专利摘要

本发明公开了咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硼酸频哪醇酯及其衍生物的制备方法，其中包括：咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硼酸频哪醇酯、咪唑并[1，2-a]吡啶-7-硼酸频哪醇酯和咪唑并[1，2-a]吡啶-8-硼酸频哪醇酯的制备方法。上述方法制备得到的咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硼酸频哪醇酯及其衍生物应用于suzuki？coupling？reaction（suzuki偶联反应），与卤代物，TfO-R等化合物进行偶联反应。本发明的技术方案，具有反应收率高，容易纯化，适合生产等优点。

说明书

技术领域

本发明涉及一种咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硼酸频哪醇酯的制备方法，具体为咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硼酸频哪醇酯及其衍生物的制备方法，属于属精细化工或医药中间体工业化生产领域。 

背景技术

咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硼酸频哪醇酯是重要的医药中间体，大多文献报道都是先合成咪唑并[1，2-a]吡啶环再有溴代物合成硼酸化合物，合环反应基本没问题，而且收率也比较高。但是做成硼酸频哪醇酯时，反应很杂，收率非常低（<10％），基本拿不到产品，大多是掉溴的副产物，如： 

路线1： 

化合物3 

到A反应很杂，基本都是掉溴副产物。 

路线2： 

化合物3 

到A反应很杂，基本都是掉溴副产物。 

路线3： 

化合物3到A反应很杂，基本都是掉溴副产物。 

因此，设计一种反应收率高，容易纯化，适合生产的咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硼酸频哪醇酯及其衍生物的工艺路线是相关领域有待解决的技术问题。 

发明内容

本发明的目的是为了提供一种反应收率高，容易纯化，适合生产的咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硼酸频哪醇酯及其衍生物的制备方法，以解决现有技术的上述问题。 

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现： 

本发明的咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硼酸频哪醇酯的衍生物， 

通式如下： 

其中包括： 

I_a：咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硼酸频哪醇酯； 

I_b：咪唑并[1，2-a]吡啶-7-硼酸频哪醇酯； 

I_c：咪唑并[1，2-a]吡啶-8-硼酸频哪醇酯； 

咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硼酸频哪醇酯的制备方法，其制备步骤如下： 

X=-Br，-I，-Cl or-OTf 

具体步骤为： 

1）将式（1）化合物2-氨基-5-X吡啶；1.0eq溶解在浓度为0.3-0.6M的有机溶剂中，加入配有温度计，冷凝管和氮气保护的三口瓶中，搅拌均匀后加入1.1-1.5eq（1.1-1.5当量，2-氨基-5-X吡啶为基准1）的联硼酸频哪醇酯，2.0-3.0eq的无水乙酸钾；然后在氮气保护下加入0.01-0.1eq的钯催化剂，反应体系用氮气置换3次，开启加热至70-100℃搅拌5-20小时； 

TLC检测（薄层色谱检测）反应完全，降温，布氏漏斗抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤2次，滤液浓缩干，加入甲醇和活性炭室温搅拌（15-20小时）至脱色，抽滤，将滤液减压浓缩干得到油状物，加入石油醚和甲基叔丁基醚溶液打浆（15-20小时），过滤得到2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯（收率：90-95%）； 

其中， 

所述的有机溶剂选自：1,4-二氧六环、DMF、DMSO和甲苯中的一种。优选1,4二氧六环。 

所述的钯催化剂选自：PdCl₂(dppf)₂、Pd(PPh₃)₄、PdCl₂(PPh₃)₂和Pd₂(dba)₃/ 三环己基磷中的一种。优选PdCl₂(dppf)₂。 

反应时间：5-20小时（根据不同原料,催化剂，TLC检测而定） 

2）将1.0eq的2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯溶解在0.3-0.6M的有机溶剂中,加入到配有冷凝管的反应瓶中，开启搅拌，常温下滴加1.2-1.5eq;40%水溶液的氯乙醛；加热回流4-6小时。TLC检测反应完成，直接加饱和的碳酸氢钠水溶液调碱到PH=7.5-8.5，搅拌下加入乙酸乙酯，搅拌3-5小时会有大量的固体析出，抽滤，固体用乙酸乙酯打浆两次，得到产品咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硼酸频哪醇酯，收率：60～70％。 

其中， 

所述的有机溶剂为乙醇、甲醇和异丙醇中的一种。 

上述方法制备得到的咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硼酸频哪醇酯及其衍生物应用于suzuki coupling reaction（suzuki偶联反应），与卤代物，TfO-R等化合物进行偶联反应。 

本发明的技术方案，具有反应收率高，容易纯化，适合生产等优点。 

具体实施方式

下面结合具体实施例进一步阐述本发明的技术特点。 

实施例1：制备咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硼酸频哪醇酯； 

反应方程式如下： 

具体操作如下： 

1）在装有机械搅拌的5L三口瓶中，加入300g2-氨基-5-溴吡啶，528g联硼酸频哪醇酯，3L 1,4-二氧六环，42.4g Pd(dppf)₂Cl₂,593g无水乙酸钾，氮气置换3次，开启加热至80℃左右反应16小时。TLC检测反应完全，降温，抽滤，滤饼用200mL二氯甲烷洗两次，滤液浓缩干，加2L甲醇和200g活性炭脱色室温搅拌过夜，抽滤。浓缩干得到油状物，加入2L石油醚和150mL甲基叔丁基醚打浆过夜，过滤得到380g2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯，收率99％。 

表1：制备2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯，不同反应条件下的实施例： 

反应方程式如下： 

具体操作如下： 

2）在5L三口瓶中，加入380g2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯，496g氯乙醛（40%水溶液），3.8L乙醇。加热回流4小时左右。TLC检测，反应完成，直接加饱和的碳酸氢钠水溶液调碱到PH=8左右，加入200mL乙酸乙酯，搅拌3小时会有大量的固体析出，抽滤，固体用乙酸乙酯打浆两次，得到产品咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硼酸频哪醇酯280g，收率66.8％。 

表2：制备咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硼酸频哪醇酯，不同反应条件下的实施例： 

由于产品溶解度比较差，所以H-NMR用了CDCl3和CD3OD（1/1）溶解。 

H-NMR：¹H NMR(400MHz，CDCl3-d₁and CD3OD-d₄)δ1.38(s，12H)，7.49～7.58(m，3H)，7.68(s，1H)，8.63(s，1H)； 

实施例2：咪唑并[1，2-a]吡啶-7-硼酸频哪醇酯； 

反应方程式如下： 

具体操作如下： 

1）在装有机械搅拌的500mL三口瓶中，加入30g2-氨基-4-溴吡啶，52.8g联硼酸频哪醇酯，300mL 1,4-二氧六环，4.2g Pd(dppf)₂Cl₂,59.3g无水乙酸钾，氮气置换3次，开启加热至80℃左右过夜。TLC检测反应完全，降温，抽滤，滤饼用30mL二氯甲烷洗两次，滤液浓缩干，加200mL甲醇和20g活性炭脱色室温搅拌过夜，抽滤。浓缩干得到油状物，加入200mL石油醚和15mL甲基叔丁基醚打浆过夜，过滤得到35g2-氨基吡啶-4-硼酸频哪醇酯，收率91％。 

表3：制备2-氨基吡啶-4-硼酸频哪醇酯，不同反应条件下的实施例： 

反应方程式如下： 

具体操作如下： 

2）在500mL三口瓶中，加入35g2-氨基吡啶-4-硼酸频哪醇酯，45.7g氯乙醛（40%水溶液），350mL乙醇。加热回流4小时左右。TLC检测，反应完成，直接加饱和的碳酸氢钠水溶液调碱到PH=8左右，加入20mL乙酸乙酯，搅拌3小时会有大量的固体析出，抽滤，固体用乙酸乙酯打浆两次，得到产品咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硼酸频哪醇酯26g，收率67.3％。 

表4：制备咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硼酸频哪醇酯，不同反应条件下的实施例： 

实施例3：咪唑并[1，2-a]吡啶-8-硼酸频哪醇酯； 

反应方程式如下： 

具体操作如下： 

1）在装有机械搅拌的500mL三口瓶中，加入30g2-氨基-3-溴吡啶，52.8g联硼酸频哪醇酯，300mL 1,4-二氧六环，4.2g Pd(dppf)₂Cl₂,59.3g无水乙酸钾，氮气置换3次，开启加热至80℃左右过夜。TLC检测反应完全，降温，抽滤，滤饼用30mL二氯甲烷洗两次，滤液浓缩干，加200mL甲醇和20g活性炭脱色室温搅拌过夜，抽滤。浓缩干得到油状物，加入200mL石油醚和15mL甲基叔丁基醚打浆过夜，过滤得到28g2-氨基吡啶-4-硼酸频哪醇酯，收率72.8％。 

表5：制备2-氨基吡啶-4-硼酸频哪醇酯，不同反应条件下的实施例： 

反应方程式如下： 

具体操作如下： 

2）在500mL三口瓶中，加入28g2-氨基吡啶-4-硼酸频哪醇酯，36.6g氯乙醛（40%水溶液），280mL乙醇。加热回流4小时左右。TLC检测，反应完成，直接加饱和的碳酸氢钠水溶液调碱到PH=8左右，加入20mL乙酸乙酯，搅拌3小时会有大量的固体析出，抽滤，固体用乙酸乙酯打浆两次，得到产品咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硼酸频哪醇酯18.8g，收率60.8％。 

表6：制备咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硼酸频哪醇酯，不同反应条件下的实施例： 

咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硼酸频哪醇酯的在偶联反应中的应用： 

反应通式如下： 

咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硼酸酯一般和卤代物或OTf化合物在钯催化剂条件下偶联成C-C键化合物。 

应用一： 

咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硼酸酯与溴代物反应，由于溴代物活性比较高反应比较完全。 

与5-溴苯并恶唑反应操作如下： 

咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硼酸酯（1.0eq），5-溴苯并恶唑（1.0eq），PdCl2(dppf)2(3％mol)和碳酸钠（2.0eq）加入到反应瓶中，加入混合溶剂(乙二醇二甲醚/水=5/1)，氮气置换，升温回流5小时。降温，过滤，用乙酸乙酯萃取2次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得粗品，粗品用硅胶柱纯化得纯品（收率：86％）。 

咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硼酸酯可以与杂环氯代物反应。 

与5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯反应操作如下： 

咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硼酸酯（1.0eq），5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯（1.0eq），PdCl2(dppf)2(3％mol)和碳酸钠（2.0eq）加入到反应瓶中，加入混合溶剂(乙二醇二甲醚/水=5/1)，氮气置换，升温回流22小时。降温，过滤，加入2N盐酸调PH=7，用乙酸乙酯萃取2次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得粗品，粗品用硅胶柱纯化得纯品（收率：59％）。 

当杂环上同时纯在氯和碘，咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硼酸酯与优先和活性更强的碘反应，但是同时也与少量氯反应生产副产物，这样反应要控制好时间和温度。 

与2-氯-3-碘吡啶反应操作如下： 

咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硼酸酯（1.0eq），2-氯-3-碘吡啶（1.0eq），PdCl2(dppf)2(3％mol)和碳酸钠（2.0eq）加入到反应瓶中，加入混合溶剂(乙二醇二甲醚/水=5/1)，氮气置换，升温至60度反应2小时。降温，过滤，用乙酸乙酯萃取2次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得粗品，粗品用硅胶柱纯化得纯品（收率：72％）。 

咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硼酸频哪醇酯及其衍生物的制备方法专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。