专利摘要

本发明属于有机合成技术领域，公开了一种β‑三氟甲基‑β‑羟基取代环己酮衍生物及其合成方法。所述β‑三氟甲基‑β‑羟基取代环己酮衍生物具有式I所示的结构式。所述合成方法为：在催化剂、碱和有机溶剂条件下，将α,β‑不饱和肟酯类化合物与三氟甲基酮类化合物反应，反应产物经后处理，得到β‑三氟甲基‑β‑羟基取代环己酮衍生物。本发明的合成方法使用廉价金属铜为催化剂，不需要配体，所用原料廉价易得；反应对官能团适应性好，对底物适应性广，产物收率高，可以放大至克级规模生产，且操作简单、安全，反应条件温和，具有良好的工业应用前景；所得产物在农药、医药及材料领域中具有广泛用途。

权利要求

1.一种β-三氟甲基-β-羟基取代环己酮衍生物的合成方法，其特征在于包括以下步骤：

在催化剂、碱和有机溶剂条件下，将α,β-不饱和肟酯类化合物与三氟甲基酮类化合物反应，反应产物经后处理，得到β-三氟甲基-β-羟基取代环己酮衍生物；

所述β-三氟甲基-β-羟基取代环己酮衍生物具有式I所示的结构式：

所述催化剂选自氯化亚铜、溴化亚铜、氯化铜中的至少一种；

所述碱选自特戊酸铯、碳酸钾中的至少一种；

所述有机溶剂为二甲基亚砜、甲苯、乙腈中的至少一种；

其中，R1和R2相同或者不同的选自苯基、对碘苯基、间碘苯基、对溴苯基、间溴苯基、对氯苯基、间氯苯基、对氟苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对甲硫基苯基、对氰基苯基、间甲酸甲酯基苯基、对硝基苯基、对三氟甲基苯基、对叔丁基苯基、3,4-二甲基苯基、2-萘基、噻吩基、3-(N-甲基)吡咯基、呋喃基、2-苯并呋喃基、2-苯并噻吩基或3-苯并噻吩基；R3为甲基、乙基或氢；R4为甲基或氢，R5为乙酰基。

2.根据权利要求1所述的一种β-三氟甲基-β-羟基取代环己酮衍生物的合成方法，其特征在于：所述α,β-不饱和肟酯类化合物与三氟甲基酮类化合物的摩尔比为1:(1～2)；所述α,β-不饱和肟酯类化合物与碱的加入量的摩尔比为1:(1～2)。

3.根据权利要求1所述的一种β-三氟甲基-β-羟基取代环己酮衍生物的合成方法，其特征在于：所述反应的温度为50～90℃，反应的时间为6～24h。

4.根据权利要求1所述的一种β-三氟甲基-β-羟基取代环己酮衍生物的合成方法，其特征在于：所述反应在氮气氛围下进行。

5.根据权利要求1所述的一种β-三氟甲基-β-羟基取代环己酮衍生物的合成方法，其特征在于：所述后处理是指反应结束后冷却至室温，加入水和有机溶剂，萃取反应液，将有机层进行减压旋蒸去除溶剂，得粗产物，经柱层析提纯得到β-三氟甲基-β-羟基取代环己酮衍生物。

6.根据权利要求5所述的一种β-三氟甲基-β-羟基取代环己酮衍生物的合成方法，其特征在于：后处理中所用有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或乙醚；所述柱层析提纯是指以石油醚:乙酸乙酯的体积比为(5～100):1的混合溶剂为洗脱液的柱层析提纯。

说明书

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种β-三氟甲基-β-羟基取代环己酮衍生物及其合成方法。

背景技术

鉴于氟原子的原子半径很小，同氢原子接近，但是又具有高的电负性，很难被极化。因此，当有机化合物分子中引入氟原子或者含氟基团通常会显著改善化合物的化学性质、物理性质以及生物活性。据统计，市面上销售的农药或药物分子中，30％以上的农药或药物分子至少含有一个氟原子或含氟基团。然而，存在于自然界的含氟天然产物种类却十分有限。为了满足人们生产与研究对有机含氟化合物数量和种类增长的迫切需要，发展高效合成有机含氟化合物的方法，一直是化学家们亟待解决的核心任务之一。

环己酮类化合物在农药、医药领域具有重要的应用价值。但是，β-三氟甲基-β-羟基取代环己酮衍生物及其合成方法却少有报道。目前该类化合物的构建方法有两种，第一种是丙酮与α,β-不饱和三氟甲基酮参与的环化反应(Wang,X.；Zhao,Y.；Liu,J.Org.Lett.2007,9,1343)，该反应中只有丙酮能参与反应，只构建了一个β-三氟甲基-β-羟基取代环己酮化合物；第二种是三氟甲基修饰的1,3-二羰基化合物与α,β-不饱和酮参与的环化反应(Russian Chemical Bulletin 1997,46,952-953)，该反应中报道了3个例子，但是收率均低于30％。因此，β-三氟甲基-β-羟基取代环己酮衍生物及其合成方法研究仍是一个挑战性的研究课题。

发明内容

针对以上现有技术存在的缺点和不足之处，本发明的首要目的在于提供一种β-三氟甲基-β-羟基取代环己酮衍生物。

本发明的另一目的在于提供上述β-三氟甲基-β-羟基取代环己酮衍生物的制备方法。

本发明目的通过以下技术方案实现：

一种β-三氟甲基-β-羟基取代环己酮衍生物，具有式I所示的结构式：

其中，R¹和R²相同或者不同的选自苯基、对碘苯基、间碘苯基、对溴苯基、间溴苯基、对氯苯基、间氯苯基、对氟苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对甲硫基苯基、对氰基苯基、间甲酸甲酯基苯基、对硝基苯基、对三氟甲基苯基、对叔丁基苯基、3,4-二甲基苯基、2-萘基、噻吩基、3-(N-甲基)吡咯基、呋喃基、2-苯并呋喃基、2-苯并噻吩基或3-苯并噻吩基；R³为甲基、乙基或氢；R⁴为甲基或氢。

上述β-三氟甲基-β-羟基取代环己酮衍生物的合成方法，包括以下步骤：

在催化剂、碱和有机溶剂条件下，将α,β-不饱和肟酯类化合物 与三氟甲基酮类化合物 反应，反应产物经后处理，得到β-三氟甲基-β-羟基取代环己酮衍生物。

本发明所使用的α,β-不饱和肟酯类化合物 参照以下文献合成制备：Iron-Catalyzed Synthesis of 2H-Imidazoles from Oxime Acetates andVinyl Azides under Redox-Neutral Conditions(Z.Zhu,X.Tang,J.Li,X.Li,W.Wu,G.Deng,H.Jiang,Org.Lett.2017,19,1370-1373。

上述合成方法的反应式如下：

优选地，所述催化剂选自氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氯化铜、醋酸铜、硫酸铜、硝酸铜、三氟甲磺酸铜、氧化铜中的至少一种。

优选地，所述碱选自碳酸铯、特戊酸铯、甲醇钠、碳酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠中的至少一种。

优选地，所述有机溶剂为乙腈、甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或两种以上的混合溶剂。

优选地，所述α,β-不饱和肟酯类化合物与三氟甲基酮类化合物的摩尔比为1:(1～2)。

优选地，所述α,β-不饱和肟酯类化合物与碱的加入量的摩尔比为1:(1～2)。

优选地，所述反应的温度为50～90℃，反应的时间为6～24h。

优选地，所述反应在氮气氛围下进行。

优选地，所述后处理是指反应结束后冷却至室温，加入水和有机溶剂，萃取反应液，将有机层进行减压旋蒸去除溶剂，得粗产物，经柱层析提纯得到β-三氟甲基-β-羟基取代环己酮衍生物。

进一步地，后处理中所用有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或乙醚。

进一步地，所述柱层析提纯是指以石油醚:乙酸乙酯的体积比为(5～100):1的混合溶剂为洗脱液的柱层析提纯。

本发明的制备方法及所得到的产物具有如下优点及有益效果：

(1)本发明的合成方法使用廉价金属铜为催化剂，不需要配体，所用原料廉价易得；反应对官能团适应性好，对底物适应性广，产物收率高。

(2)本发明的合成方法可以放大至克级规模生产，且操作简单、安全，反应条件温和，具有良好的工业应用前景。

(3)本发明的β-三氟甲基-β-羟基取代环己酮衍生物在农药、医药及材料领域中具有广泛用途。

附图说明

图1是实施例1～8所得产物的氢谱图；

图2是实施例1～8所得产物的碳谱图；

图3是实施例1～8所得产物的氟谱图。

具体实施方式

下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。

实施例1

本实施例的一种β-三氟甲基-β-羟基取代环己酮衍生物的合成方法，具体合成步骤如下：

在氮气氛围下，在装有回流冷凝管的25毫升反应瓶中，加入0.02毫摩尔氯化亚铜、0.2毫摩尔4-苯基丁-3-烯-2-酮肟乙酰酯、0.2毫摩尔特戊酸铯、0.4毫摩尔1,1,1-三氟-3-苯基丙酮，2毫升二甲基亚砜，反应体系在80℃搅拌反应12小时，停止加热及搅拌，冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取反应液，将乙酸乙酯层进行减压旋蒸，去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为5:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂；产物的产率为58％。

实施例2

本实施例的一种β-三氟甲基-β-羟基取代环己酮衍生物的合成方法，具体合成步骤如下：

在氮气氛围下，在装有回流冷凝管的25毫升反应瓶中，加入0.02毫摩尔氯化亚铜、0.2毫摩尔4-苯基丁-3-烯-2-酮肟乙酰酯、0.2毫摩尔碳酸钾、0.2毫摩尔1,1,1-三氟-3-苯基丙酮，2毫升二甲基亚砜，反应体系在80℃搅拌反应12小时，停止加热及搅拌，冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取反应液，将乙酸乙酯层进行减压旋蒸，去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为100:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂；产物的产率为22％。

实施例3

本实施例的一种β-三氟甲基-β-羟基取代环己酮衍生物的合成方法，具体合成步骤如下：

在氮气氛围下，在装有回流冷凝管的25毫升反应瓶中，加入0.02毫摩尔溴化亚铜、0.2毫摩尔4-苯基丁-3-烯-2-酮肟乙酰酯、0.2毫摩尔特戊酸铯、0.4毫摩尔1,1,1-三氟-3-苯基丙酮，2毫升二甲基亚砜，反应体系在80℃搅拌反应6小时，停止加热及搅拌，冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取反应液，将乙酸乙酯层进行减压旋蒸，去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂；产物的产率为40％。

实施例4

本实施例的一种β-三氟甲基-β-羟基取代环己酮衍生物的合成方法，具体合成步骤如下：

在氮气氛围下，在装有回流冷凝管的25毫升反应瓶中，加入0.02毫摩尔氯化铜、0.2毫摩尔4-苯基丁-3-烯-2-酮肟乙酰酯、0.2毫摩尔特戊酸铯、0.4毫摩尔1,1,1-三氟-3-苯基丙酮，2毫升二甲基亚砜，反应体系在80℃搅拌反应24小时，停止加热及搅拌，冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取反应液，将乙酸乙酯层进行减压旋蒸，去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂；产物的产率为27％。

实施例5

本实施例的一种β-三氟甲基-β-羟基取代环己酮衍生物的合成方法，具体合成步骤如下：

在氮气氛围下，在装有回流冷凝管的25毫升反应瓶中，加入0.02毫摩尔氯化亚铜、0.2毫摩尔4-苯基丁-3-烯-2-酮肟乙酰酯、0.2毫摩尔特戊酸铯、0.4毫摩尔1,1,1-三氟-3-苯基丙酮，2毫升甲苯，反应体系在50℃搅拌反应12小时，停止加热及搅拌，冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取反应液，将乙酸乙酯层进行减压旋蒸，去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂；产物的产率为7％。

实施例6

本实施例的一种β-三氟甲基-β-羟基取代环己酮衍生物的合成方法，具体合成步骤如下：

在氮气氛围下，在装有回流冷凝管的25毫升反应瓶中，加入0.02毫摩尔氯化亚铜、0.2毫摩尔4-苯基丁-3-烯-2-酮肟乙酰酯、0.2毫摩尔特戊酸铯、0.4毫摩尔1,1,1-三氟-3-苯基丙酮，2毫升乙腈，反应体系在90℃搅拌反应12小时，停止加热及搅拌，冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取反应液，将乙酸乙酯层进行减压旋蒸，去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂；产物的产率为86％。

实施例7

本实施例的一种β-三氟甲基-β-羟基取代环己酮衍生物的合成方法，具体合成步骤如下：

在氮气氛围下，在装有回流冷凝管的25毫升反应瓶中，加入0.02毫摩尔氯化亚铜、0.2毫摩尔4-苯基丁-3-烯-2-酮肟乙酰酯、0.2毫摩尔碳酸钾、0.4毫摩尔1,1,1-三氟-3-苯基丙酮，4毫升乙腈，反应体系在80℃搅拌反应12小时，停止加热及搅拌，冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取反应液，将乙酸乙酯层进行减压旋蒸，去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂；产物的产率为92％。

实施例8

本实施例的一种β-三氟甲基-β-羟基取代环己酮衍生物的合成方法，具体合成步骤如下：

在氮气氛围下，在装有回流冷凝管的250毫升反应瓶中，加入0.5毫摩尔氯化亚铜、5毫摩尔4-苯基丁-3-烯-2-酮肟乙酰酯、5毫摩尔特戊酸铯、10毫摩尔1,1,1-三氟-3-苯基丙酮，100毫升乙腈，反应体系在80℃搅拌反应12小时，停止加热及搅拌，冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取反应液，将乙酸乙酯层进行减压旋蒸，去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂；产物的产率为80％。

以上实施例1～8所得产物的的氢谱图、碳谱图和氟谱图分别如图1、图2和图3所示。结构表征数据如下所示：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.01-7.25(m,10H),3.75-3.82(m,1H),3.90(d,J＝8.0Hz,1H),2.75-2.99(m,5H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ204.9,141.1,136.4,128.5,128.4,127.6,127.4,126.8,124.6(q,¹J_F-C＝285.5Hz),78.3(q,²J_F-C＝28.4Hz),51.3,49.5,47.1,44.4；

¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-78.6(s,3F)；

IR(KBr):3436,3033,2925,1717,1495,1412,1267,1176cm^-1；

HRMS(ESI,m/z):[M+Na]⁺Calcd.for C₁₉H₁₇F₃O₂+Na,357.1073；found,357.1072。

根据以上数据推断实施例1～8所得产物的结构如下式所示：

实施例9

本实施例的一种β-三氟甲基-β-羟基取代环己酮衍生物的合成方法，具体合成步骤如下：

在氮气氛围下，在装有回流冷凝管的25毫升反应瓶中，加入0.02毫摩尔氯化亚铜、0.2毫摩尔4-(4-溴苯基)-丁-3-烯-2-酮肟乙酰酯、0.2毫摩尔碳酸钾、0.4毫摩尔1,1,1-三氟-3-苯基丙酮，4毫升乙腈，反应体系在80℃搅拌反应12小时，停止加热及搅拌，冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取反应液，将乙酸乙酯层进行减压旋蒸，去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂；产物的产率为92％。所得产物的结构表征数据如下所示：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.97-7.28(m,9H),3.79-3.86(m,1H),3.61(d,J＝12.0Hz,1H),3.37(brs,1H),2.92-3.03(m,2H),2.69-2.78(m,2H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ205.2,140.3,136.2,131.6,129.3,128.4,127.6,124.6(q,¹J_F-C＝285.6Hz),120.5,78.2(q,²J_F-C＝27.5Hz),51.2,49.2,47.3,44.1；

¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-78.4(s,3F)；

IR(KBr):3395,3050,2929,1700,1489,1406,1265,1149cm^-1；

HRMS(ESI,m/z):[M+Na]⁺Calcd.for C₁₉H₁₆BrF₃O₂+Na,435.0178；found,435.0173。

根据以上数据推断本实施例所得产物的结构如下式所示：

实施例10

本实施例的一种β-三氟甲基-β-羟基取代环己酮衍生物的合成方法，具体合成步骤如下：

在氮气氛围下，在装有回流冷凝管的25毫升反应瓶中，加入0.02毫摩尔氯化亚铜、0.2毫摩尔4-(3-氯苯基)-丁-3-烯-2-酮肟乙酰酯、0.2毫摩尔碳酸钾、0.4毫摩尔1,1,1-三氟-3-苯基丙酮，4毫升乙腈，反应体系在80℃搅拌反应12小时，停止加热及搅拌，冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取反应液，将乙酸乙酯层进行减压旋蒸，去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂；产物的产率为86％。所得产物的结构表征数据如下所示：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.92-7.25(m,9H),3.76-3.83(m,1H),3.59(d,J＝12.0Hz,1H),3.35(brs,1H),2.88-3.00(m,2H),2.68-2.77(m,2H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ205.2,143.3,136.1,134.2,129.8,128.4,127.7,127.5,127.0,126.0,124.6(q,¹J_F-C＝285.8Hz),78.2(q,²J_F-C＝27.6Hz),51.2,49.1,47.3,44.3；

¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-78.4(s,3F)；

IR(KBr):3340,3036,2932,1718,1583,1420,1269,1176cm^-1；

HRMS(ESI,m/z):[M+Na]⁺Calcd.for C₁₉H₁₆ClF₃O₂+Na,391.0683；found,391.0684。

根据以上数据推断本实施例所得产物的结构如下式所示：

实施例11

本实施例的一种β-三氟甲基-β-羟基取代环己酮衍生物的合成方法，具体合成步骤如下：

在氮气氛围下，在装有回流冷凝管的25毫升反应瓶中，加入0.02毫摩尔氯化亚铜、0.2毫摩尔4-(4-甲氧基苯基)-丁-3-烯-2-酮肟乙酰酯、0.2毫摩尔碳酸钾、0.4毫摩尔1,1,1-三氟-3-苯基丙酮，4毫升乙腈，反应体系在80℃搅拌反应12小时，停止加热及搅拌，冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取反应液，将乙酸乙酯层进行减压旋蒸，去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂；产物的产率为84％。所得产物的结构表征数据如下所示：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.07-7.24(m,5H),6.96(d,J＝8.4Hz,2H),6.63(d,J＝8.8Hz,2H),3.71-3.79(m,1H),3.64(s,3H),3.57(d,J＝12.0Hz,1H),3.28(brs,1H),2.92(q,J＝14.4Hz,2H),2.74-2.76(m,2H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ205.7,158.1,136.7,133.4,128.6,128.3,127.3,124.7(q,¹J_F-C＝285.5Hz),113.9,78.3(q,²J_F-C＝27.3Hz),55.1,51.6,49.7,47.3,43.8；

¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-78.4(s,3F)；

IR(KBr):3381,3050,2941,1722,1607,1509,1415,1262,1170cm^-1；

HRMS(ESI,m/z):[M+Na]⁺Calcd.for C₂₀H₁₉F₃O₃+Na,387.1178；found,387.1177。

根据以上数据推断本实施例所得产物的结构如下式所示：

实施例12

本实施例的一种β-三氟甲基-β-羟基取代环己酮衍生物的合成方法，具体合成步骤如下：

在氮气氛围下，在装有回流冷凝管的25毫升反应瓶中，加入0.02毫摩尔氯化亚铜、0.2毫摩尔4-(4-甲硫基苯基)-丁-3-烯-2-酮肟乙酰酯、0.2毫摩尔碳酸钾、0.4毫摩尔1,1,1-三氟-3-苯基丙酮，4毫升乙腈，反应体系在80℃搅拌反应12小时，停止加热及搅拌，冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取反应液，将乙酸乙酯层进行减压旋蒸，去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂；产物的产率为86％。

本实施例所得产物的结构表征数据如下所示：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.99-7.25(m,9H),3.59-3.80(m,2H),2.70-3.01(m,5H),2.36(s,3H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ205.0,138.1,136.6,136.3,128.5,128.1,127.5,126.6,124.6(q,¹J_F-C＝285.7Hz),78.3(q,²J_F-C＝27.4Hz),51.2,49.5,47.1,43.9,15.6；

¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-78.5(s,3F)；

IR(KBr):3378,3033,2922,1719,1493,1414,1267,1171cm^-1；

HRMS(ESI,m/z):[M+Na]⁺Calcd.for C₂₀H₁₉F₃O₂S+Na,403.0950；found,403.0952。

根据以上数据推断本实施例所得产物的结构如下式所示：

实施例13

本实施例的一种β-三氟甲基-β-羟基取代环己酮衍生物的合成方法，具体合成步骤如下：

在氮气氛围下，在装有回流冷凝管的25毫升反应瓶中，加入0.02毫摩尔氯化亚铜、0.2毫摩尔4-(4-氰基苯基)-丁-3-烯-2-酮肟乙酰酯、0.2毫摩尔碳酸钾、0.4毫摩尔1,1,1-三氟-3-苯基丙酮，4毫升乙腈，反应体系在80℃搅拌反应12小时，停止加热及搅拌，冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取反应液，将乙酸乙酯层进行减压旋蒸，去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂；产物的产率为90％。所得产物的结构表征数据如下所示：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.13-7.44(m,9H),3.88-3.95(m,1H),3.63(d,J＝12.0Hz,1H),3.52(brs,1H),2.92-3.04(m,2H),2.75-2.81(m,2H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ204.7,146.8,135.9,132.4,128.6,128.5,127.7,124.6(q,¹J_F-C＝285.6Hz),118.5,110.6,78.1(q,²J_F-C＝27.6Hz),51.1,48.6,47.4,44.7；

¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-78.4(s,3F)；

IR(KBr):3403,3048,2924,2232,1721,1500,1413,1267,1173cm^-1；

HRMS(ESI,m/z):[M+Na]⁺Calcd.for C₂₀H₁₆F₃NO₂+Na,382.1025；found,382.1026。

根据以上数据推断本实施例所得产物的结构如下式所示：

实施例14

本实施例的一种β-三氟甲基-β-羟基取代环己酮衍生物的合成方法，具体合成步骤如下：

在氮气氛围下，在装有回流冷凝管的25毫升反应瓶中，加入0.02毫摩尔氯化亚铜、0.2毫摩尔4-(3-甲酸甲酯苯基)-丁-3-烯-2-酮肟乙酰酯、0.2毫摩尔碳酸钾、0.4毫摩尔1,1,1-三氟-3-苯基丙酮，4毫升乙腈，反应体系在80℃搅拌反应12小时，停止加热及搅拌，冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取反应液，将乙酸乙酯层进行减压旋蒸，去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂；产物的产率为93％。所得产物的结构表征数据如下所示：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.86(s,1H),7.70(d,J＝7.6Hz,1H),7.04-7.21(m,7H),3.66-3.94(m,6H),2.92-3.05(m,2H),2.73-2.86(m,2H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ205.4,167.0,141.8,136.4,132.8,130.3,128.5,128.5,128.3,128.0,127.3,124.7(q,¹J_F-C＝285.7Hz),78.2(q,²J_F-C＝27.4Hz),52.2,51.3,49.1,44.5；

¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-78.4(s,3F)；

IR(KBr):3429,3037,2952,1717,1598,1440,1283,1179cm^-1；

HRMS(ESI,m/z):[M+Na]⁺Calcd.for C₂₁H₁₉F₃O₄+Na,415.1128；found,415.1131。

根据以上数据推断本实施例所得产物的结构如下式所示：

实施例15

本实施例的一种β-三氟甲基-β-羟基取代环己酮衍生物的合成方法，具体合成步骤如下：

在氮气氛围下，在装有回流冷凝管的25毫升反应瓶中，加入0.02毫摩尔氯化亚铜、0.2毫摩尔4-(4-硝基苯基)-丁-3-烯-2-酮肟乙酰酯、0.2毫摩尔碳酸钾、0.4毫摩尔1,1,1-三氟-3-苯基丙酮，4毫升乙腈，反应体系在80℃搅拌反应12小时，停止加热及搅拌，冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取反应液，将乙酸乙酯层进行减压旋蒸，去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂；产物的产率为76％。所得产物的结构表征数据如下所示：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.98(d,J＝8.8Hz,2H),7.00-7.34(m,7H),3.94-4.01(m,1H),3.66(d,J＝12.0Hz,1H),3.33(brs,1H),2.92-3.05(m,2H),2.76-2.78(m,2H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ204.4,148.7,146.7,135.7,128.6,128.6,127.8,124.6(q,¹J_F-C＝285.4Hz),123.8,78.2(q,²J_F-C＝27.5Hz),51.1,48.7,47.4,44.5；

¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-78.5(s,3F)；

IR(KBr):3446,3034,2926,1719,1600,1517,1345,1266,1174cm^-1；

HRMS(ESI,m/z):[M+Na]⁺Calcd.for C₁₉H₁₆F₃NO₄+Na,402.0924；found,402.0926。

根据以上数据推断本实施例所得产物的结构如下式所示：

实施例16

本实施例的一种β-三氟甲基-β-羟基取代环己酮衍生物的合成方法，具体合成步骤如下：

在氮气氛围下，在装有回流冷凝管的25毫升反应瓶中，加入0.02毫摩尔氯化亚铜、0.2毫摩尔4-(2-噻吩基)-丁-3-烯-2-酮肟乙酰酯、0.2毫摩尔碳酸钾、0.4毫摩尔1,1,1-三氟-3-苯基丙酮，4毫升乙腈，反应体系在80℃搅拌反应12小时，停止加热及搅拌，冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取反应液，将乙酸乙酯层进行减压旋蒸，去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂；产物的产率为86％。所得产物的结构表征数据如下所示：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.17-7.24(m,5H),6.98(d,J＝4.8Hz,1H),6.66(t,J＝4.0Hz,1H),6.56(d,J＝3.2Hz,1H),4.08-4.15(m,1H),3.50(d,J＝11.6Hz,1H),3.21(brs,1H),2.78-2.99(m,4H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ204.6,145.1,136.5,128.3,127.6,126.4,125.3,124.6(q,¹J_F-C＝285.2Hz),123.8,78.0(q,²J_F-C＝27.6Hz),53.3,50.1,47.3,40.3；

¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-78.4(s,3F)；

IR(KBr):3425,3032,2924,1720,1415,1266,1179cm^-1；

HRMS(ESI,m/z):[M+Na]⁺Calcd.for C₁₇H₁₅F₃O₂S+Na,363.0637；found,363.0635。

根据以上数据推断本实施例所得产物的结构如下式所示：

实施例17

本实施例的一种β-三氟甲基-β-羟基取代环己酮衍生物的合成方法，具体合成步骤如下：

在氮气氛围下，在装有回流冷凝管的25毫升反应瓶中，加入0.02毫摩尔氯化亚铜、0.2毫摩尔4-(3-呋喃基)-丁-3-烯-2-酮肟乙酰酯、0.2毫摩尔碳酸钾、0.4毫摩尔1,1,1-三氟-3-苯基丙酮，4毫升乙腈，反应体系在80℃搅拌反应12小时，停止加热及搅拌，冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取反应液，将乙酸乙酯层进行减压旋蒸，去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂；产物的产率为54％。所得产物的结构表征数据如下所示：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.16-7.26(m,6H),6.01(s,1H),5.70(d,J＝2.8Hz,1H),3.84-3.92(m,1H),3.67(d,J＝11.6Hz,1H),2.75-2.96(m,5H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ204.7,153.6,141.4,136.7,128.4,127.6,124.5(q,¹J_F-C＝285.2Hz),109.9,107.0,77.8(q,²J_F-C＝27.5Hz),50.1,47.1,46.1,38.6；

¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-78.6(s,3F)；

IR(KBr):3446,3031,2925,1720,1500,1416,1266,1180cm^-1；

HRMS(ESI,m/z):[M+Na]⁺Calcd.for C₁₇H₁₅F₃O₃+Na,347.0865；found,347.0863。

根据以上数据推断本实施例所得产物的结构如下式所示：

实施例18

本实施例的一种β-三氟甲基-β-羟基取代环己酮衍生物的合成方法，具体合成步骤如下：

在氮气氛围下，在装有回流冷凝管的25毫升反应瓶中，加入0.02毫摩尔氯化亚铜、0.2毫摩尔1-苯基-戊-1-烯-3-酮肟乙酰酯、0.2毫摩尔碳酸钾、0.4毫摩尔1,1,1-三氟-3-苯基丙酮，4毫升乙腈，反应体系在80℃搅拌反应12小时，停止加热及搅拌，冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取反应液，将乙酸乙酯层进行减压旋蒸，去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂；产物的产率为36％。

本实施例所得产物的结构表征数据如下所示：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.43(d,J＝6.8Hz,1H),6.94-7.25(m,9H),3.75(d,J＝4.4Hz,2H),2.88-2.98(m,3H),2.62(d,J＝15.2Hz,1H),1.51(d,J＝7.2Hz,3H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ209.4,141.4,136.2,131.7,128.5,128.4,128.3,127.6,127.4,127.1,126.8,124.6(q,¹J_F-C＝286.6Hz),80.1(q,²J_F-C＝26.1Hz),52.1,47.1,45.0,44.0,14.2；

¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-74.0(s,3F)；

IR(KBr):3420,3031,2943,1711,1412,1257,1174cm^-1；

HRMS(ESI,m/z):[M+Na]⁺Calcd.for C₂₀H₁₉F₃O₂+Na,371.1229；found,371.1233。

根据以上数据推断本实施例所得产物的结构如下式所示：

实施例19

本实施例的一种β-三氟甲基-β-羟基取代环己酮衍生物的合成方法，具体合成步骤如下：

在氮气氛围下，在装有回流冷凝管的25毫升反应瓶中，加入0.02毫摩尔氯化亚铜、0.2毫摩尔4-苯基丁-3-烯-2-酮肟乙酰酯、0.2毫摩尔碳酸钾、0.4毫摩尔1,1,1-三氟-3-(4-碘苯基)丙酮，4毫升乙腈，反应体系在80℃搅拌反应12小时，停止加热及搅拌，冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取反应液，将乙酸乙酯层进行减压旋蒸，去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂；产物的产率为81％。所得产物的结构表征数据如下所示：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.83-7.44(m,9H),3.71-3.78(m,1H),3.55(d,J＝12.0Hz,1H),3.35(brs,1H),3.00(d,J＝14.8Hz,1H),2.88(d,J＝14.4Hz,1H),2.75(d,J＝8.8Hz,2H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ205.6,140.8,137.2,136.5,128.7,127.5,127.0,124.6(q,¹J_F-C＝285.6Hz),93.0,78.2(q,²J_F-C＝27.7Hz),51.0,49.4,47.6,44.7；

¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-78.4(s,3F)；

IR(KBr):3365,3029,2926,1716,1484,1408,1265,1174cm^-1；

HRMS(ESI,m/z):[M+Na]⁺Calcd.for C₁₉H₁₆IF₃O₂+Na,483.0039；found,483.0034。

根据以上数据推断本实施例所得产物的结构如下式所示：

实施例20

本实施例的一种β-三氟甲基-β-羟基取代环己酮衍生物的合成方法，具体合成步骤如下：

在氮气氛围下，在装有回流冷凝管的25毫升反应瓶中，加入0.02毫摩尔氯化亚铜、0.2毫摩尔4-苯基丁-3-烯-2-酮肟乙酰酯、0.2毫摩尔碳酸钾、0.4毫摩尔1,1,1-三氟-3-(4-甲基苯基)丙酮，4毫升乙腈，反应体系在80℃搅拌反应12小时，停止加热及搅拌，冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取反应液，将乙酸乙酯层进行减压旋蒸，去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂；产物的产率为91％。所得产物的结构表征数据如下所示：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.94-7.15(m,9H),3.73-3.80(m,1H),3.63(d,J＝12.0Hz,1H),2.68-2.95(m,5H),2.19(s,3H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ204.9,141.4,137.0,133.1,129.2,128.5,127.6,126.7,124.7(q,¹J_F-C＝285.6Hz),78.3(q,²J_F-C＝27.0Hz),50.7,49.6,46.9,44.3,21.0；

¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-78.5(s,3F)；

IR(KBr):3430,3028,2925,1718,1510,1418,1266,1175cm^-1；

HRMS(ESI,m/z):[M+Na]⁺Calcd.for C₂₀H₁₉F₃O₂+Na,371.1229；found,371.1228。

根据以上数据推断本实施例所得产物的结构如下式所示：

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其它的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

一种β-三氟甲基-β-羟基取代环己酮衍生物及其合成方法专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。