IPC分类号 : C07F3/06,C07F5/06,C07F7/00,A61K9/14,C07F15/02,A61K47/08,C07F9/38,G01N33/58,A61P35/00
专利摘要
本发明涉及具有改性的外表面的金属-有机杂化固体。这些固体可以用于例如储存和引导感兴趣的分子如药物活性成分、化妆品和标记物中感兴趣的化合物例如造影剂。这些固体在活性药物负载容量、生物相容性、稳定性和控制封装的活性成分的释放方面具有良好的结果。
权利要求
1.一种多孔结晶MOF固体，包含具有下式(I)的三维连续单元：
MmOkXlLp
式(I)
其中：
每次出现的M独立地代表选自包括Fe2+、Fe3+、Zn2+、Zr4+、Ti4+、Ca2+、Mg2+以及Al3+的组中的金属离子；
-选择的m、k、l和p数值≥0，以遵循所述单元的电荷中和，；
-X是选自包括OH-、Cl-、F-、I-、Br-、SO42-、NO3-、ClO4-、R1-(COO)n-、R1-(SO3)n-、R1-(PO3)n-的组中的配体，其中，R1是氢原子、直链或支链C1至C8烷基，n＝1至6；以及
-L是包括基团R0和络合基团A的q出现率的多官能化的间隔配体，其中
·q是2至6之间的整数；
·每次出现的A独立地是：
(i)羧酸根
(ii)膦酸根 或
(iii)咪唑根基团 其中，RA1代表氢原子或C1-6烷基基团；
其中，*表示基团A至所述基团R0的连接点；
#表示基团A至金属离子M的可能连接点；
·R0代表
·C1-12亚烷基、C2-12亚烯基或C2-12亚炔基基团；
·稠合或未稠合的、包括从6至50个碳原子的单环或多环芳基基团；
·稠合或未稠合的、包括从4至50个碳原子的单环或多环杂芳基基团；
所述基团R0可选地用独立地选自组：卤素原子、OH、NH2、NO2、或C1至C6烷基的一个或多个基团取代；
其中，所述MOF的外表面被改性在于，所述外表面包括用金属中心M或用位于所述结晶MOF固体的外表面上的配体L络合的至少一种有机表面剂，所述有机表面剂包括：i)至少一种磷酸根、膦酸根、双膦酸根、硫酸根、羧酸根、羟基、儿茶酚根、硫醇基(-SR或-S-)、含N杂环基、酰胺基(-C(＝O)N(R)2)、氨基(-N(R)2)基团、或这些基团的组合，其中，每次出现的R独立地代表H、C1-6烷基或苯基；
其中，每次出现的Q独立地代表H或碱金属阳离子；
和/或ii)大于所述MOF材料的最大尺寸的孔进入窗口的刚性部分；
所述有机表面剂选自环糊精单体、低聚物或聚合物；支链聚乙二醇基团；蛋白；带有多个聚乙二醇侧链的多糖；或在6＜pH＜8下是水不溶性的且在pH＜5下是水溶性的多糖；
通过所述一种或多种磷酸根、膦酸根、双膦酸根、硫酸根、羧酸根、羟基、儿茶酚根、硫醇基、含N杂环基、酰胺基、氨基基团、或这些基团的组合，所述有机表面剂与金属中心M或与位于所述结晶MOF固体的表面上的配体L相互作用。
2.根据权利要求1所述的固体，其中，所述配体L是带有选自羧酸根、膦酸根、咪唑根基团的多个络合基团的间隔物，其中，所述羧酸根基团是选自包括以下的组中的二-、三-、四-、或六羧酸根：
其中：
X1代表O或S，
s代表从1至4的整数，
每次出现的t独立地代表从1至4的整数，
u代表从1至7的整数，
RL1和RL2独立地代表H、卤素原子、或C1至C6烷基，以及
每次出现的RL3独立地代表H、卤素原子、OH、NH2、NO2或C1至C6烷基。
3.根据权利要求1或2所述的固体，其中，所述配体L是选自包括以下的组中的二-、三-、或四羧酸根配体：C2H2(CO2-)2(延胡索酸根)、C2H4(CO2-)2(琥珀酸根)、C3H6(CO2-)2(戊二酸根)、C4H4(CO2-)2(粘康酸根)、C4H8(CO2-)2(己二酸根)、C7H14(CO2-)2(壬二酸根)、C5H3S(CO2-)2(2，5-噻吩二羧酸根)、C6H4(CO2-)2(对苯二甲酸根)、C6H2N2(CO2-)2(2，5-吡嗪二羧酸根)、C10H6(CO2-)2(萘-2，6-二羧酸根)、C12H8(CO2-)2(联苯-4，4′-二羧酸根)、C12H8N2(CO2-)2(偶氮苯二羧酸根)、C6H3(CO2-)3(苯-1，2，4-三羧酸根)、C6H3(CO2-)3(苯-1，3，5-三羧酸根)、C24H15(CO2-)3(苯-1，3，5-三苯甲酸根)、C6H2(CO2-)4(苯-1，2，4，5-四羧酸根)、C10H4(CO2-)4(萘-2，3，6，7-四羧酸根)、C10H4(CO2-)4(萘-1，4，5，8-四羧酸根)、C12H6(CO2-)4(联苯-3，5，3′，5′-四羧酸根)，以及选自包括以下的组中的改性类似物：2-氨基对苯二甲酸根、2-硝基对苯二甲酸根、2-甲基对苯二甲酸根、2-氯对苯二甲酸根、2-溴对苯二甲酸根、2，5-二羟基对苯二甲酸根、四氟对苯二甲酸根、四甲基对苯二甲酸根、二甲基-4，4′-联苯二羧酸根、四甲基-4，4′-联苯二羧酸根、二羧基-4，4′-联苯二羧酸根、2，5-吡嗪二羧酸根、2，5-二全氟对苯二甲酸根、偶氮苯-4，4′-二羧酸根、3，3′-二氯偶氮苯-4，4′-二羧酸根、3，3′-二羟基偶氮苯-4，4′-二羧酸根、3，3′-二全氟偶氮苯-4，4′-二羧酸根、3，5，3′，5′-偶氮苯四羧酸根、2，5-二甲基对苯二甲酸根、全氟琥珀酸根、全氟粘康酸根、全氟戊二酸根、3，5，3′，5′全氟-4，4′-偶氮苯二羧酸根、3，3′-二全氟-偶氮苯-4，4′-二羧酸根。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的固体，其中，所述配体L是选自包括以下的组中的氟化的配体：四氟对苯二甲酸根、全氟琥珀酸根、全氟粘康酸根、全氟戊二酸根、2，5-二全氟对苯二甲酸根、3，6-全氟-1，2，4，5-苯四羧酸根、3，5，3′，5′-全氟-4，4′-偶氮苯二羧酸根、3，3′-二全氟-偶氮苯-4，4′-二羧酸根。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的固体，其中，所述配体L是选自包括以下的组中的生物活性配体：C7H14(CO2-)2；氨基水杨酸根；氯屈膦酸根、帕玛二磷酸根、阿屈膦酸根、依替膦酸根；甲丙氨根；包括羧酸根、膦酸根和/或氨基基团的卟啉；氨基酸；包括羧酸根、膦酸根和/或氨基基团的偶氮苯；二苯并呋喃-4，6-二羧酸根、二吡啶甲酸根、谷氨酸根、延胡索酸根、琥珀酸根、辛二酸根、己二酸根、烟酸根、烟酰胺、嘌呤、嘧啶。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的固体，其中，所述有机表面剂选自包括以下的组中：
α-、β-或γ-环糊精；
α-、β-或γ-环糊精的低聚物；
聚α-、聚β-或聚γ-环糊精，
α-、β-和/或γ-环糊精的共聚物，
PEG树枝状聚合物，
壳聚糖，
带有多个PEG侧链的壳聚糖，
白蛋白，
免疫球蛋白，
包括一种或多种磷酸根、膦酸根、硫酸根、羧酸根、羟基、儿茶酚根、硫醇基、氮杂环基、酰胺基或氨基基团、或这些基团的组合。
7.根据权利要求6所述的固体，其中，所述聚α-、聚β-、或聚γ-环糊精或α-、β-和/或γ-环糊精的共聚物的环糊精单元通过式-O-(CH2-CHOR1-CH2)n-O-的烃链连接在一起，其中，n是1至50之间的整数，并且，在每个单元(CH2-CHOR1-CH2)中，R1表示氢原子或结合至所述聚合物或共聚物的环糊精单元的-CH2-CHOH-CH2-O-链。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的固体，其中，所述有机表面剂是具有以下结构的支链聚乙二醇：
9.根据权利要求1至8中任一项所述的固体，其中，所述有机表面剂进一步用荧光分子官能化。
10.根据权利要求9所述的固体，其中，所述荧光分子是若丹明、荧光素、萤光素酶、芘或其衍生物、氨基吡咯烷并-7-硝基苯并呋喃、或量子点。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的固体，所述固体在其孔中或在其表面上包括至少一种药物活性成分和/或包括在化妆品制备品的配方和/或标记物中的活性物质。
12.根据权利要求11所述的固体，其中，所述药物活性成分是抗癌剂、抗病毒剂、抗生素、抗炎剂或止痛剂。
13.根据权利要求12所述的固体，其中，所述抗癌剂选自包括以下的组中：白消安、叠氮胸腺嘧啶(AZT)、叠氮胸腺嘧啶磷酸酯(AZTP)、西多福韦、吉西他滨、扎昔他宾(ddC)、去羟肌苷(ddI)、布洛芬。
14.一种用于制备权利要求1至13中任一项限定的固体的方法，包括：
a)在极性溶剂中混合以下各项的至少一个反应步骤(i)：
-包含至少一种无机金属前体的至少一种溶液，所述前体是金属M的形式、金属M的盐的形式或含有金属离子M的配位络合物的形式，其中，M如在权利要求1中定义的；
-式-R0(COR3)q、 的至少一种配体L′，其中，Q、RA1、q和R0如在权利要求1中定义的，并且R3选自包括以下的组中：基团-OH、基团-OY，其中，Y代表碱金属阳离子、卤素原子、或基团-OR4、-O-C(＝O)R4、或-NR4R4′，其中，R4和R4′是C1-12烷基基团；
b)在所述固体的外表面上固定包括以下的至少一种有机表面剂的步骤(ii)：至少一种磷酸根、膦酸根、双膦酸根、硫酸根、羧酸根、羟基、儿茶酚根、硫醇基(-SR或-S-)、含N杂环基、酰胺基(-C(＝O)N(R)2)、氨基(-N(R)2)基团、或这些基团的组合，其中，每次出现的R独立地代表H、C1-6烷基或苯基；
其中，每次出现的Q独立地代表H或碱金属阳离子；
和/或ii)大于所述MOF材料的最大尺寸的孔进入窗口的刚性部分；
所述有机表面剂选自环糊精单体、低聚物或聚合物；或支链聚乙二醇基团；蛋白；带有多个聚乙二醇侧链的多糖；或在6＜pH＜8下是水不溶性的且在pH＜5下是水溶性的多糖；
以获得所述固体，其中，通过所述一种或多种磷酸根、膦酸根、双膦酸根、硫酸根、羧酸根、羟基、儿茶酚根、硫醇基、含N杂环基、酰胺基、氨基基团、或这些基团的组合，所述有机表面剂与金属中心M或与所述结晶MOF固体表面上的配体L相互作用。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，所述配体L′代表带有包括羧酸根、膦酸根、咪唑根基团的多个络合基团的配体，其中，所述羧酸根基团是选自包括以下的组中的二-、三-、四-、或六齿配体：
其中：
R3选自包括以下的组中：基团-OH、基团-OY，其中Y代表碱金属阳离子，卤素原子、或基团-OR4、-O-C(＝O)R4或-NR4R4′，其中，R4和R4′是C1-12烷基基团；
X1代表O或S，
s代表从1至4的整数，
每次出现的t独立地代表从1至4的整数，
u代表从1至7的整数，
RL1和RL2独立地代表H、卤素原子或C1至C6烷基，以及
每次出现的RL3独立地代表H、卤素原子、OH、NH2、NO2或C1至C6烷基。
16.根据权利要求14至15中任一项所述的方法，其中，所述有机表面剂如在权利要求1和6至10中任一项中定义的。
17.一种用于制备权利要求14至16中任一项所述的固体的方法，其中，在至少一种以下反应条件下进行反应步骤(i)：
(i)从0℃至220℃的反应温度；
(ii)从0至1000rpm的搅拌速度；
(iii)从1分钟至96小时的反应时间；
(iv)从0至7的pH；
(v)将至少一种共溶剂加入至所述溶剂、所述前体、所述配体、或它们的混合物，所述共溶剂选自包括乙酸、甲酸、苯甲酸的组中；
(vi)所述溶剂选自包括以下的组中：水、其中RS是直链或支链C1至C6烷基基团的醇RS-OH、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、二乙基甲酰胺、氯仿、环己烷、丙酮、苯甲腈、二氯甲烷、硝基苯、乙二醇、二甲基乙酰胺或可互溶或不可互溶的这些溶剂的混合物；
(vii)在超临界介质中；
(viii)在微波下和/或在超声下；
(ix)在电化学电解条件下；
(x)在使用辊式破碎机的条件下；
(xi)在气流中。
18.根据权利要求14至17中任一项所述的方法，进一步包括将至少一种药物活性成分引入至所述固体的步骤(iii)。
19.一种通过权利要求14至18中任一项所述的方法可获得的固体。
20.一种根据权利要求1至13和19中任一项所述的固体，用作药物。
21.一种根据权利要求1至13和19中任一项所述的固体，用在治疗癌症中。
22.根据权利要求1至13和19中任一项所述的固体用于制造可用在医疗成像中的标记物的用途。
说明书
相关申请的引用
本申请要求于2012年5月31日提交的法国专利申请FR 12/55065的优先权，通过引用将其内容以其整体结合在本文中。
技术领域
本发明涉及具有改性的外表面的改善的多孔结晶金属有机骨架(MOF)固体，并且特别地涉及制备其的方法。
例如，本发明的MOF固体可用作造影剂和/或用于运输药物化合物。本发明的固体还可以用于储存、分离、催化、化妆品或食品工业领域中的应用。所述固体还可以用于引导和/或监测生物体中的药物化合物。所述固体还可以用于解毒。例如，所述固体可以是晶体、粉末、颗粒或纳米颗粒的形式。
以方括号[X]的参考号是指实施例的末尾处的参考文献的目录。
背景技术
使人感兴趣的分子，特别是具有治疗效果的分子或标记物的转运蛋白和载体的使用，对于诊断的新方法或新药物的开发而言已经成为重要的挑战。事实上，使人感兴趣的分子显示出对这些分子的药物动力学和生物分布具有影响并且相对于它们被引入的环境不总是有利的或能适应的特性。例如，这些是物理化学特性如不稳定性、结晶的强烈倾向、低水/脂可溶性和/或生物学特性如毒性、生物可降解性等。
在该上下文中，由之前从未用在生物医学区域中的非常有前景的材料开始制作了新型纳米载体：多孔结晶有机-无机杂化固体(参考WO2009/077670[1]和WO 2009/077671[2])。
金属有机骨架(MOF)是具有包括金属离子和配位至金属离子的有机配体的杂化的无机-有机骨架的配位聚合物。这些材料被组织在一维、二维、或三维网络中，其中，无机实体通过间隔配体周期地结合在一起。这些材料具有晶体结构，通常是多孔的并且可以用在很多工业应用如气体存储、液体吸附、液体或气体分离、催化等中。
近来开发了基于多孔羧酸铁的杂化有机-无机纳米颗粒(纳米MOF)，以满足现代草药医学中的某些挑战。如之前所述的，在该领域的研究是发现存在许多具有不能够容易地克服身体自然障碍或导致耐性或毒性现象的非常短的血浆半衰期的活性成分的部分，为此纳米包囊法(nanoencapsulation)将构成感兴趣的替换方案。这些让人感兴趣的分子中的某些(特别是具有抗癌或抗病毒活性)尚未成功地封装在已知的纳米载体(脂质体、聚合物类或无机纳米颗粒等)中。主要原因是由于这些活性分子与目前用于制备纳米载体(聚合物、脂类、油类等)在为了适当地封装它们的充分相互相用方面的不相容性。
例如，纳米MOF由通过与内源或外源多羧酸如富马酸或苯均三酸桥接产生限定尺寸( 至 )的大两亲性笼的铁(III)单元形成。可以通过改变在合成纳米MOF过程中使用的羧酸的性质和官能化，调整孔径、结构以及内部微环境(亲水/疏水平衡)。
已经证明由于它们的大孔体积和比表面积，羧酸铁的这些纳米颗粒或纳米MOF能够通过活性成分溶液中的简单浸透而吸附非常大量的这些治疗分子，在一些亲水性、疏水性或两亲性分子的情况下，这可以超过40wt％，而这在之前从未被有效地封装(封装量＜1或最多5wt％)。
已经证明了这些纳米MOF在身体内的降解度以及它们的生物相容性。例如，重复注射的高达220mg/kg的剂量已经显示在处理的大鼠中没有毒性迹象(动物的行为、重量、组织学、生物标记物的改变)。也已经证明了这些纳米MOF在磁共振成像(MRI)中产生体内信号的能力(肝和脾的标记)。反差归因于配位到金属位点和/或自由位点的顺磁铁原子和充满水的互连通道。这一观察结果开辟了治疗诊断学中诱人的前景，使得负载有活性成分的纳米颗粒的命运能够在体内监测。
例如，可以参考描述这些纳米颗粒和它们的性能的国际申请WO2009/077670[1]。
已经探究了用于官能化纳米MOF的表面的方法，以能够控制它们与生活环境的相互作用并且使得它们能够在体内选择寻址(selective addressing)。由于未改性的纳米颗粒被迅速识别为杂质并且通过网状内皮系统在几分钟内除去(在肝和脾中积聚)，使得这是重要的。许多年前开发的具有改性的表面的其他类型的载体(脂质体、纳米颗粒等)能够达到生物目标。
国际申请WO 2009/077671[2]描述了用于改性纳米MOF的表面的方法。例如，提出在其合成或后合成过程中将线性聚乙二醇(PEG)链原位连接至纳米MOF的表面，以使得纳米MOF“隐身(stealthy)”，即能够避免在肝和脾中积聚，并且改变它们的生物分布。
然而，表面改性的这种策略具有一些缺点，特别是由于MOF材料的多孔特性。这些缺点显著地表现在降低的封装容量，以及控制封装的活性成分的释放中的较大的困难(参见实施例11)。
国际申请WO 2009/077671[2]也描述了带有能够与MOF的外表面相互作用的疏水基的聚合物(如用荧光素和生物素基团接枝的葡聚糖)用于覆盖(功能化)MOF表面的用途。然而，覆盖的这些方法特别是在生理环境中存在稳定性问题，其代表使用具有改性的外表面的这些MOF材料用于体内生物医学应用的障碍(参见实施例12)。
因此，在MOF颗粒的外表面的官能化方面仍然需要许多改进。特别地，对于能够避免免疫系统和/或通过某些器官(例如，肝)快速捕捉它们，从而避免它们在这些器官中积聚，并且能够将活性成分传送至具体目标的改善的化合物存在真正需要。
发明内容
本发明的目的是通过提供具有包括可以相同或不同的具有以下式(I)的三维序列单元的改性的外表面的多孔结晶MOF固体，解决本领域的这些需要和缺点：
MmOkXlLp
式(I)
其中：
每次出现的M独立地代表选自包括Fe2+、Fe3+、Zn2+、Zr4+、Ti4+、Ca2+、Mg2+、以及Al3+的组的金属离子；
-m、k、l和p是为了考虑单元的电荷中和选择的≥0的数值；优选地，m、k、l和p独立地是0至4，例如，m和p独立地是1、2或3，和/或k和l独立地是0或1；
-X是选自包括OH-、Cl-、F-、I-、Br-、SO42-、NO3-、ClO4-、R1-(COO)n-、R1-(SO3)n-、R1-(PO3)n-的组的配体，其中，R1是氢原子、直链或支链C1至C8烷基，n＝1至6；以及
-L是包括基团R0和络合基团A的出现率q的(多官能化的)间隔配体，其中
·q是2和6之间的整数；
·每次出现的A独立地是：
(i)羧酸根
(ii)膦酸根 或
(iii)咪唑根基团 其中，RA1代表氢原子或C1-6烷基基团；
其中，*表示基团A至基团R0的连接点；
#表示基团A至金属离子M的可能的连接点；
·R0代表
·C1-12亚烷基、C2-12亚烯基、或C2-12亚炔基基团；
·稠合或未稠合的、包括从6至50个碳原子的单环或多环芳基基团；
·稠合或未稠合的、包括从4至50个碳原子的单环或多环杂芳基基团；
基团R0可选地用独立地选自组：卤素原子、OH、NH2、NO2、或C1至C6烷基的一个或多个基团取代；
其中，MOF的外表面的改性之处在于，外表面包括与金属中心M或位于结晶MOF固体的外表面上的配体L相互作用(例如，络合)的至少一种有机表面剂。
贯穿本说明书，由于变量q至少是2，使得配体L是固有多官能化的。
优选地，配体L代表二-、三-、四-、或六羧酸根配体。
有利地，表面剂包括：i)至少一种磷酸根、膦酸根、双膦酸根、硫酸根、羧酸根、羟基、儿茶酚根、硫醇基(-SR或-S-)、含N杂环基、酰胺基(-C(＝O)N(R)2)、氨基(-N(R)2)基团、或这些基团的组合，其中，每次出现的R独立地代表H、C1-6烷基或苯基；
其中，每次出现的Q独立地代表H或碱金属阳离子；
和/或ii)大于MOF材料(例如，环糊精)的最大尺寸的孔进入窗口的尺寸的刚性部分。
本文中描述的MOF材料的孔进入窗口的尺寸通过参数M、X、L、m、k、l、以及p限定。MOF材料在科学文献中已众所周知，并且读者根据作出的参数M、X、L、m、k、l、以及p的选择(并且因此，提及MOF材料的选择)，将能够容易地确定MOF的结构，包括孔窗口的尺寸，并且尤其是MOF材料的最大尺寸的孔进入窗口的尺寸。
有利地，当表面剂的刚性部分在MOF材料的最大尺寸的孔进入窗口的尺寸以下时(并且因此，当表面剂由于其尺寸和构造能够渗入MOF固体的孔中时)，表面剂优选具有多个磷酸根、膦酸根、双膦酸根、硫酸根、羧酸根、羟基、儿茶酚根、硫醇基(-SR或-S-)、含N杂环基、酰胺基(-C(＝O)N(R)2)、氨基(-N(R)2)基团、或这些基团的组合，其中，每次出现的R独立地代表分布在其主链(例如，用随机分布的阿屈膦酸根接枝的葡聚糖)的整个长度内的H、C1-6烷基或苯基，从而避免孔中表面剂的相当多的吸附。
有利地，有机表面剂可以选自环糊精单体、低聚物或聚合物；支链聚乙二醇(例如，“星形”聚合物或树枝状聚合物)；蛋白；多糖，其可以或可以不带有多个本身可选地可以或可以不用特定的配体连接在链的末端的聚乙二醇(PEG)侧链；或多糖，如在6＜pH＜8下是水不溶性而在pH＜5下是水溶性的壳聚糖。
有利地，通过所述一种或多种磷酸根、膦酸根、硫酸根、羧酸根、羟基、儿茶酚根、硫醇基、N杂环基、酰胺或氨基基团、或这些基团的组合，所述有机表面剂与金属中心M或位于结晶MOF固体表面上的配体L相互作用(例如，络合)。
有利地，PEG链在它们的自由端处将能够带有特定的配体(抗体、肽、叶酸等)，使得能够改变它们的生物分布，特别是纳米颗粒的靶向。
在带有多个聚乙二醇侧链的多糖的情况下，接枝的PEG链越多，共聚物的亲水性增加的越多。因此，有利地，在这种情况下还将适合接枝更复杂的基团如阿屈膦酸根，以确保良好的覆盖稳定性。
有利地，有机表面剂通过上述那些中的至少一种基团与金属中心M或与位于结晶MOF固体表面上的配体L相互作用。优选地，通过共价、离子共价、离子相互作用或通过弱相互作用(即，氢键)(例如，铁-磷酸盐配位)发生相互相用。然而，优选排除疏水型(实例：烷基-MOF基团)的相互相用，因为它们太弱以至于不能确保良好的覆盖稳定性。
“良好的覆盖稳定性”是指使得在生物环境中可以进行生物医学感兴趣的功能，例如达到目标(例如，肿瘤、感染的组织等)；与肠粘膜相互作用和/或在血液中循环足够长的时间的足够的稳定性。
有利地，在体外条件下，在37℃下在pH7.4的0.15M的磷酸盐缓冲液中，在搅拌下的1小时温育中，“良好的覆盖稳定性”可以代表小于20％的覆盖(即，表面剂存在于MOF材料的外表面上)的分离。
有利地，当表面剂的刚性部分在MOF材料的最大尺寸的孔进入窗口的尺寸以下时，如果满足以下标准中的一种或多种，固定点的密度将优选能够增加：
·具有较低与材料相互作用的能力的基团(例如，羧酸根、氨基或硫酸根基团相互作用不像磷酸根那么强烈)；
·在分散介质中表面剂的高溶解度；
·表面剂和/或小刚性部分的高柔性。
例如，表面剂可以是如在目前应用的实施例中的用PEG链和阿屈膦酸盐双膦酸盐基团接枝的葡聚糖。根据本发明的合成方法使得可以改变PEG链和固定点(阿屈膦酸盐)的密度。
有利地，排除了在申请WO 2009/0077671中具体描述的表面剂。
有利地，有机表面剂可以选自环糊精单体、低聚物或聚合物；支链聚乙二醇基团；带有多个聚乙二醇侧链的多糖；或在6＜pH＜8下是水不溶性的而在pH＜5下是水溶性的多糖。
在本发明的上下文中，多次出现的式(I)的单元中的M可以相同或不同。优选地，每次出现的M独立地代表金属离子Fe2+、Fe3+、Zn2+、或Ca2+。
从本发明的意义上说，“固体”是指任何类型的结晶材料。例如，所述固体可以是晶体、粉末、各种形状的颗粒，例如球形、立方体、平行立面体、菱形、薄片形状等的形式。颗粒可以是纳米颗粒的形式。
“纳米颗粒”是指小于1μm的颗粒。特别地，根据本发明的MOF固体的纳米颗粒可以具有小于1000纳米，优选地，在500nm下，更优选地，在250nm下，非常特别地，在100nm下的直径。
分子或表面剂的“刚性部分”是指通过给出的介质(有利地，液体介质)中分子或表面剂占据的刚性体积的短轴的尺寸。有利地，其可以是其中使分子或表面剂与MOF材料相互作用(尤其是在用提及的分子或表面剂改性MOF材料的外表面的过程中)的液体介质。有利地，其还可以或可替换地是其中用根据本发明的分子或表面剂改性的MOF材料所处的液体介质。有利地，刚性体积代表由处于其最稳定的构象中的分子或表面剂在提及的介质中占据的体积，无论其是在改性根据本发明的MOF材料的外表面的过程中，还是曾经已经进行了表面改性。在所有情况下，有利地，介质可以是水、生理溶液、有机溶剂、或水/有机溶剂混合物。一旦通过最小化能量确定分子或表面剂在给出的介质中的最稳定的构象，使用数值模拟(本领域技术人员已知的软件：Materials Studio，Accelrys)可以计算刚性部分。例如，可以使用Accelrys software，Materials Studio版本5.0(2010)。
“环糊精单体”是指可以是例如α-、β-、或γ-环糊精的环糊精单元。
“环糊精低聚物”是指具有2至9个相同或不同环糊精单元的链。环糊精单元可以是例如α-、β-、或γ-环糊精。
“环糊精聚合物”或“聚环糊精”是指包括至少10个相同或不同环糊精单元的聚合物。有利地，环糊精聚合物包含至少10个环糊精单元，优选地，至少15个环糊精单元，并且，有利地，至少20个环糊精单元。特别有利地，优选的是带有环糊精的环糊精聚合物平均包含至少100个环糊精单元，优选地，至少200个环糊精单元，并且，有利地，至少300个环糊精单元。通常，环糊精聚合物平均包含至少400个环糊精单元。
有利地，聚环糊精在其结构中平均包含10至1500个之间的环糊精单元，优选地，平均10至1000个之间的环糊精单元，优选地，平均15至800个之间的环糊精单元，优选地，平均50至600个之间的环糊精单元，并且有利地，平均100至400个之间的环糊精单元。
存在聚环糊精中的环糊精单元通常可以是α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、或这些类型的环糊精中的至少两种的混合物。
存在于本发明的聚合物中的环糊精单元的平均数例如可以通过尺寸排阻色谱和通过核磁共振确定。
在聚环糊精中，环糊精单元可以通过具有3至50个碳原子、直链或支链、可选地由一个或多个氧原子中断的烃链连接在一起，并且这些链优选地是具有3至50个碳原子的烷基、烯基、或炔基链，或具有3至50个碳原子的聚醚链，并且这些链可以用亲水基团(例如，羟基或氨基基团)取代。将环糊精单元连接在一起的链可以包括至少3个碳原子，并且优选从4至50个碳原子，两个环糊精单元之间的最短路径优选由含有3至8个之间的碳原子的链组成。
有利地，将聚环糊精中的两个环糊精单元连接在一起的烃链对应于通式-式-O-(CH2-CHOR1-CH2)n-O-的基团，其中，n是1至50之间(通常在2至10之间)的整数，并且其中，在n个(CH2-CHOR1-CH2)单元的每一个中，R1表示氢原子、或结合至聚合物的环糊精单元的-CH2-CHOH-CH2-O-链。
因此，聚环糊精通常可以通过将环糊精分子与能够与环糊精的羟基基团形成共价键的双官能化合物交联获得。例如，它们可以是二羧酸，如柠檬酸、癸二酸、富马酸、谷氨酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、天冬氨酸、草酸、琥珀酸、戊二酸、反式，反式-粘康酸、对苯二甲酸、间苯二甲酸、草酰乙酸、苯二甲酸、己二酸(肥酸，adipic acid)或丁二酸。
例如，通常在碱性介质(通常在以按重量计从10％至40％的浓度加入纯碱的水介质)中，环糊精/环氧氯丙烷的摩尔比优选在1∶15至1∶1之间，并且有利地在1∶15至1∶8之间，通过环糊精和环氧氯丙烷分子的缩聚反应可以获得聚环糊精。对于有关该合成和控制结合在基于通过该方法获得的环糊精单元的聚合物中的环糊精单元的平均数的更多的细节，可以特别参考以下文章：
-E.Renard et al.，European Polymer Journal，Vol.33，No.1，pp 49-57(1997)[6]
-Gref et al.，International Journal of Pharmaceutics，Vol.332，Issues 1-2，Pages 185-191(2007)[7]
-Grefet al.，J.Control Release，111(3)：316-24(2006)[8]
-Gref et al.，Journal of Colloid and Interface Science，307(1)：83-93(2007)[9]
-Blanchemain et al.，Acta Biomaterialia，Volume 4，Issue 6，November2008，Pages 1725-1733[10]
例如，如在Elif Yilmaz Ozmen et al.Bioresource Technology，Volume 99，Issue 3，Pages 526-531(2008)[11]中描述的，还可以通过环糊精和六亚甲基二异氰酸酯分子的缩聚反应获得聚环糊精。
例如，如在以下描述的，还可以通过环糊精和官能化的聚乙二醇分子的缩聚反应获得聚环糊精：
-Cesteros et al.，European Polymier Journal，Volume 45，Issue 3，Pages674-679(2009)(acylated PEG)[12]
-Salmaso et al.，International Journal of Pharmaceutics，Volume 345，Issues 1-2，Pages 42-50(2007)(diaminated PEG)[13]
例如，如在Yang et al.，Biomaterials，Volume 28，Issue 21，Pages3245-3254(2007)[14]中描述的，还可以通过环糊精和一些低聚乙亚胺分支分子的缩聚反应获得聚环糊精以形成星形聚合物。
不管将环糊精单元连接在一起的烃链的确切性质，通常，基于环糊精单元，存在于聚环糊精中的环糊精单元的总重量代表至少30％，有利地，至少40％，并且甚至更优选地，至少50％的所述聚合物的总重量，环糊精单元的该总重量通常代表30％至80％之间，并且优选地，40％至75％之间的聚合物的总重量。
例如，可以通过核磁共振(NMR)确定可用在本发明的上下文中的聚合物中的环糊精的该重量百分数。
在某些实施方式中，聚环糊精可以是具有以下式I的聚-β-环糊精：
其中，n代表1至50之间，优选地，2至10之间的整数；并且β-环糊精单元的数目平均在10至1500个单元之间，优选地，平均在10至1000个单元之间，优选地，平均在15至800个单元之间，优选地，平均在50至600个单元之间，并且有利地，平均在100至400个单元之间。
在以上结构中，在结构末端(即，用虚线示出的键)的单糖是聚合物的连续性的示意图(即，形成聚合物的其余部分的β-环糊精单元的链)。
聚环糊精可以是较高分子量的聚-β-环糊精，并且可以对应于以上式I，其中，n代表1至50之间，优选地，2至10之间的整数；并且β-环糊精单元的数目平均在10至2000个单元之间，优选地，平均在100至1800个单元之间，优选地，平均在500至1600个单元之间，并且有利地，平均在800至1500个单元之间。
聚环糊精可以是具有以上式I的聚-α-环糊精，其中，α-环糊精单元被α-环糊精取代。
聚环糊精可以是具有以上式I的聚-γ-环糊精，其中，γ-环糊精单元被γ-环糊精取代。
根据本发明，支链聚乙二醇基团可以是聚乙二醇树枝状聚合物。
在本文中，术语“树枝状聚合物”涉及其结构让人想起树的分支结构的分子。树枝状聚合物是三维结构的高分子，其中，支链单体通过围绕多价中心核的树枝状处理相关联。树枝状聚合物通常认为是非常规则或球形球体状、高度支化和多官能化的。它们由三个特定区域组成：
-多价中心核，
-限定数目的连接至多价中心核的中间树枝状分支(构成多价)，其中，每个树枝状分支由某一代数目的分支构成，
-以及由多个官能化的端基组成的外周。
这些树枝状聚合物在外周具有内部空腔以及大量容易进入的端基，这可能负责非常多样的性质和反应性。
在每一个导致新一代的连续顺序中一步步构造树枝状聚合物。结构控制确定这些大分子的具体性质。合成方法在本领域中是已知的。例如，我们可以提及：
Navath R S，Menjoge A R，Dai H，Romero R，Kannan S，Kannan R M.，Injectable PAMAM dendrimer-PEG hydrogels for the treatment of genital infections：formulation and in vitro and in vivo evaluation，Mol Pharm.2011Aug 1；8(4)：1209-23[34]。R C.Hedden and B.J.Bauer，Structure and Dimensions of PAMAM/PEG Dendrimer-Star Polymers，Macromolecules，2003，36(6)，pp 1829-1835[35]。
这些PEG树枝状聚合物中的某些是商业可获得的，例如，具有以下结构之一的支链PEG：
(H2N-dPEG(4)-[dPEG(12)-OMe]3或C99H197N5O47 Iris Biotech，参考号PEG1325.0100)，或
(HOOC-dPEG(4)-[dPEG(12)-OMe]3或C104H203N5O50 Iris Biotech，参考号PEG1490.0100)。
也存在由Sigma-Aldrich公司在参考号683493下销售的3-6代PAMAM-PEG树枝状聚合物试剂盒(Dendrimer kit)。
表面剂可以是蛋白。在这种情况下，例如，通过存在于蛋白上的NH2和COOH基团，可以与MOF的表面发生几种类型的相互作用。蛋白可以是酶蛋白、结构蛋白、转运蛋白、信号蛋白、调节蛋白或动力蛋白，如白蛋白或免疫球蛋白。
在本文中，“带有多个聚乙二醇侧链的多糖”是指聚乙二醇基团接枝在其上的多糖。多糖可以是天然多糖或合成多糖。例如，多糖可以是透明质酸、海藻酸、壳聚糖、壳多糖、硬葡聚糖、葡聚糖、直链淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物、淀粉、芽霉菌糖、果胶、藻酸盐、肝素、石莼聚糖、角叉藻聚糖、脱氧半乳聚糖、凝胶多糖、木聚糖、聚古罗糖醛酸、黄原胶、阿拉伯聚糖、包含唾液酸或多聚甘露糖醛酸的多糖。有利地，多糖可以是壳聚糖。
用于将聚乙二醇基团接枝到天然或合成多糖的方法是已知的。例如，本领域技术人员可以从以下描述的方法中得到启示：
-N Bhattarai，H R.Ramay，J Gunn，F A.Matsen，M Zhan，PEG-grafted chitosan as an injectable thermosensitive hydrogel for sustained protein release，J Controlled Release，103(3)，609-624，2005.[36]，其中，多于40wt％的PEG被接枝到壳聚糖。
-J.A Wieland，T.L.Houchin-Ray，L.D.Shea，nonviral vector delivery from PEG-hyaluronic acid hydrogels，J.Controlled Release，120(3)，233-241，2007.[37]，其中，有利地，带有丙烯酸类官能团的星形PEG(4臂)通过光聚合接枝到透明质酸。
根据本发明，在6＜pH＜8下是水不溶性的而在pH＜5下是水溶性的多糖可以是壳聚糖。通过改变pH，可以增加多糖的水动力直径，这防止多糖渗入MOF颗粒的孔，并且从而使得能够更好地控制可选地封装在MOF中的化合物的释放曲线。壳聚糖在低pH下是水溶性的，但在中性pH下形成聚集物。因此，通过与凝聚相关的技术，通过改变pH，壳聚糖可以用于覆盖本发明的纳米MOF。
磷酸根化的环糊精在本领域中是已知的。例如，我们可以提及由Cyclolab公司销售的β-环糊精磷酸盐。
硫酸根化的环糊精在本领域中是已知的。例如，我们可以提及由Cyclolab公司销售的β-环糊精硫酸盐。
双膦酸根化的环糊精在本领域中是已知的。例如，可以参考出版物X.M.Liu，H.Lee，R.Reinhardt，L.Marky，W Dong，J.Controlled Release Vol.122，2007，54-62，Novel biomineral-binding cyclodextrins for controlled drug delivery in the oral cavity(beta-cyclodextrin-alendronate)[38]。
从以上引用的用于制备它们的β-环糊精相似物的合成方法可以适用利用磷酸根、硫酸根和双膦酸根基团官能化α-和/或γ-环糊精的合成方法。
双膦酸根基团可以是阿屈膦酸根或唑来膦酸根基团(zoledronate group)的形式。
有利地，将给予优选的是金属位点的最强络合基团，例如，磷酸根、儿茶酚根、羧酸根、硫酸根、膦酸根和/或双膦酸根基团。
也可以使用络合较弱的基团，如羟基、硫醇基、含N杂环基、酰胺基或氨基。在这种情况下，将优选使用如以上定义的用一些氨基基团官能化的有机表面剂，以补偿后者的低络合能力。
应当注意的是，例如，存在于蛋白上的COOH或NH2基团还可以有助于将蛋白(作为表面剂)固定在MOF的表面上。
一般而言，无论之前是否有术语“可选地”，术语“取代的”和本申请的式中描述的取代基表示用指定的取代基的基团置换给定的结构中的氢原子。例如，术语“取代的”表示用如以上定义的基团R2置换给定的结构中的氢原子。当一个以上的位置可以被取代时，在每个位置的处取代基可以相同或不同。
从本发明的意义上说，“间隔配体”是指配位至至少两个金属位点M，有助于这些金属位点之间的间隔并且有助于形成空白空间或孔的配体(例如，包括中性物质和离子)。间隔配体可以包括含有羧酸根、膦酸根、咪唑根，优选地，具有可以是一配位基、二配位基、三配位基、或四配位基(即，可以包括1、2、3、或4个附接至金属位点的点)的2至6个官能团的一些络合基团。
从本发明的意义上说，“外表面”是指MOF材料的外表面，即，除去MOF的孔(微孔和/或中孔)的表面。
从本发明的意义上说，“烷基”是指直链、支链或环状的、饱和或不饱和、可选取代的，包括1至25个碳原子，例如，1至10个碳原子，例如，1至8个碳原子，例如，1至6个碳原子的含碳基团。
从本发明的意义上说，“亚烷基”是指直链、支链或环状、饱和、可选取代的，包括1至25个碳原子，例如，1至10个碳原子，例如，1至8个碳原子，例如，1至6个碳原子的二价含碳基团。
从本发明的意义上说，“亚烯基”是指如以上定义的具有至少一个碳-碳双键的亚烷基基团。
从本发明的意义上说，“亚炔基”是指如以上定义的具有至少一个碳-碳三键的亚烷基基团。
从本发明的意义上说，“芳基”是指包括满足休克尔(Hückel)芳香性规则的至少一个环的芳香系。所述芳基是可选取代的，并且可以包括6至50个碳原子，例如，6至20个碳原子，例如，6至10个碳原子。
从本发明的意义上说，“杂芳基”是指包括具有5至50个环成员的至少一个芳香环的体系，在环成员中，芳香环的至少一个基团是杂原子，特别地选自包括硫、氧、氮、硼的组。所述杂芳基是可选取代的，并且可以包括1至50个碳原子，例如，1至20个碳原子，优选地，3至10个碳原子。
从本发明的意义上说，“氨基”是指式-N(R)2的体系，其中，每次出现的R独立地代表H、C1-6烷基、或C6-10芳基，优选地，H、C1-6烷基、或苯基。
从本发明的意义上说，“酰胺基”是指式-C(＝O)N(R)2的体系，其中，每次出现的R独立地代表H、C1-6烷基、或C6-10芳基，优选地，H、C1-6烷基、或苯基。
从本发明的意义上说，“含N杂环基”是指单环或多环、饱和或不饱和以及非芳香性的，包括5至20个环成员，并且可选地包括带有具有至少一个氮原子，并且可选地彼此独立地选自S、O和N的1和2个之间的其他杂原子的5或6个环成员的一个或多个环的环状体系，其中，(i)具有5个环成员的每个环具有0至2个双键，并且具有6个环成员的每个环具有0至3个双键，(ii)硫和/或氮原子可选地被氧化，以及(iii)氮原子可选地是季盐的形式。例如，杂环基团可以是吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、或四氢呋喃基基团。
如在也被表征为“金属有机配位聚合物”的MOF材料领域中通常理解的，“三维结构”是指式(I)的单元的三维连续或重复。
除非另有说明，关于MOF材料的以下各种实施方式以应用至它们的根据本发明的制备方法同等程度地应用至它们的用途。
根据本发明，“表面剂”是指部分或完全覆盖固体表面使得能够调整材料的表面特性的分子，例如：
-改变其生物分布，例如，以避免被网状内皮系统识别(“隐身特性”)，和/或
-赋予其感兴趣的生物粘附特性用于通过口、眼、鼻、和/或直肠途径给药，
-允许其特异靶向某些患病器官/组织等。
根据本发明，一些表面剂可以用于组合上述特性。
根据本发明，可以使用组合上述特性中的至少两种的表面剂。
根据本发明，有机表面剂可以选自例如包括以下的组：
-α-、β-或γ-环糊精；
-α-、β-或γ-环糊精的低聚物；
-聚α-、聚β-或聚γ-环糊精，
-α-、β-和/或γ-环糊精的共聚物，
-PEG树枝状聚合物，
-壳聚糖，
-带有多个PEG侧链的壳聚糖，
-白蛋白、免疫球蛋白等，
所述表面剂包括一种或多种磷酸根、膦酸根、双膦酸根、硫酸根、羧酸根、羟基、儿茶酚根、硫醇基、含N杂环基(例如，唑类(azolate)、咪唑根)、酰胺基或氨基基团。
根据本发明，聚α-、聚β-、或聚γ-环糊精或α-、β-和/或γ-环糊精的共聚物的环糊精单元可以通过具有式-O-(CH2-CHOR1-CH2)n-O-的烃链连接在一起，其中，n是1至50之间的整数，并且，在每个(CH2-CHOR1-CH2)单元中，R1表示氢原子或结合至所述聚合物或共聚物的环糊精单元的-CH2-CHOH-CH2-O-链。
根据本发明，聚α-、聚β-、或聚γ-环糊精或α-、β-和/或γ-环糊精的共聚物可以通过环糊精和环氧氯丙烷分子的缩聚反应获得。
根据本发明的MOF固体可以包括二价、三价、或四价金属的原子。在材料的结构中，金属原子可以具有八面体、五面体、四面体形状，或可以具有更高的配位数。
“配位数目(Coordinence)”或“配位数”是指在键中共享的两个电子获得自同一原子的键的数目。供电子原子取得正电荷，而接受电子原子取得负电荷。
此外，在无机实体中，金属原子可以分离或组合在一起。根据本发明的MOF固体可以由例如多面体链、多面体的二聚体链、三聚体链、四聚体链、五聚体链、或六聚体链、或这些实体的组合构成。例如，根据本发明的MOF固体可以由八面体链、八面体的二聚体链、三聚体链或四聚体链构成。例如，根据本发明的羧酸铁MOF材料可以由顶点或边缘限定的八面体链，或由通过中心氧原子连接的八面体的二聚体构成。
从本发明的意义上说，“无机实体”是指包含由离子共价键，或直接由阴离子，例如O、OH、Cl、F等，或由有机配体结合的至少两个金属的原子的整体。
此外，考虑到有机构造和配体连接至金属或金属基团的各种可能性，根据本发明的MOF固体可以是不同的形式或“相”。
从本发明的意义上说，“相”是指包含至少一个金属和具有定义的晶体结构的至少一个有机配体的杂化组合物。
本发明的固体的晶体空间构造基于该材料的特定特性和性能，并且特别是控制对材料的比表面积和吸附特性具有影响的孔径，而且控制材料的密度(后者相对低)，该材料中金属的比例，材料的稳定性，其结构的刚度和柔性等。
特别地，根据本发明的MOF固体可以是等网状(isoreticular)，即，包括具有相同拓扑结构的骨架。
此外，本发明的固体可以包括含有单一类型的金属离子或几种类型的金属离子的单元。
例如，本发明的固体可以包括三个不同单元的三维序列。例如，本发明的固体还可以包括两个不同单元的三维序列。
此外，通过选择合适的空间配体，可以调节孔径。
有利地，本发明的MOF固体的式(I)的单元的配体L可以是带有包括羧酸根、膦酸根、咪唑根的多个络合基团的配体；优选地，羧酸根基团是选自包括以下的组中的二-、三-、四-、或六羧酸根：
其中：
X1代表O或S，
s代表从1至4的整数，
每次出现的t独立地代表从1至4的整数，
u代表从1至7的整数，
RL1和RL2独立地代表H、卤素原子、或C1至C6烷基(优选甲基或乙基)，以及
每次出现的RL3独立地代表H、卤素原子(优选F、Cl或Br)、OH、NH2、NO2、或C1至C6烷基(优选甲基或乙基)。
特别地，本发明的式(I)的单元的配体L可以是选自包括以下的组中的二-、三-、或四羧酸根配体：C2H2(CO2-)2(延胡索酸根)、C2H4(CO2-)2(琥珀酸根)、C3H6(CO2-)2(戊二酸根)、C4H4(CO2-)2(粘康酸根)、C4H8(CO2-)2(己二酸根)、C7H14(CO2-)2(壬二酸根)、C5H3S(CO2-)2(2，5-噻吩二羧酸根)、C6H4(CO2-)2(对苯二甲酸根)、C6H2N2(CO2-)2(2，5-吡嗪二羧酸根)、C10H6(CO2-)2(萘-2，6-二羧酸根)、C12H8(CO2-)2(联苯-4，4′-二羧酸根)、C12H8N2(CO2-)2(偶氮苯二羧酸根)、C6H3(CO2-)3(苯-1，2，4-三羧酸根)、C6H3(CO2-)3(苯-1，3，5-三羧酸根)、C24H15(CO2-)3(苯-1，3，5-三苯甲酸根)、C6H2(CO2-)4(苯-1，2，4，5-四羧酸根)、C10H4(CO2-)4(萘-2，3，6，7-四羧酸根)、C10H4(CO2-)4(萘-1，4，5，8-四羧酸根)、C12H6(CO2-)4(联苯-3，5，3′，5′-四羧酸根)，以及选自包括以下的组的改性类似物：2-氨基对苯二甲酸根、2-硝基对苯二甲酸根、2-甲基对苯二甲酸根、2-氯对苯二甲酸根、2-溴对苯二甲酸根、2，5-二羟基对苯二甲酸根、四氟对苯二甲酸根、四甲基对苯二甲酸根、二甲基-4，4′-联苯二羧酸根、四甲基-4，4′-联苯二羧酸根、二羧基-4，4′-联苯二羧酸根、2，5-吡嗪二羧酸根。本发明的式(I)的单元的配体L还可以代表2，5-二全氟对苯二甲酸根、偶氮苯-4，4′-二羧酸根、3，3′-二氯偶氮苯-4，4′-二羧酸根、3，3′-二羟基偶氮苯-4，4′-二羧酸根、3，3′-二全氟偶氮苯-4，4′-二羧酸根、3，5，3′，5′-偶氮苯四羧酸根、2，5-二甲基对苯二甲酸根、全氟琥珀酸根、全氟粘康酸根、全氟戊二酸根、3，5，3′，5′全氟-4，4′-偶氮苯二羧酸根、3，3′-二全氟-偶氮苯-4，4′-二羧酸根。
有利地，本发明的式(I)的单元的配体L还可以是咪唑根、四唑根、膦酸根或膦酸根配体，如咪唑根、2-甲基咪唑根、2-乙基咪唑根、4-(咪唑-二羧酸)、1，4-(丁烷二基)双(咪唑)、嘌呤、嘧啶、苯并咪唑根、哌嗪二膦酸根、四唑基苯甲酸根。
以上列出的大多数配体是商业可获得的。读者可以参考实施例部分和/或国际申请WO 2009/077670和WO 2009/077671，用于制备不可商业获得的配体。
配体L可以显示生物活性。根据本发明的纳米多孔杂化固体具有无机部分(金属(铁))，以及有机部分(具有两个或更多个络合基团(羧酸根、磷酸根、酰胺等)的配体)。具有生物活性的有机配体的结合具有使得能够控制作为材料的降解速率的函数的活性分子的释放的优点(与在MOF材料的降解过程中释放的上述生物学活性配体有关)。因此，MOF材料本身可以是“生物活性的”，即，其能够释放具有生物活性的组分。
此外，释放形成MOF骨架的部分的这些活性分子可以与释放封装在根据本发明的MOF固体中的其他活性成分组合。在本文件中，以下描述了封装活性成分的这一方面。
因此，本发明还涉及包括生物学活性配体和/或封装具有补充或不同活性的一种或多种活性成分的MOF固体，以及它们用于联合治疗的用途。通过释放(i)封装在MOF材料的孔中的活性成分，以及(ii)结合在结晶MOF材料的网络(骨架)中的生物学活性配体实施联合治疗。
存在包括络合基团的能够形成根据本发明的多孔杂化固体的许多生物学活性有机分子。
例如，这些可以是壬二酸(HO2C(CH2)7CO2H，具有抗肿瘤活性的皮肤病药剂)、甲丙氨根(抗惊厥剂、镇静剂、肌肉松弛药、抗焦虑药)、氨基水杨酸(抗结核作用)、氯屈膦酸盐、帕玛二磷酸盐、唑来膦酸盐、阿屈膦酸盐、以及依替膦酸盐(用于绝经期后骨质疏松的治疗)、偶氮苯(抗微生物活性、COX抑制剂)、卟啉或氨基酸(Lys、Arg、Asp、Cys、Glu、Gin等)、4-氨基水杨酸、吡嗪酰胺(抗结核)、二苯并呋喃-4，6-二羧酸(转甲状腺素蛋白抑制剂)、吡啶二羧酸(二氢吡啶二羧酸还原酶的抑制剂)、谷氨酸、富马酸、琥珀酸、辛二酸、肥酸、尼克酸、烟酰胺、嘌呤、嘧啶等。
例如，我们可以提及偶氮苯的抗微生物或抗炎活性(NSAID、COX抑制剂)。在这方面，读者可以参考一下参考文献：G.Oros，T.Cserhati，E.Forgacs，Chemosphere 52，2003，185[15]，A.M.Badawi，E.M.S.Azzam，S.M.I.Morsy，Bioorg.Med.Chem.，14，2006，8661[16]and W-J.Tsai，Y-J Shiao，S-J Lin，W-F Chiou，L-C Lin，T-H Yang，C-M Teng，T-S Wu，L-M Yang，Bioorg.Med.Chem.Letters 16，2006，4440[17].
因此，配体L可以是选自包括以下的组中的生物学活性配体：C7H14(CO2-)2(壬二酸根)；氨基水杨酸根(羧基、氨基和羟基基团)；氯屈膦酸根；帕玛二磷酸根、阿屈膦酸根和依替膦酸根(包括膦酸根基团)；甲丙氨根(包括氨基甲酸根基团)；包括羧酸根、膦酸根和/或氨基基团的卟啉；包括氨基、羧酸根、酰胺和/或亚胺基团的氨基酸(Lys、Arg、Asp、Cys、Glu、Gln等)；包括羧酸根、膦酸根、和/或氨基基团的偶氮苯；二苯并呋喃-4，6-二羧酸根、二吡啶甲酸根(吡啶类型与羧基基团的混合配体)、谷氨酸根、延胡索酸根、琥珀酸根、辛二酸根、己二酸根、烟酸根、烟酰胺、嘌呤、嘧啶等。
本发明的式(I)的单元的阴离子X可以选自包括以下的组中：OH-、Cl-、Br-、F-、R-(COO)n-、PF6-、NO3-、SO42-、ClO4-，R和n如以上定义的。
特别地，本发明的式(I)的单元的阴离子X可以选自包括以下的组中：OH-、Cl-、F-、CH3-COO-、PF6-、ClO4-，或选自以上列表的配体。
有利地，阴离子X可以选自包括以下的组中：OH-、Cl-、F-、以及R-(COO)n-，其中，R代表-CH3、-C6H3、-C6H4、-C10H4、或-C6(CH3)4。
在一个实施方式中，阴离子X可以是适合用于成像技术如正电子成象术(PET)的同位素形式。
正电子成象术(PET)是由于由来自预先注射的放射性产物的崩解的正电子产生的发射物，使得可以测量三维空间中的器官的代谢活性的核医学成像的方法。PET基于由注射具有已知性能和生物特性的示踪剂以获得器官的功能的图像所组成的闪烁显像的一般原则。将该示踪剂用发射其本身的消失产生两个光子的正电子的放射性原子(碳、氟、氮、氧等)标记。通过PET照相机的准直管检测这些光子的轨迹，使得可以定位它们的发射位置，从而定位器官的每个点处的示踪剂的浓度。该定量信息以图像的形式表示，着色具有高示踪剂浓度的区域。
具有改性外表面的改善的有机-无机杂化固体专利购买费用说明
Q：办理专利转让的流程及所需资料
A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。
1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。
2：按规定缴纳著录项目变更手续费。
3：同时提交相关证明文件原件。
4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。
Q:专利著录项目变更费用如何缴交
A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式
Q：专利转让变更，多久能出结果
A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。
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