水，制备成的氟化聚六亚甲基双胍单一功能成分漱口水或和加入现有的漱口水中复配形成的复方漱口水。

实施例16：

将实施例10得到的氟化聚六亚甲基双胍加入不含氟的牙膏中，制备成的含氟化聚六亚甲基双胍的抗菌、防龋牙膏。

实施例17：

将实施例10得到的氟化聚六亚甲基双胍作为主要功能成分制备成氟凝胶。

一种氟化聚六亚甲基双胍的制备方法专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。