专利摘要

本发明提供新的2α－甲基－2β－[(1，2，3－三唑－1－基)甲基]青霉烷－3α－羧酸二苯甲基酯(TMPB)－丙酮晶体用于制备2α－甲基－2β－[(1，2，3－三唑－1－基)甲基]青霉烷－3α－羧酸1，1－二氧化物二苯甲基酯(TAZB)；一种制备TMPB－丙酮晶体的方法，包括下列步骤：(A)浓缩含TMPB的有机溶剂溶液；(B)将所得浓缩物溶解在丙酮中；以及(C)从由此获得的丙酮溶液中析出TMPB－丙酮晶体；以及一种制备TAZB的方法，包括TMPB－丙酮晶体与氧化剂反应的步骤。

权利要求

1. 2α-甲基-2β-[(1，2，3-三唑-1-基)甲基]青霉烷-3α-羧酸二苯甲基酯-丙酮晶体。

2.权利要求1的晶体，其在11.24-12.44的晶面间距下在由λ＝1.5418的铜射线通过单色仪获得的X-射线粉末衍射图中具有峰。

3.一种制备2α-甲基-2β-[(1，2，3-三唑-1-基)甲基]青霉烷-3α-羧酸二苯甲基酯-丙酮晶体的方法，包括下列步骤：

(A)浓缩含2α-甲基-2β-[(1，2，3-三唑-1-基)甲基]青霉烷-3α-羧酸二苯甲基酯的有机溶剂溶液；

(B)将所得浓缩物溶解在丙酮中；以及

(C)从由此获得的丙酮溶液中析出2α-甲基-2β-[(1，2，3-三唑-1-基)甲基]青霉烷-3α-羧酸二苯甲基酯-丙酮晶体。

4.一种制备2α-甲基-2β-[(1，2，3-三唑-1-基)甲基]青霉烷-3α-羧酸1，1-二氧化物二苯甲基酯的方法，包括在溶剂中氧化剂与2α-甲基-2β-[(1，2，3-三唑-1-基)甲基]青霉烷-3α-羧酸二苯甲基酯-丙酮晶体反应的步骤。

5.一种制备2α-甲基-2β-[(1，2，3-三唑-1-基)甲基]青霉烷-3α-羧酸二苯甲基酯晶体的方法，包括对2α-甲基-2β-[(1，2，3-三唑-1-基)甲基]青霉烷-3α-羧酸二苯甲基酯-丙酮晶体进行脱丙酮化的步骤。

6.一种制备2α-甲基-2β-[(1，2，3-三唑-1-基)甲基]青霉烷-3α-羧酸二苯甲基酯晶体的方法，包括下列步骤：

(A)浓缩含2α-甲基-2β-[(1，2，3-三唑-1-基)甲基]青霉烷-3α-羧酸二苯甲基酯有机溶剂溶液；

(B)将所得的浓缩物溶于丙酮中；

(C)从由此获得的丙酮溶液中析出2α-甲基-2β-[(1，2，3-三唑-1-基)甲基]青霉烷-3α-羧酸二苯甲基酯-丙酮晶体；以及

(D)对该2α-甲基-2β-[(1，2，3-三唑-1-基)甲基]青霉烷-3α-羧酸二苯甲基酯-丙酮晶体进行脱丙酮化。

说明书

技术领域

本发明涉及青霉素晶体及其制备方法。

发明背景

式(1)：

由上式(1)表示的他佐巴坦(Tazobactam)表现出非常弱的抗菌活性，因此它不单独作为抗菌剂使用。但是，它不可逆地与由微生物产生的各种β-内酰胺酶结合并表现出抑制β-内酰胺酶活性的能力。因此，他佐巴坦与各种现有的被β-内酰胺酶失活的抗菌剂联合使用，使得这些抗菌剂对产生β-内酰胺酶的微生物表现出它们固有的抗菌活性(Katsuji SAKAI，Recent Antibiotics Manual，10^th ed.，page 113)。

如下面的反应流程所示，他佐巴坦通过下面的方法制备：氧化2α-甲基-2β-[(1，2，3-三唑-1-基)甲基]青霉烷-3α-羧酸二苯甲基酯(下文有时称作“TMPB”)，接着脱酯化所得的2α-甲基-2β-[(1，2，3-三唑-1-基)甲基]青霉烷-3α-羧酸1，1-二氧化物二苯甲基酯(下文有时称作“TAZB”)。因此，TMPB是合成他佐巴坦的中间体并作为TAZB的前体。

反应流程：

由于亲核的1，2，3-三唑部分包含在TMPB分子中，油状或无定形TMPB是不稳定的并且极可能被分解、变质等。为此，人们试图分离晶体TMPB，其是稳定的(WO 02/14325)。

WO 02/14325中公开的方法通过下面方法制备TMPB晶体，该方法包括浓缩含TMPB溶液，将浓缩的溶液用乙酸酯稀释，接着将稀释的溶液与己烷等溶剂混合。

然而，在WO 02/14325公开的方法中，将TMPB从在反应中同时生成的副产物中分离的效率很低。因此，为了获得高纯度的TMPB晶体，大量的TMPB不可避免地保留在母液中，导致TMPB晶体的收率很低。

发明内容

本发明的目的是提供一种以高收率制备高纯度TMPB的方法。

本发明人进行了深入的研究以解决上述问题，结果，成功地开发了可以作为TAZB前体的新的TMPB-丙酮晶体。此外，本发明人发现，这些TMPB-丙酮晶体可以很容易地被制备并有效地从一种溶液中分离，该溶液如下制备：浓缩含TMPB溶液，接着将浓缩的溶液溶解在丙酮中，本发明人还发现，通过对这种TMPB-丙酮晶体进行脱丙酮化可以以高纯度和高收率制备TMPB晶体。本发明是在这些发现的基础上完成的。

本发明如下面项目1-22中所述：

1.TMPB-丙酮晶体。

2.项目1的晶体，其在11.24-12.44的晶面间距下在由λ＝1.5418的铜射线通过单色仪获得的X-射线粉末衍射图中具有峰。

3.项目1的晶体，其在下面的晶面间距下在由λ＝1.5418的铜射线通过单色仪获得的X-射线粉末衍射图中具有峰：

d(晶面间距)

11.24-12.44

8.41-9.30

4.项目1的晶体，其在下面的晶面间距下在由λ＝1.5418的铜射线通过单色仪获得的X-射线粉末衍射图中具有峰：

d(晶面间距)

11.24-12.44

8.41-9.30

7.11-7.87

5.62-6.22

3.78-5.12

5.项目1的晶体，其在下面的晶面间距下在由λ＝1.5418的铜射线通过单色仪获得的X-射线粉末衍射图中具有峰：

d(晶面间距)

11.248-12.433

8.413-9.298

7.119-7.868

5.621-6.213

4.632-5.119

4.548-5.026

4.457-4.926

4.206-4.648

4.132-4.567

3.738-4.131

3.785-4.183

6.项目1-5任一项的晶体，其中TMPB/丙酮的摩尔比为1/1。

7.一种制备TMPB-丙酮晶体的方法，包括下列步骤：

(A)浓缩含TMPB的有机溶剂溶液；

(B)将所得浓缩物溶解在丙酮中；以及

(C)从由此获得的丙酮溶液中析出TMPB-丙酮晶体。

8.项目7的方法，其中步骤A中的有机溶剂是卤代烃溶剂。

9.项目8的方法，其中所述的卤代烃溶剂是二氯甲烷。

10.项目7-9任一项的方法，其中在步骤(A)中，有机溶剂的量减少至约1.5升或更少/kg TMPB。

11.项目7-10任一项的方法，其中在步骤(B)中，丙酮的用量为约1.5-约5升/kg包含在浓缩物中的TMPB。

12.项目7-11任一项的方法，其中所述的TMPB-丙酮晶体通过冷却该丙酮溶液析出。

13.项目7-11任一项的方法，其中所述的TMPB-丙酮晶体通过向该丙酮溶液中加入一种TMPB-丙酮晶体的不良溶剂析出。

14.项目13的方法，其中所述的不良溶剂是至少一种选自C_4-8脂肪族烃、C_4-8脂环烃和C_2-10烷基醚的成员。

15.项目14的方法，其中所述的不良溶剂是至少一种选自正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、环己烷、乙醚、正丁醚、二异丙醚和二异丁醚的成员。

16.项目15的方法，其中所述的不良溶剂是正己烷。

17.一种制备TAZB的方法，包括在溶剂中TMPB-丙酮晶体与氧化剂反应的步骤。

18.项目17的方法，其中所述的氧化剂是至少一种选自高锰酸、高碘酸、过乙酸、三氟过乙酸、过苯甲酸、间氯过苯甲酸、它们的碱金属盐以及过氧化氢的成员。

19.一种制备TMPB晶体的方法，包括对TMPB-丙酮晶体进行脱丙酮化的步骤。

20.项目19的方法，其中所述的TMPB-丙酮晶体减压进行脱丙酮化。

21.项目20的方法，其中所述的脱丙酮化在约1-约10kPa的压力下以及在约20℃或更高的温度下进行。

22.一种制备TMPB晶体的方法，包括下列步骤：

(A)浓缩含TMPB有机溶剂溶液；

(B)将所得的浓缩物溶于丙酮中；

(C)从由此获得的丙酮溶液中析出TMPB-丙酮晶体；以及

(D)对该TMPB-丙酮晶体进行脱丙酮化。

TMPB-丙酮晶体

本发明的TMPB-丙酮晶体例如可以使用下面的步骤(A)-(C)进行制备：

步骤A

此步骤用来浓缩含TMPB的有机溶剂溶液。

可在此步骤中使用的含TMPB的有机溶剂溶液包括根据已知方法获得的含TMPB的反应溶液。

有机溶剂包括可在制备TMPB的反应中使用的那些或在TMPB萃取中使用的那些。优选的有机溶剂是疏水性有机溶剂。这些疏水性有机溶剂的例子是二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，2-二氯丙烷、1，1，2-三氯乙烷、氯仿、四氯化碳等卤代烃溶剂。在这些溶剂中，二氯甲烷是特别优选的。

含TMPB的有机溶剂的浓缩根据公知技术进行。浓缩优选减压进行，例如，在约25-约80kPa的压力下进行。

在本发明中，有机溶剂溶液的浓缩是指完全除去有机溶剂和部分除去有机溶剂，其中部分除去有机溶剂是指浓缩物中还保留有有机溶剂。通常，将有机溶剂的量浓缩至不超过约1.5升/kg TMPB已经足够。鉴于析出效率，优选将有机溶剂的量浓缩至约0.15-约0.7升/kg TMPB，更优选将有机溶剂的量浓缩至约0.2-约0.5升/kg TMPB。

步骤B

此步骤用于将步骤A中获得的浓缩物溶解在丙酮中。

在此步骤中，基于每kg包含在浓缩物中的TMPB，丙酮用量为1.5-5升、优选2-4升、更优选2.2-3升已经足够。当在浓缩物中存在有机溶剂时，丙酮的用量优选使有机溶剂/丙酮的体积比不超过1/3，优选不超过1/4。

在用丙酮溶解上述浓缩物的过程中，当加热该浓缩物以帮助溶解时，考虑到TMPB的稳定性，浓缩物的加热温度不应超过约40℃，并且优选避免加热TMPB过长时间。

步骤C

此步骤用于从步骤B获得的丙酮溶液中析出TMPB-丙酮晶体。

析出可以根据常规析出方法进行。例如，可以通过冷却该丙酮溶液或向该丙酮溶液中加入TMPB-丙酮晶体的不良溶剂来进行析出。

当通过冷却该丙酮溶液来析出晶体时，通常将该丙酮溶液冷却至约10℃或更低的温度，优选冷却至约0℃或更低。

与丙酮相容并且难以溶解TMPB的溶剂被广泛用作TMPB-丙酮晶体的不良溶剂。

这些不良溶剂的例子是C_4-8脂肪族烃、C_4-8脂环烃、C_2-10烷基醚等。这些不良溶剂可以单独使用或者组合使用。

C_4-8脂肪族烃和C_4-8脂环烃的具体例子是正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、环己烷等。

C_2-10烷基醚的具体例子是乙醚、二异丙醚、正丁醚、二异丁醚等。

在这些不良溶剂当中，C_4-8脂肪族烃是优选的，其中正己烷是特别优选的。

虽然不良溶剂的量没有限制，但是考虑到析出效率和可工作性，基于包含在丙酮溶液中的每升丙酮，不良溶剂的量通常约0.1-约20升，优选约0.5-约5升。

析出温度通常约56℃或更低，优选约-78℃至约30℃，更优选约-30℃至约10℃。

上述析出的TMPB-丙酮晶体可以根据已知过滤方法从丙酮溶液中分离。

由此获得的TMPB-丙酮晶体具有1/1的TMPB/丙酮摩尔比并且表现出特定的X-射线粉末衍射图。

本发明的TMPB-丙酮晶体在11.24-12.44的晶面间距下在由λ＝1.5418的铜射线通过单色仪获得的X-射线粉末衍射图中具有峰。

本发明的优选TMPB-丙酮晶体在下面的晶面间距下在由λ＝1.5418的铜射线通过单色仪获得的X-射线粉末衍射图中具有峰：

d(晶面间距)

11.24-12.44

8.41-9.30

本发明的更优选的TMPB-丙酮晶体在下面的晶面间距下在由λ＝1.5418的铜射线通过单色仪获得的X-射线粉末衍射图中具有峰：

d(晶面间距)

11.24-12.44

8.41-9.30

7.11-7.87

5.62-6.22

3.78-5.12

本发明的特别优选的TMPB-丙酮晶体在下面的晶面间距下在由λ＝1.5418的铜射线通过单色仪获得的X-射线粉末衍射图中具有峰：

d(晶面间距)

11.248-12.433

8.413-9.298

7.119-7.868

5.621-6.213

4.632-5.119

4.548-5.026

4.457-4.926

4.206-4.648

4.132-4.567

3.738-4.131

3.785-4.183

X-射线衍射光谱分析表明，本发明的TMPB-丙酮晶体具有完全不同于已知TMPB晶体的晶体结构。¹H-NMR光谱分析表明，TMPB以1/1的TMPB/丙酮摩尔比存在。热重分析也表明，TMPB和丙酮摩尔比为1∶1并且在高于丙酮沸点的温度(83.2℃)出现丙酮消除。因此，由于不充分的干燥，丙酮大概没有与TMPB粘合，但是丙酮在整个TMPB晶格中存在，由此形成一种笼状物。

TAZB制备

通过本发明的TMPB-丙酮晶体与氧化剂在溶剂中的反应来制备TAZB。

可以广泛使用已知的氧化剂，其例子是高锰酸、高碘酸、过乙酸、三氟过乙酸、过苯甲酸、间氯过苯甲酸、它们的碱金属盐以及过氧化氢。在此使用的碱金属包括钠、钾等。这些氧化剂可以单独使用或者组合使用。

相对于TMPB-丙酮晶体，虽然这样的氧化剂可以以过量使用，但是基于每摩尔的TMPB-丙酮晶体，通常使用1-5摩尔量的氧化剂已经足够。

溶剂的例子是二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤代烃；四氢呋喃、二噁烷等醚；丙酮、甲基乙基酮等酮；乙酸、甲酸等有机酸；吡啶；水等。这些溶剂可以单独使用或组合使用。

基于每kg的TMPB-丙酮晶体，这些溶剂的用量通常为约0.001-约100升，优选约0.01-约10升，但是溶剂的量不受上述范围的限制。

虽然与氧化剂反应的温度没有限制，但是约0-约60℃的温度通常已经足够。反应时间通常约0.5-约12小时。

由此生成的TAZB可以根据常规精制方法进行提纯，例如萃取、柱色谱、重结晶等。

TMPB晶体制备

本发明的TMPB-丙酮晶体在大气压和室温(20℃)下很缓慢地变化为TMPB晶体。为了制备高纯TMPB晶体以便检测不到TMPB-丙酮晶体，优选进行脱丙酮化。

例如，可以通过将TMPB-丙酮晶体保持减压以进行脱丙酮化。虽然减压的程度并没有限制，但是作为例子，约1-约10kPa的压力、优选约1.3-约5kPa的压力已经足够。此外，优选将TMPB-丙酮晶体保持在环境温度下，通常约20℃或更高、优选30℃或更高、更优选约30-约40℃。过高的环境温度可能导致TMPB晶体降解。

脱丙酮化时间不能概括，因为它随减压的程度、温度等改变。例如，在约4kPa和约40℃下，脱丙酮化需要6小时或更长的时间。

发明效果

制备本发明的TMPB-丙酮晶体的方法的一个优点是它的结晶效率很高。大概是由于TMPB在丙酮中与丙酮一起形成了一种笼状物，其不同于TMPB本身，并因此降低与丙酮的相容性，TMPB-丙酮晶体变得更容易析出了。

因此，在制备本发明的TMPB-丙酮晶体的过程中，析出温度没有限制，在室温下足以发生析出。此外，冷却不会使被其它组分污染或分离油状物质。

在制备TAZB的过程中，本发明的TMPB-丙酮晶体可以原样使用。

此外，TMPB晶体可以容易地通过对本发明的TMPB-丙酮晶体进行脱丙酮化而制备。特别地，TMPB晶体可以以高收率和高纯度制备，其方法是形成由TMPB和丙酮组成的晶体，该晶体可以非常高效地回收，然后对TMPB-丙酮晶体进行脱丙酮化。

根据制备本发明的TMPB晶体的方法，TMPB晶体通过制备TMPB-丙酮晶体而制得，该晶体可以有效地析出，由此不被副产物cepham化合物污染并且容易地从TMPB-丙酮晶体中获得TMPB晶体。

因此，本发明的方法在工业上是非常有利的。

附图的简要说明

图1是在实施例1中获得的晶体的X-射线粉末衍射图。

图2是在实施例8中获得的晶体的X-射线粉末衍射图。

发明的最佳实施方式

实施例和比较实施例在下面给出用于更详细地说明本发明。然而，本发明的范围不受这些实施例的限制。

实施例1

含43.5g 2β-氯甲基-2α-甲基青霉烷-3-羧酸二苯甲基酯的二氯甲烷溶液(700ml)与200ml 1，2，3-三唑和约130ml阴离子交换树脂(“Diaion WA30”，由Mitsubishi Chemical Corp.制造)混合，接着将该混合物在40℃下搅拌3小时。反应后，滤出阴离子交换树脂，向滤液中加入200ml水以分离二氯甲烷层。将由此获得的二氯甲烷层用水洗涤两次，由此得到600ml二氯甲烷溶液。在下文中，此二氯甲烷溶液被称为“二氯甲烷溶液(1)”。此溶液含有30g TMPB。

在40℃或更低的温度下减压(60-40kPa)将二氯甲烷溶液(1)浓缩。当除去约450ml二氯甲烷时，向由此浓缩的二氯甲烷溶液(1)中加入250ml丙酮。继续浓缩，直到溶液的量达到约100ml。气相色谱分析显示约30ml的丙酮和约15ml的二氯甲烷。向此溶液中加入丙酮，丙酮的加入量使得在所得溶液中丙酮的总量为80ml。在下文中，此溶液被称为“丙酮溶液(1)”。

将丙酮溶液(1)冷却至-20℃并搅拌。充分晶体析出后，通过过滤回收析出的晶体并用80ml丙酮/正己烷混合物(体积比＝1∶1)洗涤。

根据¹H-NMR光谱，这些晶体由TMPB和丙酮组成并且TMPB与丙酮的摩尔比为1∶1。

外观：白色晶体

回收量：30g

收率：90％(基于包含在二氯甲烷溶液(1)中的TMPB)

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.20(3H，s)，2.16(6H，s)，3.17(1H，ABq，J＝16.2Hz)，3.66(1H，ABq，J＝16.2Hz)，4.58(1H，ABq，J＝14.7Hz)，4.59(1H，ABq，J＝14.7Hz)，4.87(1H，s)，5.41(1H，dd，J＝4.2Hz，1.5Hz)，6.90(1H，s)，7.2-7.4(10H，m)，7.73(2H，d，J＝3.9Hz)

X-射线衍射图(通过λ＝1.5418的铜射线通过单色仪获得，同样适用于下面)：

d(晶面间距)                相对强度(I/I₀)

11.8405                    96

8.8556                     84

7.4935                     55

7.2487                     18

6.5438                     10

5.9170                     38

5.5005                     10

4.8756                     49

4.7869                     76

4.6915                     33

4.4271                     100

4.3498                     75

4.2630                        26

4.2149                        27

3.9345                        42

3.6837                        36

3.6014                        13

3.5283                        18

3.4346                        21

3.2996                        28

3.2734                        21

3.2065                        17

3.0640                        13

2.9878                        14

2.8951                        29

2.8554                        19

2.8448                        24

纯度：100％(通过液相色谱测定)

图1表示上面获得的晶体的X-射线粉末衍射图。

实施例2

丙酮溶液(1)以如实施例1相同的方式进行制备。

将丙酮溶液(1)加热至38℃，向其中滴加80ml正己烷，由此析出晶体。将此含晶体的溶液冷却至-20℃并搅拌。充分晶体析出后，通过过滤回收析出的晶体并用80ml丙酮/正己烷混合物(体积比＝1∶1)洗涤。

由于由此获得的晶体的¹H-NMR光谱与实施例1的晶体相同，因此该晶体被证实是TMPB-丙酮。

外观：白色晶体

纯度：100％(通过液相色谱测定)

回收量：32g

收率：97％(基于包含在二氯甲烷溶液(1)中的TMPB)

实施例3-7

除用下表1所示的各种不良溶剂代替正己烷外，以如实施例2相同的方式制备TMPB-丙酮晶体。

由于由此获得的晶体的¹H-NMR光谱与实施例1的晶体相同，因此该晶体被证实是TMPB-丙酮。

表1

实施例8

将如实施例1中获得的TMPB-丙酮晶体(30g)在40℃下减压(4pKa)放置8小时。基于¹H-NMR光谱，由此获得的晶体是TMPB，在TMPB晶体中没有包含TMPB-丙酮晶体。

外观：白色晶体

回收量：27g

收率：90％(基于包含在二氯甲烷溶液(1)中的TMPB)

X-射线粉末衍射图：

d(晶面间距)                  相对强度(I/I₀)

9.5016                       81

7.5574                      73

6.3658                      20

5.5623                      11

5.0578                      100

4.8545                      54

4.7412                      56

4.6866                      43

4.5577                      19

4.4140                      34

4.3330                      44

4.2308                      47

3.9974                      25

3.7857                      10

3.6777                      20

3.6014                      29

3.1907                      11

3.0995                      11

2.8483                      11

纯度：100％(通过液相色谱测定)

图2表示该晶体的X-射线粉末衍射图。

实施例9

将如实施例2中获得的TMPB-丙酮晶体(32g)如实施例8的同样方式进行处理。基于¹H-NMR光谱，由此获得的晶体是TMPB，其¹H-NMR光谱和X-射线粉末衍射图与在实施例8中制备的晶体相同。

外观：白色晶体

回收量：29g

收率：97％(基于包含在二氯甲烷溶液(1)中的TMPB)

纯度：100％(通过液相色谱测定)

实施例10

将如实施例1中获得的TMPB-丙酮晶体(32g)溶于240ml二氯甲烷中，向其中加入68ml乙酸。向此混合物中逐渐加入20.4g过锰酸钾，混合物的温度不超过20℃，在确保混合物温度不超过40℃的情况下，将混合物搅拌3小时。反应完毕后，加入300ml二氯甲烷。将由此获得的混合物冷却至5℃，加入35％过氧化氢水溶液直到混合物的颜色消失为止。分离二氯甲烷层，用2％亚硫酸氢钠水溶液洗涤，然后用水洗涤，接着在硫酸镁中干燥。将二氯甲烷层浓缩，向残余物中加入甲醇以帮助结晶，由此获得所需的TAZB。

回收量：29.7g

收率：96％

纯度：100％(通过液相色谱测定)

比较实施例1

重复实施例1的步骤以获得二氯甲烷溶液(1)。

在40℃下减压(60-40kPa)将二氯甲烷溶液(1)浓缩。当除去约420ml二氯甲烷时，加入86ml乙酸乙酯。继续浓缩，直到除去的有机溶剂量达到120ml。该浓缩的溶液通过气相色谱分析，用二氯甲烷和乙酸乙酯稀释至二氯甲烷含量为20ml和乙酸乙酯含量为80ml。向此稀释的溶液中加入48ml正己烷，同时保持该溶液的温度在22℃或更高，由此析出TMPB晶体。

通过过滤回收晶体，用80ml乙酸乙酯/正己烷混合物(体积比＝1∶1)洗涤，在约40℃下减压干燥。

外观：浅黄色晶体

回收量：19g

收率：63.3％

青霉烷晶体及其制备方法专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。