专利摘要

本发明公开了一种改进的长春西汀的半合成方法。采用长春胺为原料，经过脱水和乙酯化合成长春西汀。长春胺在酸性条件下脱水，将纯化后脱水产物在金属钠和乙醇条件下反应，经过提纯得到长春西汀。本发明的长春西汀的制备工艺，步骤简单，副反应少，收率高，成本低，能够保证在产品纯度和产率前提下实现工业化生产长春西汀。

权利要求

1.一种改进的先脱水后乙酯化半合成制备长春西汀的方法，特征在于包括以下步骤：脱水步骤Ⅰ：将长春胺在酸性条件下脱水，将反应液萃取，干燥除去萃取液水分，减压精馏除去有机溶剂，再用有机溶剂柱层析化得到脱水产物1；乙酯化步骤Ⅱ：将脱水产物1先溶解于乙醇，投入金属钠，金属钠消失以后再继续反应至反应液澄清，减压蒸馏出乙醇，再加入新鲜乙醇反应15 -30min，然后蒸干反应液后用二氯甲烷萃取，用干燥剂干燥除去萃取液水分，减压精馏除去有机溶剂，再用有机溶剂柱层析化提纯得到长春西汀。

2.根据权利要求1所述的改进的半合成方法，特征在于脱水所用的酸为乙酸。

3.根据权利要求2所述的改进的半合成方法，特征在于脱水温度为25 ℃到110℃，优选110℃。

4.根据权利要求1所述的改进的半合成方法，其特征在于，乙酯化步骤Ⅱ中，投入金属钠，待反应温和后，反应温度为25 ℃至 80 ℃，优选为80 ℃。

5.根据权利要求1所述的改进的半合成方法，其特征在于，乙酯化步骤Ⅱ中化合物1与乙醇配成的反应液初始摩尔体积浓度为为0.235 mol/L。

6.根据权利要求5所述的改进的半合成方法，其特征在于，乙酯化步骤Ⅱ中投入的金属钠与化合物1的摩尔比为0.1：1。

7.根据权利要求4所述的改进的半合成方法，其特征在于，乙酯化步骤Ⅱ中，减压蒸去乙醇后，再加入新鲜的乙醇继续反应，其反应温度为25 ℃至80 ℃，优选为80℃。

8.根据权利要求1所述的改进的半合成方法，特征在于所述的干燥剂为无水硫酸钠。

9.根据权利要求1所述的改进的半合成方法，特征在于所述的脱水步骤Ⅰ和乙酯化步骤Ⅱ中，柱层析有机溶剂为石油醚和乙酸乙酯的混合液，体积比为石油醚：乙酸乙酯=5:1。

说明书

技术领域

本发明涉及一种改进的脑血管扩张药物长春西汀的半合成方法。

背景技术

长春西汀（vinpocetine），又名阿朴长春胺酸乙酯，是一种比其母体天然产物更高的生物活性和更小的毒副作用的生物碱长春胺（vincamine）衍生物，长春西汀常用于脑动脉硬化症，脑缺血性和出血性中风后遗症，如失语症、运用不能、记忆力差认知功能障碍、眩晕、头痛和其他脑前庭问题等，是目前临床治疗和预防缺血性脑血管疾病的一线药物。而长春胺是由Zabolatnaya等人于1950年首次从小蔓长春花（Vinca minor）中分离得到的一种生物碱。从化学结构上来说，长春胺属于象牙胺-长春胺类生物碱（eburnamine-vincamine alkaloids），在自然界中普遍存在于夹竹桃科（Apocynaceae）植物中。该类生物碱中的大多数化合物对细胞增殖及心脑血管和神经系统功能具有药理活性。长春西汀系由匈牙利的Gedeon Richter药物公司研发并于1978年上市，目前在临床上用于治疗缺铁性中风和其他由脑血管病引起的疾病。

长春西汀的结构如下所示：

目前长春西汀的制备方法有两种：一是用化学方法进行全合成；二是从含长春胺的植物中提取长春胺为原料进行半合成。在长春西汀的化学合成中，构建E环居于关键地位，文献报道方法较多，例如Oppoleor醛法、三甲基氯硅烷法等。由于这些方法合成步骤长，总收率不高，至今还无法实现规模化生产。已发表文献（Synth. Commun.，1994，24(6)，759）中以钛酸四乙酯为乙酯化试剂，乙醇为溶剂，回流反应40小时后其乙酯化产率为92.0 %。国内外生产长春西汀多采用半合成路线，所用的原料长春胺在植物夹竹桃科小蔓长春花中提取。

CN1058966是在乙醇和硫酸的存在下，用离子交换树脂作为脱水剂制备阿朴长春胺酸乙酯。ES490305公布了长春胺与浓硫酸在乙醇溶剂中直接生成长春西汀的方法。DE10311850A1公布了经脱水，乙酯化半合成长春西汀的方法。DE10311850A1公开的乙酯化，是将反应中加入碱金属醇盐或碱土金属醇盐，例如乙醇钠进行乙酯化，其得到的长春西汀HPLC纯度99.2 %，产率82.2 %。该半合成方法反应时间较长，多于6小时。需要使用价格昂贵的脱水剂，如亚硫酰氯和昂贵的乙酯化试剂，如钛酸四乙酯，操作步骤多且较复杂。

发明内容

为了避免现有制备长春西汀工艺的缺点，简化反应条件，减少副反应产生，降低杂质的含量，提高原料长春胺的利用率，降低成本，我们发明了一种改进的长春西汀半合成方法。长春西汀的半合成包含脱水、乙酯化两个步骤： 

本发明的技术方案如下：

脱水步骤Ⅰ：长春胺在乙酸条件下进行脱水反应，脱水反应停止后用饱和碳酸氢钠中和反应液，将中和后的反应液用有机溶剂萃取，再用干燥剂干燥除去水分，减压精馏除去有机溶剂，然后用石油醚和乙酸乙酯混合有机溶剂柱层析化精馏剩余的晶体得到脱水产物化合物1。

所述的脱水步骤Ⅰ中，脱水反应的温度为25℃至110 ℃，最佳温度为110 ℃。

所述的脱水步骤Ⅰ中所用的干燥剂为无水硫酸钠。

乙酯化步骤Ⅱ：将化合物1先溶解于乙醇中，化合物1与乙醇配成的反应液初始摩尔体积浓度为为0.235 mol/L，然后投入金属钠（0.1 当量），金属钠消失以后继续反应至反应液澄清，然后减压蒸去乙醇，再加入新鲜的无水乙醇继续反应15-30 min，减压蒸干后用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥除去萃取液中的水分，减压蒸馏除去二氯甲烷，用体积比石油醚：乙酸乙酯= 5:1的有机溶剂柱层析纯化得长春西汀。

所述的乙酯化步骤Ⅱ中，投入金属钠，待反应温和后，反应温度为25℃至80℃，最佳温度为80℃。减压蒸去乙醇，再加入新鲜无水乙醇的反应温度为25℃至80℃，优选为80℃。

所述的乙酯化步骤Ⅱ中，化合物1与乙醇配成的反应液初始摩尔体积浓度为为0.235 mol/L，投入金属钠与化合物1的摩尔比为0.1：1。

所述的脱水步骤Ⅰ和乙酯化步骤Ⅱ中，萃取用的有机溶剂为二氯甲烷。

所述的脱水步骤Ⅰ和乙酯化步骤Ⅱ中，柱层析有机溶剂为石油醚和乙酸乙酯的混合液，体积比为石油醚：乙酸乙酯=5:1。

本发明的长春西汀的制备方法，工艺简单，收率高，成本较低，可以在保证产品纯度和产率前提下实现长春西汀的工业化生产。具体优点如下：

本发明的乙酯化反应，乙酯化产率95.0 %，最终所得长春西汀的HPLC纯度可以达到99.6 %；相比文献（Synth. Commun.，1994，24(6)，759）方法，本发明工艺条件的乙酯化反应大大节省了反应时间，降低了乙酯化试剂成本以及工业生产中的水电成本，且产率提高了三个百分点。相比现有技术DE10311850A1，本发明中公开的乙酯化反应，在最优条件下的最高产率比之提高了十多个百分点，纯度提高了0.4个百分点。

具体实施方式

以下实施例仅用来进一步说明本发明，但并不意味对本发明的任何限制。

实施例1，脱水步骤Ⅰ

在25mL的圆底烧瓶中，加入长春胺354 mg，再加入乙酸3 ml，室温25℃下搅拌反应0.5小时，采用薄层色谱TLC检测，长春胺原料消失，判断反应结束，停止反应，用饱和碳酸氢钠中和至pH＞7，用二氯甲烷萃取，再用无水硫酸钠干燥除去其中水分，减压蒸馏除去二氯甲烷，用体积比石油醚：乙酸乙酯= 5:1的有机溶剂柱层析纯化得化合物1：168 mg，产率50 %。

脱水产物的电子轰击质谱和氢谱数据如下：

EI-MS m/z：337.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz，CDCl3)：δ 7.46 (d,1H), 7.23 (d 1H), 7.16 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.46 (s, 1H), 3.34 (dd, 1H), 3.25 (dt, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.61 (d, 2H), 2.48 (dd,1H), 1.91 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.51 (d, 1H), 1.48 (m,1H), 1.01 (t, 3H), 1.01–0.99 (m, 1H)。

实施例2，脱水步骤I

在25mL的圆底烧瓶中，加入长春胺354 mg，再加入乙酸3 ml，在50 ℃下搅拌反应0.5小时，采用薄层色谱TLC检测，长春胺原料消失，停止反应，用饱和碳酸氢钠中和至pH＞7，用二氯甲烷萃取，再用无水硫酸钠干燥除去其中水分，减压除去二氯甲烷，用体积比石油醚：乙酸乙酯= 5:1的有机溶剂柱层析纯化得化合物1：268 mg，产率80 %。

实施例3，脱水步骤I

在25mL的圆底烧瓶中，加入长春胺354 mg，再加入乙酸3 ml，在110℃下搅拌反应0.5小时，采用薄层色谱TLC检测，长春胺原料消失，停止反应，用饱和碳酸氢钠中和至pH＞7，用二氯甲烷萃取，再用无水硫酸钠干燥除去其中水分，减压除去二氯甲烷，用体积比石油醚：乙酸乙酯= 5:1的有机溶剂柱层析纯化得化合物1：329 mg，产率98 %。

实施例4，乙酯化步骤Ⅱ 

将化合物1（1 g，2.82 mmol）溶于12mL乙醇中，投入金属钠（6.9 mg，0.3 mmol），反应温和后，在25℃下反应30 min，减压抽走乙醇，再加入新鲜乙醇，继续反应15 min，减压蒸干，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压除去二氯甲烷，用体积比石油醚：乙酸乙酯= 5:1的有机溶剂柱层析纯化得纯度99.6%的长春西汀：593.0 mg，产率60 %。

所得产物的高分辨质谱以及核磁数据如下：

HR-ESI-MS m/z：351.2059 [M+H]+; 1H NMR (400MHz,CDCl3): δ 7.46 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.09–7.17 (m, 2H), 6.11 (s,1H), 4.43–4.41 (m, 2H), 4.40 (s, 1H), 3.34 (dd, 1H), 3.25 (dd, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.48 (dd, 1H), 1.91 (m, 2H),1.71 (m, 1H), 1.51 (d, 1H), 1.49 (t, 4H), 1.01 (t, 3H), 1.01–0.99 (m, 1H). 13C NMR (100M, CDCl3): δ 163.5, 134.0, 131.0, 129.0, 128.4, 128.0, 121.7, 120.1,118.1, 112.5, 108.6, 61.7, 55.6, 51.4, 44.8, 37.6, 28.6, 27.2, 20.3, 16.3,14.2, 8.7. 

实施例5，乙酯化步骤Ⅱ 

将化合物1（1g，2.82 mmol）溶于12mL乙醇中，投入金属钠（6.9 mg，0.3 mmol），反应温和后，油浴50 ℃反应30 min，减压抽走乙醇，再加入新鲜乙醇，继续反应15 min，减压蒸干，然后用二氯甲烷萃取，再用无水硫酸钠干燥除去萃取液中水分，减压除去二氯甲烷，用体积比石油醚：乙酸乙酯= 5:1的有机溶剂柱层析纯化得纯度99.6 %的长春西汀：770.7 mg，产率77 %。

实施例6，乙酯化步骤Ⅱ 

将化合物1（1g，2.82 mmol）溶于12mL乙醇中，投入金属钠（6.9 mg，0.3 mmol），反应温和后，油浴80 ℃下回流30 min，然后减压蒸馏抽走乙醇，再加入新鲜无水乙醇，继续在80 ℃油浴下反应15 min，然后减压蒸去乙醇，加入二氯甲烷萃取，再用无水硫酸钠干燥除去萃取液中水分，减压蒸馏除去二氯甲烷，用体积比石油醚：乙酸乙酯= 5:1的有机溶剂柱层析纯化蒸馏得到的晶体，得到纯度99.6 %长春西汀：938.7 mg，产率95 %。

一种长春西汀的半合成方法专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。