专利摘要

本发明公开了一种水相不对称Aldol反应催化剂及其制备方法与应用。所述催化剂为聚苯乙烯‑二乙烯基苯磺酸树脂固载的L‑Pro‑L‑Trp，L‑Pro‑L‑Ile和L‑Pro‑L‑Phe。其制备方法包括以下步骤：a.聚苯乙烯‑二乙烯基苯磺酸树脂与磺酰氯反应，制备相应树脂磺酰氯；b.在碱性条件下，树脂磺酰氯与Nα‑叔丁氧羰基‑4‑羟基‑L‑脯氨酰‑L‑氨基酸甲酯酯化固载；c.固载的Nα‑叔丁氧羰基‑L‑脯氨酰‑L‑氨基酸甲酯用三氟乙酸脱叔丁氧羰基，再用NaOH溶液水解，制得不对称Aldol反应催化剂。所述催化剂可在水或缓冲溶液中催化不对称Aldol反应，产物收率高，对映选择性好，催化剂可循环利用。

权利要求

1.一种不对称Aldol反应催化剂，其特征在于包括：聚苯乙烯-二乙烯基苯磺酸基树脂固载的L-Pro-L-Trp，聚苯乙烯-二乙烯基苯磺酸基树脂固载的L-Pro-L-Ile和聚苯乙烯-二乙烯基苯磺酸基树脂固载的L-Pro-L-Phe，其结构如下所示：

tu-3 。

2.根据权利要求1所述的不对称Aldol反应催化剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

a. 聚苯乙烯-二乙烯基苯磺酸树脂与氯磺酸在80℃反应1h，过滤，依次用乙酸乙酯，二氯甲烷，四氢呋喃，二氯甲烷洗涤，制备聚苯乙烯-二乙烯基苯磺酰氯；

b. 在碱性条件下，以氯仿或二氯甲烷为溶剂，聚苯乙烯-二乙烯基苯磺酰氯与N^α-叔丁氧羰基-4-羟基-L-脯氨酰- L-色氨酸甲酯或N^α-叔丁氧羰基-4-羟基-L-脯氨酰- L-异亮氨酸甲酯或N^α-叔丁氧羰基-4-羟基-L-脯氨酰- L-苯丙氨酸甲酯在0℃发生酯化反应，过滤，依次用二氯甲烷，二氯甲烷-四氢呋喃，水，甲醇洗涤，制得相应的固载的N^α-叔丁氧羰基-L-脯氨酰- L-色氨酸甲酯或固载的N^α-叔丁氧羰基-L-脯氨酰- L-异亮氨酸甲酯或固载的N^α-叔丁氧羰基-L-脯氨酰- L-苯丙氨酸甲酯；

c. 固载的N^α-叔丁氧羰基-L-脯氨酰- L-色氨酸甲酯或固载的N^α-叔丁氧羰基-L-脯氨酰- L-异亮氨酸甲酯或固载的N^α-叔丁氧羰基-L-脯氨酰- L-苯丙氨酸甲酯用三氟乙酸脱叔丁氧羰基，再用NaOH溶液水解，调pH，过滤，依次用二氯甲烷，二氯甲烷-四氢呋喃，水，甲醇洗涤，50℃真空干燥24h，分别制得聚苯乙烯-二乙烯基苯磺酸树脂固载的L-Pro-L-Trp，聚苯乙烯-二乙烯基苯磺酸树脂固载的L-Pro-L-Ile和聚苯乙烯-二乙烯基苯磺酸树脂固载的L-Pro-L-Phe催化剂，其合成路线如下所示：

tu6 。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的聚苯乙烯-二乙烯基苯磺酸树脂为1%或2%二乙烯基苯交联的聚苯乙烯树脂。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤b中的碱为吡啶，三乙胺，氢化钠。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述固载催化剂中L-Pro-L-Trp，L-Pro-L-Ile和L-Pro-L-Phe的负载量为1.90-2.25mmol/g。

6.根据权利要求1所述的固载的不对称Aldol反应催化剂，其特征在于，可以在水或缓冲溶液中应用于不对称Aldol反应。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于包括以下步骤：

将一定量的醛和酮加入一定量的水或缓冲溶液中，再加入一定量的聚苯乙烯-二乙烯基苯磺酸树脂固载的催化剂、一定量的碱和5%表面活性剂，0℃反应一定时间，过滤，水洗，干燥，回收催化剂，滤液用乙酸乙酯萃取，浓缩，柱层析纯化，得到相应的不对称Aldol产物，其反应式如下所示：

图-二肽

式中，R₁，R₂各自独立为烷基，苯基，取代苯基，芳基，取代芳基；R₁，R₂为环烷基；R₃各自独立为苯基，取代苯基，芳基，取代芳基，烷基。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的碱为N-甲基吗啉，1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。

9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的表面活性剂为PEG400，十二烷基硫酸钠。

说明书

技术领域

本发明涉及催化有机合成领域，具体地说，涉及一种水相不对称Aldol反应催化剂及其制备方法与应用。

背景技术

羟醛缩合（Aldol）反应是合成C-C键的重要反应之一，醛酮采用不对称加成， 能有效地合成对映体过量的加成物，获得光学活性产物，如：β -羟基醛酮、α，β -不饱和羰基化合物及1, 2-二醇等有机化合物等。最近几年，在具有生理活性有机小分子的合成中，利用有机小分子催化剂催化的不对称Aldol 反应更是受到了人们的广泛关注，众多的高活性有机小分子催化剂尤其是可以在水中催化不对称Aldol反应的催化剂相继被报道，然而这些催化剂价格昂贵，在催化不对称Aldol 反应时，用量较大，回收麻烦。为此，科研工作者们选择将手性催化剂负载到不同的载体上，在保证催化效率的前提下，使催化剂方便的回收利用。

前期研究中，我们发现一些体积较大的L-脯氨酸形成的二肽可以在水相中催化不对称Aldol 反应并获得满意的结果，但催化剂回收麻烦。为了方便的回收利用催化剂，本发明将L-脯氨酸形成的二肽固载到聚苯乙烯-二乙烯基苯磺酸树脂上，将固载后的催化剂应用到催化的不对称Aldol反应中，相应的Aldol产物的收率和对映选择性不变。

发明内容

本发明的目的在于提供一种水相不对称Aldol反应催化剂及其制备方法与应用。

本发明提供的不对称Aldol反应催化剂，其特征在于包括：聚苯乙烯-二乙烯基苯磺酸树脂固载的L-Pro-L-Trp，聚苯乙烯-二乙烯基苯磺酸树脂固载的L-Pro-L-Ile和聚苯乙烯-二乙烯基苯磺酸树脂固载的L-Pro-L-Phe，其结构如下所示：

本发明还提供所述不对称Aldol反应催化剂的制备方法，所述方法包括以下步骤：

a. 聚苯乙烯-二乙烯基苯磺酸树脂与氯磺酸在80℃反应1h，过滤，依次用乙酸乙酯，二氯甲烷，四氢呋喃，二氯甲烷洗涤，制备聚苯乙烯-二乙烯基苯磺酰氯；

b. 在碱性条件下，以氯仿或二氯甲烷为溶剂，聚苯乙烯-二乙烯基苯磺酰氯与N^α-叔丁氧羰基-4-羟基-L-脯氨酰- L-色氨酸甲酯或N^α-叔丁氧羰基-4-羟基-L-脯氨酰- L-异亮氨酸甲酯或N^α-叔丁氧羰基-4-羟基-L-脯氨酰- L-苯丙氨酸甲酯在0℃发生酯化反应，过滤，依次用二氯甲烷，二氯甲烷-四氢呋喃，水，甲醇洗涤，制得相应的固载的N^α-叔丁氧羰基-L-脯氨酰- L-色氨酸甲酯或固载的N^α-叔丁氧羰基-L-脯氨酰- L-异亮氨酸甲酯或固载的N^α-叔丁氧羰基-L-脯氨酰- L-苯丙氨酸甲酯。

c. 固载的N^α-叔丁氧羰基-L-脯氨酰- L-色氨酸甲酯或固载的N^α-叔丁氧羰基-L-脯氨酰- L-异亮氨酸甲酯或固载的N^α-叔丁氧羰基-L-脯氨酰- L-苯丙氨酸甲酯用三氟乙酸脱叔丁氧羰基，再用NaOH溶液水解，调pH，过滤，依次用二氯甲烷，二氯甲烷-四氢呋喃，水，甲醇洗涤，50℃真空干燥24h，制得聚苯乙烯-二乙烯基苯磺酸树脂固载的L-Pro-L-Trp，聚苯乙烯-二乙烯基苯磺酸树脂固载的L-Pro-L-Ile和聚苯乙烯-二乙烯基苯磺酸树脂固载的L-Pro-L-Phe催化剂。其合成路线如下所示：

在上述不对称Aldol反应催化剂的制备方法中，所述的聚苯乙烯-二乙烯基苯磺酸树脂为1%或2%二乙烯基苯交联的聚苯乙烯树脂；所述的步骤b中的碱为吡啶，三乙胺，氢化钠；所述固载催化剂中L-Pro-L-Trp，L-Pro-L-Ile和L-Pro-L-Phe的负载量为1.90-2.25mmol/g。

本发明还提供了所述催化剂在水相不对称Aldol反应中的应用。在上述应用中，将一定量的醛和酮加入一定量的水或缓冲溶液中，再加入一定量的聚苯乙烯-二乙烯基苯磺酸树脂固载的催化剂、一定量的碱和5%表面活性剂，0℃反应一定时间，过滤，水洗，干燥，回收催化剂。滤液用乙酸乙酯萃取，浓缩，柱层析纯化，得到相应的不对称Aldol产物。其反应式如下所示：

式中，R₁，R₂各自独立为烷基，苯基，取代苯基，芳基，取代芳基；R₁，R₂为环烷基；R₃各自独立为苯基，取代苯基，芳基，取代芳基，烷基。

在上述应用中，所述的碱为N-甲基吗啉，1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；所述的表面活性剂为PEG400，十二烷基硫酸钠。回收的催化剂经纯化可反复利用5次，催化活性不减。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：

实施例1-3说明的是所述聚苯乙烯-二乙烯基苯磺酸树脂固载的L-脯氨酸二肽催化剂的合成。

实施例4-8说明的是所述聚苯乙烯-二乙烯基苯磺酸树脂固载的L-脯氨酸二肽催化剂在不对称Aldol反应中的应用。

实施例1

聚苯乙烯-二乙烯基苯磺酸树脂固载的L-Pro-L-Trp 的制备：

含2%的二乙烯基苯交联的聚苯乙烯-二乙烯基苯磺酸树脂4g中加入氯磺酸15mL，在80℃反应1h，冷却，过滤，依次用乙酸乙酯，二氯甲烷，四氢呋喃，二氯甲烷洗涤，得到聚苯乙烯-二乙烯基苯磺酰氯。

上述聚苯乙烯-二乙烯基苯磺酰氯4g，加入30mL氯仿和3mL三乙胺，再加入2.15g（5mmol）N^α-叔丁氧羰基-4-羟基-L-脯氨酰- L-色氨酸甲酯，0℃反应3天，过滤，依次用二氯甲烷，二氯甲烷-四氢呋喃，水，甲醇洗涤，制得相应的固载N^α-叔丁氧羰基-L-脯氨酰-L-色氨酸甲酯。

将4g上述固载N^α-叔丁氧羰基-L-脯氨酰-L-色氨酸甲酯中加入20mL三氟乙酸与二氯甲烷（体积比1:4）的溶液，室温搅拌4h，过滤，依次用二氯甲烷，二氯甲烷-四氢呋喃，水，甲醇洗涤，得到固体。在固体中加入2mol/L的NaOH溶液与甲醇的混合溶液20mL中，室温搅拌4h，稀盐酸调pH2-3，过滤，依次用二氯甲烷，二氯甲烷-四氢呋喃，水，甲醇洗涤，干燥，得到聚苯乙烯-二乙烯基苯磺酸树脂固载的L-Pro-L-Trp 催化剂4.72g，负载量2.25mmol/g。

催化剂负载量测定：1g负载催化剂树脂，加入17.25mL的1mol/L的NaOH标准溶液，室温搅拌1h，再用1mol/L的HCl标准溶液反滴定，消耗的1mol/L的HCl标准溶液15mL，计算得到催化剂的负载量为2.25mmol/g）。

实施例2

聚苯乙烯-二乙烯基苯磺酸树脂固载的L-Pro-L-Ile的制备：

用1.86g（5mmol）N^α-叔丁氧羰基-4-羟基-L-脯氨酰- L-异亮氨酸甲酯代替2.15g（5mmol）N^α-叔丁氧羰基-4-羟基-L-脯氨酰- L-色氨酸甲酯，其它操作同实施例1，得到聚苯乙烯-二乙烯基苯磺酸树脂固载的L-Pro-L-Ile催化剂4.57g，负载量2.19mmol/g。

实施例3

聚苯乙烯-二乙烯基苯磺酸树脂固载的L-Pro-L-Phe的制备：

用含1%交联的二乙烯基苯的聚苯乙烯-二乙烯基苯磺酸代替2%的二乙烯基苯的聚苯乙烯-二乙烯基苯磺酸，用3mL吡啶代替3mL三乙胺，用2.11g（5mmol）N^α-叔丁氧羰基-4-羟基-L-脯氨酰- L-苯丙氨酸甲酯，代替2.15g（5mmol）N^α-叔丁氧羰基-4-羟基-L-脯氨酰- L-色氨酸甲酯，其它操作同实施例1，得到聚苯乙烯-二乙烯基苯磺酸树脂固载的L-Pro-L-Phe催化剂4.68g，负载量1.98mmol/g。

实施例4

2-[羟基（2-硝基苯基）甲基]环己酮的制备：

将151mg（1mmol）的2-硝基苯甲醛、392mg（4mmol）环己酮和8mL水加入反应器中，再加入0.1g的聚苯乙烯-二乙烯基苯磺酸树脂固载的L-Pro-L-Trp 催化剂、44.8mg的1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷

和80mg的PEG400，0℃反应24h，过滤，水洗，干燥，回收催化剂。滤液用乙酸乙酯萃取，浓缩，柱层析纯化，得到2-[羟基（2-硝基苯基）甲基]环己酮。收率90%；mp:116-118℃; dr (anti:syn) > 99:1, ee (anti): 89%。

实施例5

2-[羟基（2-氯苯基）甲基]环己酮的制备：

将140mg（1mmol）的2-氯苯甲醛、392mg（4mmol）环己酮和8mL水加入反应器中，再加入0.1g的聚苯乙烯-二乙烯基苯磺酸树脂固载的L-Pro-L-ILe 催化剂、20.2mg的N-甲基吗啉和57.6mg的十二烷基硫酸钠，0℃反应36h，过滤，水洗，干燥，回收催化剂。滤液用乙酸乙酯萃取，浓缩，柱层析纯化，得到2-[羟基（2-氯苯基）甲基]环己酮。收率88%；mp:89-91℃; dr (anti:syn) : >20:1, ee (anti): >99%。

实施例6

4-[羟基-4-（2’-硝基-3’,4’-亚甲基二氧苯基）甲基]环己酮的制备：

将193mg（1mmol）的4-硝基胡椒醛、392mg（4mmol）环己酮和8mL水加入反应器中，再加入0.11g的聚苯乙烯-二乙烯基苯磺酸树脂固载的L-Pro-L-Phe 催化剂、20.2mg的N-甲基吗啉和80mg的PEG400，0℃反应36h，过滤，水洗，干燥，回收催化剂。滤液用乙酸乙酯萃取，浓缩，柱层析纯化，得到4-[羟基-4-（2’-硝基-3’,4’-亚甲基二氧苯基）甲基]环己酮。收率86%；dr (anti:syn) : >20:1, ee (anti): 95%。

实施例7

4-羟基-5-甲基环己基-2-酮的制备：

将72mg（1mmol）的异丙醛、288mg（4mmol）2-丁酮和10mLpH8.0的缓冲液加入反应器中，再加入0.1g的聚苯乙烯-二乙烯基苯磺酸树脂固载的L-Pro-L-Trp 催化剂和57.6mg的十二烷基硫酸钠，0℃反应48h，过滤，水洗，干燥，回收催化剂。滤液用乙酸乙酯萃取，浓缩，柱层析纯化，得到4-羟基-5-甲基环己基-2-酮。 收率91%；ee : 69%。

实施例8

催化剂的循环使用性能测试：

以聚苯乙烯-二乙烯基苯磺酸树脂固载的L-Pro-L-Trp 催化剂为例，操作与实施例4的方法相同，催化剂回收后，依次用水、甲醇-水、甲醇、乙酸乙酯洗涤，干燥，循环用于水中的2-硝基苯甲醛和环己酮的不对称Aldol反应，结果见表1。催化剂循环利用5次，活性不减。聚苯乙烯-二乙烯基苯磺酸树脂固载的L-Pro-L-Ile 催化剂和聚苯乙烯-二乙烯基苯磺酸树脂固载的L-Pro-L-Phe 催化剂具有同样的循环使用效果。

一种水相不对称Aldol反应催化剂及其制备方法与应用专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。