IPC分类号 : H01F1/059,H01F1/00,A61K41/00,A61K47/36,A61K9/00,A61K9/51
专利摘要
本发明属于生物医药材料领域，特别涉及一种具有高热转换效率的La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3磁性纳米颗粒、制备方法及其应用。本发明使用透明质酸钠修饰的La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3磁性纳米颗粒作为磁热疗介质，该磁流体以La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3磁性纳米颗粒为核，并在磁纳米颗粒核的表面用透明质酸钠修饰形成稳定的磁性水溶胶。本发明磁热疗介质具有好的生物相容性，化学稳定性，同时具有高的磁制热性能，可有效地杀死癌细胞，在磁热疗和热化疗联用以及抗肿瘤诊疗一体化方面有广阔的应用前景。
权利要求
1.一种La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3磁性纳米颗粒的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
步骤一：将聚乙烯醇溶于去离子水中，浸泡15-24h，之后搅拌并加热到90℃-100℃持续至聚乙烯醇全部溶解，之后维持溶液温度70-80℃；
步骤二：将La (NO3)3·6H2O、Sr(NO3)2、质量分数为50%硝酸锰溶液溶于去离子水中， 将Bi2O3溶于浓硝酸中，之后将上述两种溶液混合液加入到聚乙烯醇溶解的水溶液中，通过磁力搅拌使混合液均匀，之后添加氨水调节pH为7-8后维持温度70-80℃一小时至水蒸发形成粘稠状液体；
步骤三：将上述粘稠状液体放入70-80℃烘箱中烘干，将烘干的干凝胶放入电阻炉以5-8℃/min升温速率升温至800-850℃，保持800-850℃煅烧5-8h，然后自然冷却得到黑色La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3磁性纳米颗粒。
2.根据权利要求1所述的一种La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3磁性纳米颗粒的制备方法，其特征在于：所述步骤一中的聚乙烯醇分子量为1700-1800。
3.根据权利要求1或2所述的一种La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3磁性纳米颗粒的制备方法，其特征在于：所述步骤一中的聚乙烯醇与去离子水质量比为1：35。
4.根据权利要求3所述的一种La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3磁性纳米颗粒的制备方法，其特征在于：所述步骤二中La (NO3)3·6H2O、Sr(NO3)2、Bi2O3、质量分数为50%硝酸锰溶液中金属离子的摩尔比为0.7:0.2:0.1:1，Bi2O3与浓硝酸的质量比为1：14， 硝酸锰溶液与步骤一中去离子水体积比为1：70。
5.根据上述任一权利要求所述的制备方法制备得到的高效纳米磁热疗La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3磁性纳米颗粒。
6.根据权利要求5所述的高效纳米磁热疗La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3磁性纳米颗粒的应用，其特征在于：将制备的La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3磁性纳米颗粒使用高能球磨方法进行球磨粉碎，具体方法：将 La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3磁性纳米颗粒加入去离子水中并超声10-20分钟，使纳米颗粒均匀分布在去离子水里后加入冰乙酸调节pH至4.5-5.5，之后加入分子量80万-120万透明质酸钠超声5-10分钟使混合液均匀，高能球磨五个小时，使磁性纳米颗粒尺寸减小并且透明质酸钠包覆在磁性纳米颗粒的表面，然后分散在水中形成透明质酸钠包覆的La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3磁流体，其中球磨前的透明质酸钠、磁性纳米颗粒与去离子水的质量比为1：3 ：130，球磨后磁性纳米颗粒在磁流体中的平均颗粒尺寸为95.83 nm，核直径20-100nm，用于磁热疗和热化疗联用以及抗肿瘤诊疗一体化方面的磁热疗剂。
7.根据权利要求6所述的高效纳米磁热疗La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3磁性纳米颗粒的应用，其特征在于：所述La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3磁性纳米颗粒使用高能球磨方法进行球磨粉碎后粒径为30-50nm。
说明书
技术领域
本发明属于纳米材料医学领域，特别涉及一种具有高磁热效应和低居里温度的磁性纳米颗粒及其制备方法和应用。
背景技术
磁热疗，指的是将磁性介质定位于肿瘤区域，通过在体外施加交变磁场，使磁性介质通过磁滞、弛豫将磁能转换为热能进而使肿瘤区域加热到42℃-48℃来杀死或者抑制癌细胞的一种新型疗法。自磁热疗的概念在1957年提出以来，磁性纳米颗粒吸引了研究人员的广泛研究。相对于放疗、化疗而言，磁热疗具有靶向性高、副作用小、微创甚至无创的优点。磁性纳米颗粒通常使用的是铁、钴、镍或其合金或其形成的氧化物等。由于纯金属有一定的毒性，故无法在广泛的应用在生物医药领域。故而研究人员的目光大多集中在铁的氧化物方面，例如Fe3O4和γ-Fe2O3,因为它们较好的细胞相容性、较大的比吸收功率等优点。但是铁氧化物的居里温度大都偏高，远远超过正常磁热疗的合适温度（42-48℃），故在热疗过程中需要在肿瘤区域植入温度探测装置来控制温度以免损伤正常的组织细胞，过程较为复杂。而钙钛矿结构的La1-xSrxMnO3系列氧化物中，通过调节Sr的含量可调节其居里温度（10-90℃）大小和饱和磁化强度的大小，居里温度低且可调控这一重要性质吸引了广大研究人员的目光。
热疗温度在居里温度以下时，磁性纳米颗粒为铁磁性在交变磁场下会产热，当温度高于居里温度时，磁性纳米颗粒就会从铁磁性转变为顺磁性不在加热，这样可以将癌细胞组织稳定在居里温度附近以达到杀死癌细胞而无损正常细胞的功效，故合适的居里温度对于磁热疗来说是非常重要的。而饱和磁化强度的大小也与磁滞产热的多少有很大的联系，故较高的饱和磁化强度在磁热疗中也是十分需要的。磁性纳米颗粒的团聚问题一直是研究人员所集中研究的方向，通常为了降低磁性纳米颗粒在水相中的团聚和增加生物相容性，不同的表面活性剂被用来修饰磁性纳米颗粒，故选择合适的表面活性剂能大大加强磁热疗的疗效。最后，在磁热疗中磁性纳米颗粒的尺寸是有一定的限制的，通常来说10-200 nm之间的纳米颗粒是较为适合磁热疗的。
综上来说，居里温度低、磁性能好、水相中分散性好、细胞相容性好和颗粒尺寸合适的磁性纳米颗粒是最为理想的磁热疗材料，去寻找兼有这些性质的材料是目前的研究热点。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对目前现有技术中的缺点而提供一种兼有居里温度低、磁性能好、水相中分散性好、细胞相容性好和颗粒尺寸合适的La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3磁性纳米颗粒。
本发明的另一目的是提供上述La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3磁性纳米颗粒的制备方法。
本发明的还有一个目的是提供上述La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3磁性纳米颗粒作为磁热疗剂的应用。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3磁性纳米颗粒的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
步骤一：将聚乙烯醇溶于去离子水中，浸泡15-24h，之后搅拌并加热到90℃-100℃持续至聚乙烯醇全部溶解，之后维持溶液温度70-80℃；
步骤二：将La (NO3)3·6H2O、Sr(NO3)2、质量分数为50%硝酸锰溶液溶于去离子水中， 将Bi2O3溶于浓硝酸中，之后将上述两种溶液混合液加入到聚乙烯醇溶解的水溶液中，通过磁力搅拌使混合液均匀，之后添加氨水调节pH为7-8后维持温度70-80℃一小时至水蒸发形成粘稠状液体；
步骤三：将上述粘稠状液体放入70-80℃烘箱中烘干，将烘干的干凝胶放入电阻炉以5-8℃/min升温速率升温至800-850℃，保持800-850℃煅烧5-8h，然后自然冷却得到黑色La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3磁性纳米颗粒。
所述步骤一中的聚乙烯醇分子量为1750±50。
所述步骤一中的聚乙烯醇与去离子水质量比为1：35。
所述步骤二中La (NO3)3·6H2O、Sr(NO3)2、Bi2O3、质量分数为50%硝酸锰溶液中金属离子的摩尔比为0.7:0.2:0.1:1，Bi2O3与浓硝酸的质量比为1：14， 硝酸锰溶液与步骤一中去离子水体积比为1：70。
所述的制备方法制备得到的高效纳米磁热疗La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3磁性纳米颗粒。
高效纳米磁热疗La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3磁性纳米颗粒的应用，将制备的La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3磁性纳米颗粒使用高能球磨方法进行球磨粉碎，具体方法：将La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3磁性纳米颗粒加入去离子水中并超声10-20分钟，使纳米颗粒均匀分布在去离子水里后加入冰乙酸调节PH至4.5-5.5，之后加入分子量80万-120万透明质酸钠超声5-10分钟使混合液均匀，高能球磨五个小时，使磁性纳米颗粒尺寸减小并且透明质酸钠包覆在磁性纳米颗粒的表面，然后分散在水中形成透明质酸钠包覆的La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3磁流体，其中球磨前的透明质酸钠、磁性纳米颗粒与去离子水的质量比为1：3 ：130，球磨后磁性纳米颗粒在磁流体中的平均颗粒尺寸为95.83 nm，核直径20-100nm，用于磁热疗和热化疗联用以及抗肿瘤诊疗一体化方面的磁热疗剂。
所述La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3磁性纳米颗粒使用高能球磨方法进行球磨粉碎后粒径为30-50nm。
本发明与现有技术相比，制备方法简单，制备的La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3磁性纳米颗粒材料性能优异，居里温度较低，饱和磁化强度高，水相中团聚程度较轻，水相中粒径小，生物相容性好，无污染，便于大规模生产。该方法制备简单，原材料易得，制备的材料相纯度高、形貌均匀、性能优异。
透明质酸钠修饰的La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3磁性纳米颗粒具有较低的居里温度、较高的饱和磁化强度、较好的胶体分散稳定性。最重要的是，通过在磁性纳米颗粒表面修饰上细胞相容性极好的透明质酸钠后解决了其细胞相容性问题且其磁热疗性能非常显著。这种透明质酸钠修饰的La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3磁性纳米颗粒在磁热疗和热化疗联用以及抗肿瘤诊疗一体化方面有广阔的应用前景。透明质酸钠修饰的La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3磁性纳米颗粒： La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3磁性纳米颗粒做核，其表面修饰的表面活性剂为透明质酸钠，核直径20-100nm，并分散在水基液中形成稳定的磁流体，其中磁性纳米颗粒在磁流体中的平均颗粒尺寸为95.83 nm。
本发明首次以透明质酸钠修饰磁性纳米颗粒，透明质酸钠普遍存在于人和动物的皮肤、血清、组织细胞间液中，具独特的皮肤保湿、营养、抗衰老、稳定乳化、抗菌消炎、促进伤口愈合及药物载体等特殊功能，是一种在日化、医药、生化与保健食品等领域内用途极为广泛、性能优良的功能性生化物质。选择透明质酸钠作为表面活性剂是制备粒径均匀、水相中良好的稳定性、细胞型容性好的La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3磁流体的关键。
附图说明
图1为本发明实施例1制得的La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3磁性纳米颗粒的XRD图谱；
图2为本发明实施例1制得的La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3磁性纳米颗粒的扫描电镜图；
图3为本发明实施例1制得的La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3磁性纳米颗粒磁滞回线图；
图4为本发明实施例1制得的透明质酸钠包覆的La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3磁性纳米颗粒透射电镜图及电子衍射图；
图5为本发明实施例1制得的透明质酸钠包覆的La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3磁流体的粒径分布图；
图6为本发明实施例1制得的透明质酸钠包覆的La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3磁流体的居里温度图；
图7为本发明实施例1制得的透明质酸钠包覆的La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3磁性纳米颗粒的红外吸收光谱图；
图8为本发明实施例1制得的透明质酸钠包覆的La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3磁流体在交变磁场作用下的体外热动力学结果。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明做进一步的详解，但本发明保护范围不局限于所述内容。
实施例1
1）将2g聚乙烯醇（分子量为1700），溶于70ml去离子水中，浸泡20h，之后搅拌加热至90℃使聚乙烯醇全部溶解，之后维持温度70℃；
2）将La (NO3)3·6H2O（3.01 mmol，1.303 g）、Sr(NO3)2（0.86 mmol，0.181 g）、质量分数50%硝酸锰溶液（4.3 mmol，1 ml）溶于30ml去离子水中，Bi2O3（0.215 mmol，0.1 g）溶于1ml浓硝酸，之后混合均匀上述溶液加入到聚乙烯醇溶解的水溶液中，通过磁力搅拌使混合液均匀，添加氨水调节pH为7后维持温度70℃至水慢慢蒸发形成粘稠状液体。将上述粘稠状液体放入烘箱80℃烘干，将烘干的干凝胶放入电阻炉以5℃/min升温速率升温至800℃，保持800℃煅烧5h，然后自然冷却得到黑色La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3磁性纳米颗粒；
3）将La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3磁性纳米颗粒加入去离子水中并超声10分钟，使纳米颗粒均匀分布在去离子水里后加入冰乙酸调节PH至5，之后加入0.15g分子量80万的透明质酸钠超声5分钟使混合液均匀，高能球磨五个小时，使磁性纳米颗粒尺寸减小并且透明质酸钠包覆在磁性纳米颗粒的表面，然后分散在水中形成透明质酸钠包覆的水基La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3磁流体。
获得的La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3磁性纳米颗粒的结构和性能见图1-8。
图1为制备的La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3磁性纳米颗粒的XRD图谱。XRD衍射图谱表明形成的La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3的纯度和结晶度都很高。XRD图谱中可以观察到属于La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3的衍射峰：在22.951°、32.709°、40.296°、46.916°、52.831°、58.312°、68.672°和78.065°处的衍射峰对应钙钛矿结构La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3的（012）、（104）、（202）、（024）、（122）、（214）、（208）和（134）晶面。XRD图谱分析表明La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3相的形成且纯度高无杂相。
图2为实施例1制得的La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3磁性纳米颗粒SEM图片。从图中可以看出经过煅烧后的颗粒尺寸大约在100 nm，但是团聚程度较高。
图3为实施例1制得的La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3磁性纳米颗粒的磁滞回线。可以看出其矫顽力和剩磁都非常低，且饱和磁化强度高。
图4为实施例1制得的La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3磁性纳米颗粒经过球磨和表面修饰后的TEM图和电子衍射图。从图中可以看出经过球磨和表面修饰后颗粒的团聚程度明显降低且颗粒尺寸在20-100nm之间分布。
图5为实施例1制得的透明质酸钠修饰的La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3磁性纳米颗粒形成的水基La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3磁流体的粒径分布图。从图中可以看到在形成的磁流体中平均颗粒尺寸为95.83 nm，且97%以上的颗粒尺寸分布在40-200 nm，这基本符合磁热疗中对磁性纳米颗粒的尺寸要求。
图6为实施例1制得的透明质酸钠修饰的La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3磁性纳米颗粒的居里温度图。从图中可以看到在500 Oe场中测得的透明质酸钠修饰的La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3磁性纳米颗粒的居里温度约为48℃，这一数值远远低于铁的氧化物（约700K）的居里温度。
图7为实施例1制得的透明质酸钠修饰的La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3磁性纳米颗粒的红外光谱图。从图中可以得到在600cm-1附近出现的为Mn–O键的伸缩振动峰；在875 cm-1出现的是C-H键的弯曲振动峰；在1037cm-1出现的是C-OH键的伸缩振动峰；在1440cm-1出现的是COO−键的不对称伸缩振动峰；在3420cm-1出现的是-OH的伸缩振动峰（来源于表面吸附的水）说明磁性纳米颗粒表面存在透明质酸钠。
图8为实施例1制得的透明质酸钠修饰的La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3磁性纳米颗粒形成的水基La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3磁流体在交变磁场作用下的体外热动力学结果。从图中可以看出在交变磁场为17.6 Oe、频率为217 KHz得条件下，3 mg/ml的磁流体最终能长时间稳定在48℃附近，且磁场与频率的乘积H·f =3.03×108小于人体安全承受的界限H·f<4.85·108Am-1s-1,这一结果有利于实际应用。
实施例2
1）将2g聚乙烯醇（分子量为1750），溶于70ml去离子水中，浸泡15h，之后搅拌加热至100℃使聚乙烯醇全部溶解，之后维持温度70℃；
2）将La (NO3)3·6H2O（3.01 mmol，1.303 g）、Sr(NO3)2（0.86 mmol，0.181 g）、质量分数50%硝酸锰溶液（4.3 mmol，1 ml）溶于30ml去离子水中，Bi2O3（0.215 mmol，0.1 g）溶于1ml浓硝酸，之后混合均匀上述溶液加入到聚乙烯醇溶解的水溶液中，通过磁力搅拌使混合液均匀，添加氨水调节pH为7.5后维持温度80℃至水慢慢蒸发形成粘稠状液体。将上述粘稠状液体放入烘箱80℃烘干，将烘干的干凝胶放入电阻炉以5℃/min升温速率升温至800℃，保持800℃煅烧8h，然后自然冷却得到黑色La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3磁性纳米颗粒；
3）将La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3磁性纳米颗粒加入去离子水中并超声10分钟，使纳米颗粒均匀分布在去离子水里后加入冰乙酸调节pH至4.5，之后加入0.15g分子量120万透明质酸钠超声10分钟使混合液均匀，高能球磨五个小时，使磁性纳米颗粒尺寸减小并且透明质酸钠包覆在磁性纳米颗粒的表面，然后分散在水中形成透明质酸钠包覆的水基La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3磁流体。
实施例3
1）将2g聚乙烯醇（分子量为1800），溶于70ml去离子水中，浸泡24h，之后搅拌加热至90℃使聚乙烯醇全部溶解，之后维持温度80℃；
2）将La (NO3)3·6H2O（3.01 mmol，1.303 g）、Sr(NO3)2（0.86 mmol，0.181 g）、质量分数50%硝酸锰溶液（4.3 mmol，1 ml）溶于30ml去离子水中，Bi2O3（0.215 mmol，0.1 g）溶于1ml浓硝酸，之后混合均匀上述溶液加入到聚乙烯醇溶解的水溶液中，通过磁力搅拌使混合液均匀，添加氨水调节pH为8后维持温度70℃至水慢慢蒸发形成粘稠状液体。将上述粘稠状液体放入烘箱70℃烘干，将烘干的干凝胶放入电阻炉以8℃/min升温速率升温至850℃，保持850℃煅烧5h，然后自然冷却得到黑色La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3磁性纳米颗粒；
3）将La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3磁性纳米颗粒加入去离子水中并超声20分钟，使纳米颗粒均匀分布在去离子水里后加入冰乙酸调节pH 5.5，之后加入0.15g分子量100万透明质酸钠超声5分钟使混合液均匀，高能球磨五个小时，使磁性纳米颗粒尺寸减小并且透明质酸钠包覆在磁性纳米颗粒的表面，然后分散在水中形成透明质酸钠包覆的水基La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3磁流体。
与背景技术相比，上述实施例所提到的磁性纳米颗粒的优点如下：
1.居里温度低
这种透明质酸钠修饰的La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3磁性纳米颗粒的居里温度远远低于传统的铁的氧化物，符合磁热疗的热疗温度。
2.饱和磁化强度高
这种La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3磁性纳米颗粒，由于Bi离子部分替代Sr离子，引起磁性能剧烈上升而居里温度仍然维持在热疗范围，这种现象非常有利于热疗效果。
3.水相中粒径小且团聚程度轻
这种水基La0.7Sr0.2Bi0.1MnO3磁流体，通过DLS（Dynamic Light Scattering）测得其流体状态下的水和动力学平均直径为95.83 nm，符合TEM图像中呈现的粒径分布。这说明通过球磨和表面修饰后，颗粒的团聚程度大大改善了，满足磁热疗对于磁性纳米颗粒的尺寸要求。
4.表面活性剂的细胞相容性极好
本发明首次以透明质酸钠修饰磁性纳米颗粒，透明质酸钠俗称玻尿酸，普遍存在于人和动物的皮肤、血清、组织细胞间液中，具独特的皮肤保湿、营养、抗衰老、稳定乳化、抗菌消炎、促进伤口愈合及药物载体等特殊功能，是一种在日化、医药、生化与保健食品等领域内用途极为广泛、性能优良的功能性生化物质。选择透明质酸钠作为表面活性剂大大改善磁流体的细胞相容性问题。
一种磁性纳米颗粒、制备方法及其应用专利购买费用说明
Q：办理专利转让的流程及所需资料
A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。
1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。
2：按规定缴纳著录项目变更手续费。
3：同时提交相关证明文件原件。
4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。
Q:专利著录项目变更费用如何缴交
A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式
Q：专利转让变更，多久能出结果
A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。
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