N-酰氧基磺酰胺和N-羟基-N-酰基磺酰胺衍生物

IPC分类号 : C07C311/48,A61K31/18,A61P9/04,C07D265/00,C07C317/14

申请号

CN201080063223.2

可选规格: 数量

库存1件

确认取消

￥30000; 库存1件

首页

立即咨询

看了又看

专利摘要

本发明提供了某些N-酰氧基磺酰胺和N-羟基-N-酰基磺酰胺衍生物化合物、包含该类化合物的药物组合物和药盒、以及使用该类化合物或药物组合物的方法。具体地讲，本发明提供了用该类化合物或药物组合物来治疗、预防或延迟疾病或情况的发生和/或发展的方法。在一些实施方案中，该疾病或情况选自心血管疾病、局部缺血、再灌注损伤、癌性疾病、肺高血压和对硝酰基治疗有响应的情况。

说明书

本申请要求于2009年12月7日提交的临时申请号为61/267,401的美国专利申请和于2009年12月30日提交的临时申请号为61/291,224的美国专利申请的优先权，这两篇申请的全部内容都被在此引入作为参考。充血性心力衰竭(CHF)

充血性心力衰竭(CHF)是一种渐进性的、威胁生命的疾病，在该疾病中，心肌收缩力被抑制，从而使得心脏不能充足地将血液泵回到心脏中，也被称为代偿失调(decompensation)。症状包括呼吸急促、疲劳、衰弱、腿肿和运动不耐受。在体检时，心力衰竭患者常常具有升高的心率和呼吸频率(预示肺中有液体)、水肿、颈静脉扩张和/或心脏增大。CHF最常见的原因是动脉粥样硬化，其造成为心肌提供血流的冠状动脉阻塞。最后，该阻塞可造成心肌梗塞，随后，心功能下降并导致心力衰竭。CHF的其它原因包括瓣膜性心脏病、高血压、心脏病毒感染、饮酒和糖尿病。CHF的一些病例在没有明确病因的情况下发生并被称为自发性的。CHF对经历该疾病的个体的影响可能是致命的。

CHF分为几种类型。根据其影响更多的心泵循环的阶段，鉴定了两类CHF。当心脏收缩的能力下降时，发生收缩期心力衰竭。心脏不能以将足够量的血液推进到循环中的足够力量泵血，从而导致左心室射血分数降低。肺充血是一种收缩期心力衰竭的典型症状。舒张期心力衰竭是指心脏在收缩间期不能放松和使得足够量的血液进入心室。需要更高的充盈压来维持心输出量，但是由左心室射血分数测量的收缩性通常是正常的。腹部和腿部肿胀(水肿)是舒张期心力衰竭的典型症状。经历心力衰竭的个体常常将同时具有一定程度的收缩期心力衰竭和舒张期心力衰竭。

还根据其严重程度对CHF进行了分类。纽约心脏协会(New York Heart Association)将CHF分成四类:I类没有明显症状，不会限制体力活动；II类在正常活动期间或活动后有一些症状，轻度限制体力活动；III类在低于普通活动时有症状，中度至显著限制体力活动；IV类在休息时有显著症状，严重至完全限制体力活动。在其患病存活期间，个体通常从I类发展至IV类。

虽然一般认为CHF是一种慢性的进行性疾病，但是，其也可能突然进展。这类CHF被称为急性CHF，并且是一种医学急症。急性CHF可能是由影响心肌性能的急性心肌损伤，如心肌梗塞、或瓣膜/心室完整性，如二尖瓣回流或室间隔破裂造成的，其导致左心室和舒张压的急剧升高，从而导致肺水肿和呼吸困难。

CHF的常规治疗剂包括血管扩张剂(扩张血管的药物)、正性肌力药(增加心脏收缩能力的药物)和利尿剂(减少液体的药物)。此外，β-拮抗剂(拮抗β-肾上腺素能受体的药物)已经成为治疗轻度至中度心力衰竭的标准药物。Lowes等,Clin.Cardiol.2000,23,III,1-6。

正性肌力药包括β-肾上腺素能激动剂，如多巴胺、多巴酚丁胺、多培沙明和异丙基肾上腺素。然而，使用β-激动剂具有一些潜在的并发症，如发生心律失常和心脏需氧量增加。此外，这些药物所提供的心肌收缩力的早期短暂改善之后伴随着死亡速率加快，这很大程度上是由更大频率的猝死导致的。Katz，心力衰竭:病理生理学，分子生物学和临床治疗(Heart Failure:Pathophysiology,Molecular Biology And Clinical Management)1999,Lippincott,Williams&Wilkins。

β-拮抗剂拮抗β-肾上腺素能受体功能。虽然最初在心力衰竭中被禁用，但是，在临床试验中，已经发现它们显著降低了死亡率和发病率。Bouzamondo等,Fundam.Clin.Pharmacol.2001,15,95-109。因此，它们已成为心力衰竭的确定疗法。然而，即使在β-拮抗剂治疗下有改善的个体随后也可能会出现代偿失调并需要用正性肌力药进行紧急治疗。不幸地是，如它们的名称所表明的那样，β-拮抗剂阻断了急救护理中心使用的正性肌力药β-激动剂的作用机理。Bristow等,J.Card.Fail.,2001,7,8-12。

血管扩张剂例如硝酸甘油长期以来一直被用于治疗心力衰竭。然而，直到上世纪后期发现一氧化氮分子(NO)是产生硝酸甘油有益作用的原因之前，一直都不知道硝酸甘油产生治疗作用的原因是什么。在一些经历心力衰竭的个体中，将一氧化氮供体与正性肌力药联合施用，以既引起血管舒张，又增加心肌收缩力。然而，这种联合施用可损害正性肌力治疗剂的效果。例如，Hart等,Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol.2001,281,146-54报道了将一氧化氮供体硝普钠与正性肌力药β-肾上腺素能激动剂多巴酚丁胺联合施用损害了多巴酚丁胺的正性肌力作用。Hare等,Circulation 1995,92,2198-203也公开了一氧化氮对多巴酚丁胺的效力的抑制作用。

如专利号为6,936,639的美国专利所记载的那样，在生理条件下给出硝酰基(HNO)的化合物同时具有增强收缩力和加快收缩的作用，并提供了优于现有心衰疗法的显著优点。由于它们同时具有收缩增强/收缩加快作用和减荷效应，硝酰基供体据报道可用于治疗特征为高阻力负荷和收缩性差的心血管疾病。特别是报道了硝酰基供体化合物可用于治疗心力衰竭，包括接受β-拮抗剂治疗的个体的心力衰竭。

局部缺血

局部缺血是一种特征为血液向组织的供给中断或供给不足的情况，其造成受影响的组织中缺氧。心肌缺血是由一根或多根冠状动脉阻塞或狭窄造成的情况，其可能与动脉粥样硬化斑块阻塞或破裂一起发生。阻塞或狭窄造成无灌注的组织缺氧，其可引起组织损伤。此外，当血液能够再次流动或者组织的需氧量下降时，在对组织再灌注以及随后的再充氧后，氧化应激可能造成进一步的损伤。

局部缺血/再灌注损伤是指由缺氧、然后是再充氧造成的组织损伤。经历该情况的个体的局部缺血/再灌注损伤的影响可能是致命的，特别是当损伤在重要器官如心脏或脑中发生时更是如此。

因此，可有效预防局部缺血/再灌注损伤或保护不受局部缺血/再灌注损伤影响的化合物和组合物将是有用的药物。长期以来一直用化合物如硝酸甘油来帮助控制血管紧张度和防止心肌缺血/再灌注损伤。发现一氧化氮分子是产生硝酸甘油有益效果的原因。这一发现在一氧化氮的医学应用中迅速引起了人们的兴趣并促使人们对相关种类如硝酰基进行研究。如申请序号为10/463,084(美国公开号为2004/0038947)的美国专利申请中所报道的那样，在局部缺血前施用可在生理条件下提供硝酰基的化合物可减少组织如心肌组织的局部缺血/再灌注损伤。这种有益作用被报道为一种令人吃惊的结果，因为之前报道了硝酰基会增加局部缺血/再灌注损伤(参见,Ma等,Proc.Nat ′l Acad.Sci.1999,96(25),14617-14622,其报道了在局部缺血期间和再灌注前5分钟给麻醉的兔子施用Angeli's盐(一种生理条件下的硝酰基供体)增加了心肌缺血/再灌注损伤，以及Takahira等,Free Radical Biology&Medicine 2001,31(6),809-815，其报道了在大鼠肾组织局部缺血期间和再灌注前5分钟施用Angeli's盐有助于中性白细胞向组织中的浸润，据信这可以介导局部缺血/再灌注损伤)。具体地讲，报道了在局部缺血前施用Angeli's盐和异丙胺/NO预防或减少了局部缺血/再灌注损伤。癌症

抗癌药研发中的一个挑战是发现与正常细胞相比，对肿瘤细胞有选择性毒性的化合物。已经发现，肿瘤组织具有pH为6.0至7.0的酸性微环境，而正常细胞的细胞外-和细胞内环境具有7.4的pH。已经报道了Angeli’s盐在弱酸性溶液中对癌细胞表现出强的细胞毒性，而在pH 7.4未观察到毒性(Stoyanovsky,D.A.等J.Med.Chem.2004,47,210-217;和公开号为WO/2003/020221的PCT申请)。在嗜铬细胞瘤的皮下异种移植物模型中，发现Angeli’s盐在对裸小鼠无毒的剂量下抑制了肿瘤生长。已经表明一些不知道其能够释放NHO的硝酰基衍生物如Ruboxyl(一种柔红霉素的硝酰基类似物)是对抗结肠直肠癌的肝转移的活性剂(Sirovich,I.等Tumor Biol.1999,20,270-276)。

Norris A.J.等,Intl.J.Cancer 2008,122,1905-1910报道了Angeli’s盐抑制了所培养的乳癌细胞的增殖并降低了小鼠异种移植物模型中的肿瘤质量。Norris A.J.等提出，由Angeli’s盐释放的HNO通过抑制甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)阻断了癌细胞中的糖酵解，从而导致HIF-1α(缺氧诱导因子)蛋白水平和活性降低、VEGF(血管内皮生长因子)产生减少、肿瘤血管生成减少和凋亡细胞增加。

肺高血压

肺高血压(PH)是一组特征在于肺的动脉(肺动脉)血压升高的情况的总称。PH患者在肺循环中发生特征性的变化。这些变化包括小的肺血管内层增厚和阻塞。由于这些变化，肺循环中的压力上升，血流通过血管的阻力增加。因为心脏必需更费力的工作以向肺供血，因此，这种阻力增加使心脏的右侧肌牵张过度。这种肌牵张过度可造成心脏增大。最后，可能发展成心力衰竭。

据2008年在加利福尼亚Dana Point召开的第4次世界会议的最新资料，世界卫生组织(WHO)的PH¹分类包括五类:肺动脉高压(PAH)(第1类)、由于左心疾病导致的PH(第2类)、由于肺疾病和/或低氧造成的PH(第3类)、慢性血栓栓塞性PH(第4类)和具有不清楚的多因素机理的PH(第5类)。

虽然有当前的WHO分类，但一些文献仍然采用“原发性”和“继发性”PH的较老分类系统。原发性PH是指自发性的PH，而继发性PH是指由其它医学情况引起的PH。例如，在老的分类系统下，由于左心疾病导致的PH被归类为左心疾病继发性PH。

当前用于PH的治疗包括补充供氧、利尿剂、口服血管扩张剂如钙通道阻滞剂、抗凝剂、正性肌力药、前列腺素类、内皮素受体拮抗剂和5-型

¹在1973年的WHO关于PH的会议期间初次尝试建立PH分类。自此以后，三次修订了PH分类，第一次修订是在1998年在法国Evian举行的第2次世界专题研讨会上，然后是在2003年意大利威尼斯举行的第3次世界专题研讨会上，最近一次修订是在2008年加利福尼亚DanaPoint的第4次世界专题研讨会上。磷酸二酯酶抑制剂。虽然该类治疗取得了一些成功，但是许多PH患者对这些治疗没有响应。

硝酰基供体

由于其内在的反应性，HNO必需由供体化合物原位产生。迄今为止，有关HNO生物学作用的绝大部分研究都使用供体α-氧基次硝酸钠(“Angeli's盐”或“AS”)。然而，AS的化学稳定性使其不适于发展成一种治疗剂。Angeli’s盐也释放亚硝酸离子，其具有其自身的生物学性质。以前已经证实N-羟基苯磺酰胺(“Piloty's酸”或“PA”)仅在高pH(>9)下是硝酰基供体(Bonner,F.T.等,Inorg.Chem.1992,31,2514-2519)。已经证实在生理条件下，PA通过氧化途径成为一氧化氮供体(Zamora,R.等,Biochem.J.1995,312,333-339)。公开号为WO/2007/109175的PCT专利申请描述了一些在生理条件下给出硝酰基的N-羟基磺酰胺衍生物。

已经报道了当与亲核物质反应时，酰氧基亚硝基化合物原位产生硝酰基(Sha,X.等,J.Am.Chem.Soc.2006,128,9687-9692)。虽然Rehse等,Arch.Pharm.Med.Chem.1998,331,104-110证实酰氧基亚硝基化合物抑制了血小板聚集和血栓形成(NO释放的象征)，但是在中性条件下它们仅产生少量(<1%)的NO和HNO。国际专利申请公开号WO 2007/120839描述了作为硝酰基供体用于治疗充血性心力衰竭的酰氧基亚硝基化合物与非甾体抗氧药(NSAID)的轭合物。

重要的医学需要

尽管一直努力建立用于治疗上述疾病和情况的新疗法，但在医学上仍然十分需要治疗、预防或延迟这些和相关的疾病或情况的发生和/或发展的另外的或供选择的化合物。具体地讲，在医学上仍然十分需要用于治疗对硝酰基治疗有响应的疾病或情况的供选择的或另外的治疗。因此，在生理条件下给出硝酰基的新化合物和使用在生理条件下给出硝酰基的化合物的方法有可能用作治疗、预防和/或延迟对硝酰基治疗有响应的疾病或情况的发生和/或发展的疗法，所述疾病或情况包括心脏病、局部缺血/再灌注损伤和癌症。优选地，该治疗剂可改善患有所述疾病或情况的患者的生命质量和/或延长其存活时间。

附图简要说明

图1显示了硝酰基(HNO)供体对大鼠平均和收缩期(峰)肺动脉压(PAP)的静脉内影响。

图2显示了硝酰基(HNO)供体对大鼠平均动脉压(MPAP)和心率的静脉内影响。

图3显示了与枸橼酸西地那非相比，相对于含氧量正常时期而言，硝酰基(HNO)供体在低氧期对狗收缩期肺动脉压(SPAP)平均变化的静脉内影响。

定义

除非另外清楚指明，否则本文所用的下列术语具有下面所示的含义。

“一种”等是指一种或多种。

“Eq”或“equiv”或“当量”是指摩尔当量。

“Hr”或“h”是指小时。

“Min”或“m”是指分钟。

“烷基”意指具有1至20个碳原子、1至12个碳原子或1至8个碳原子的直链烃结构。包括具有较少碳原子的烷基，如具有1至4个碳原子的所谓的“低级烷基”。“烷基”还意指具有3至20个碳原子、3至12个碳原子和3至8个碳原子的支链或环状烃结构。除非另外清楚指明，否则与该术语每次应用时清楚和单独列出的各烷基一样，关于术语“烷基”的任何应用意指包括用碳原子数衡量的本文所公开的烷基的所有变型。例如，当一种基团如R³可以是“烷基”时，意指其是C₁-C₂₀烷基或C₁-C₁₂烷基或C₁-C₈烷基或低级烷基或C₂-C₂₀烷基或C₃-C₁₂烷基或C₃-C₈烷基。本文所列的其它基团也是如此，其可包括其中在定义中列出了原子的某些数目的其它定义下的基团。当烷基为环状时，其也可被称为环烷基并且具有例如1至20个环碳原子、1至12个环碳原子和1至8个环碳原子。当命名一种具有特定碳数的烷基残基时，意指包括具有该碳数的所有几何异构体，因此，例如，“丁基”意指包括正-丁基、仲-丁基、异-丁基和叔-丁基；“丙基”包括正-丙基和异-丙基。烷基的实例包括甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、叔-丁基、正-庚基、辛基、环戊基、环丙基、环丁基、降冰片基等。

“被取代的烷基”是指具有1至5个取代基的烷基。例如，被基团如卤素、硝基、氰基、氧代、芳基、烷氧基、酰基、酰基氨基、氨基、羟基、羧基、羧基烷基、硫氢基、烷硫基、杂环基、-OS(O)₂-烷基等取代的烷基是被取代的烷基。同样，“被取代的链烯基”和“被取代的炔基”是指具有1至5个取代基的链烯基或炔基。

“被取代的”是指化合物或基团(例如，烷基、被取代的烷基、链烯基、被取代的链烯基、炔基、被取代的炔基、芳基、被取代的芳基、芳烷基、被取代的芳烷基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂芳烷基、被取代的杂芳烷基、环烷基、被取代的环烷基、杂环烷基、被取代的杂环烷基、杂环基和被取代的杂环基)上的氢基团被不会对该化合物的稳定性产生实质上的不利影响的基团(“取代基”)代替。在一些实施方案中，取代基是那些不会对化合物的活性产生不利影响的基团。术语“被取代的”是指各自替代一个氢原子的一个或多个取代基(其可以相同或不同)。取代基的实例包括但不限于卤素(F、Cl、Br或I)、羟基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、二烷基氨基、二芳基氨基、氰基、硝基、巯基、氧代、羰基、硫代、亚氨基、甲酰基、脲基、氨基甲酰基、羧基、硫脲基、氰硫基、磺酰氨基、磺酰基烷基、磺酰基芳基、烷基、链烯基、烷氧基、巯基烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基(cyclyl)、杂环基，其中烷基、链烯基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基(cyclyl)和杂环基任选地被烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、氨基、巯基、氰基、硝基、氧代(=O)、硫代(=S)或亚氨基(=N烷基)取代。在一些实施方案中，任何基团(例如，烷基、被取代的烷基、链烯基、被取代的链烯基、炔基、被取代的炔基、芳基、被取代的芳基、芳烷基、被取代的芳烷基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂芳烷基、被取代的杂芳烷基、环烷基、被取代的环烷基、杂环烷基、被取代的杂环烷基、杂环基和被取代的杂环基)上的取代基位于该基团的任何原子上(如位于被取代的烷基的伯碳链的碳原子上或位于已经存在于被取代的烷基上的取代基上)，其中可以被取代的任何基团(例如，烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基(cyclyl)、杂环烷基和杂环基)可任选地被一个或多个各自替代一个氢原子的取代基(其可以相同或不同)取代。取代基的实例包括但不限于烷基、链烯基、炔基、环烷基(cyclyl)、环烷基、杂环基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基、烷氧基、芳氧基、羟基、羟基烷基、氧代、羰基、羧基、甲酰基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、芳氧基羰基、杂芳氧基、杂芳氧基羰基、硫代、巯基、巯基烷基、芳基磺酰基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基或烷氧基羰基氨基;烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基羰基或芳基氨基-取代的芳基;芳基烷基氨基、芳烷基氨基羰基、酰氨基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、亚氨基、脲基、氨基甲酰基、硫脲基、氰硫基、磺酰氨基、磺酰基烷基、磺酰基芳基或巯基烷氧基。取代基的其它实例非限制性地包括卤素、CN、NO₂、OR¹¹、SR¹¹、S(O)₂OR¹¹、NR¹¹R¹²、C₁-C₂全氟代烷基、C₁-C₂全氟代烷氧基、1,2-亚甲二氧基、(=O)、(=S)、(=NR¹¹)、O(CH₂)_nOR¹¹、C(O)R¹¹、C(O)OR¹¹、C(OR¹¹)R¹²、C(O)NR¹¹R¹²、OC(O)R¹³、OC(O)NR¹¹R¹²、NR¹¹C(O)NR¹¹R¹²、C(NR¹²)NR¹¹R¹²、NR¹¹C(NR¹²)NR¹¹R¹²、S(O)₂NR¹¹R¹²R¹³、C(O)H、C(O)R¹³、NR¹¹C(O)R¹³、NR¹¹C(O)OR¹³、Si(R¹¹)₃、OSi(R¹¹)₃、Si(OH)²R¹¹、B(OH)₂、P(O)(OR¹¹)₂、S(O)R¹³和S(O)₂R¹³。各R¹¹独立地是氢、任选地被烷氧基取代的C₁-C₆烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基。各R₁₂独立地是氢、C₃-C₆环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C₁-C₄烷基或被C₃-C₆环烷基、芳基、杂环基或杂芳基取代的C₁-C₄烷基。各R¹³独立地是C₃-C₆环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C₁-C₄烷基或被C₃-C₆环烷基、芳基、杂环基或杂芳基取代的C₁-C₄烷基。各R¹¹、R¹²和R¹³中的各C₃-C₆环烷基、芳基、杂环基、杂芳基和C_l-C₄烷基可任选地被卤素、CN、C₁-C₄烷基、OH、C₁-C₄烷氧基、COOH、C(O)OC₁-C₄烷基、NH₂、C₁-C₄烷基氨基或C₁-C₄二烷基氨基取代。各n是1至6的整数。取代基也可以是“吸电子基团”。

“链烯基”是指2个或多个碳原子，如2至10个碳原子和2至6个碳原子并具有至少一个双键的基团。链烯基的实例包括-C=CH₂,-CH₂CH=CHCH₃和-CH₂CH=CH-CH=CH₂。

“炔基”是指具有2个或多个碳原子，如2至10个碳原子和3至6个碳原子并具有至少一个三键的基团，如-C≡CH部分。

“杂环基”或“杂环烷基”是指其中一至四个碳被杂原子如氧、氮或硫代替的环烷基残基。其基团是杂环基的杂环的实例包括四氢吡喃、吗啉、吡咯烷、哌啶、噻唑烷、唑、唑啉、异唑、二恶烷、四氢呋喃等。杂环基残基的一个特定实例是四氢吡喃-2-基。

“被取代的杂环基”或“被取代的杂环烷基”是指具有1至5个取代基的杂环基。例如，被1至5个基团如卤素、硝基、氰基、氧代、芳基、烷氧基、烷基、酰基、酰基氨基、氨基、羟基、羧基、羧基烷基、硫氢基、烷硫基、杂环基、-OS(O)₂-烷基等取代的杂环基是被取代的杂环烷基。被取代的杂环烷基的一个特定实例是N-甲基哌嗪-1-基。

“芳基”是指单环、二环或三环的芳族环基。在一些实施方案中，芳基是一种5-或6-员芳族环;二环的9-或10-员芳族环系(意指该环系具有9或10个环原子)或三环的13-或14-员芳族环系(意指该环系具有13或14个环原子)。芳基的实例包括例如苯基、萘基、和四氢萘基。

“被取代的芳基”是指具有1至3个取代基的基团。例如，被1至3个基团如卤素、硝基、氰基、氧代、芳基、烷氧基、烷基、酰基、酰基氨基、氨基、羟基、羧基、羧基烷基、硫氢基、烷硫基、杂环基、-OS(O)₂-烷基等取代的芳基是被取代的芳基。

“芳烷基”是指其中芳基部分通过烷基残基与母体结构相连的残基。实例包括苄基(-CH₂-Ph)、苯乙基(-CH₂CH₂Ph)、苯基乙烯基(-CH=CH-Ph)、苯基烯丙基等。

“杂芳基”是指具有至少一个选自O、N或S的环杂原子的芳族环系。杂芳基优选地是包含1-3个选自O、N或S的环杂原子的5-或6-员芳族环；包含1-3个选自O、N或S的环杂原子的二环的9-或10-员芳族环系(意指该环系具有9或10个环原子)；或包含1-3个选自O、N或S的环杂原子的三环的13-或14-员芳族环系(意指该环系具有13或14个环原子)。其基团是杂芳基的基团的实例包括例如咪唑、吡啶、吲哚、噻吩、苯并吡喃酮、噻唑、呋喃、苯并咪唑、苯并唑、苯并噻唑、喹啉、异喹啉、喹喔啉、嘧啶、吡嗪、四唑和吡唑。

“烷氧基”是指通过氧原子与母体结构相连的烷基(-O-烷基)。当环烷基通过氧原子与母体结构相连时，该基团也被称为环烷氧基。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环己氧基等。当环烷基包含一个或多个杂原子时，该基团也被称为“杂环烷氧基”。杂原子的实例包括O、S、N、P、Se、Si等。“全卤代烷氧基”意指通过氧与母体结构相连的全卤代烷基，如-O-CF₃残基。

“芳氧基”是指通过氧原子与母体结构相连的芳基，其例如包括苯氧基、萘氧基残基等。“被取代的芳氧基”是指通过氧原子与母体结构相连的被取代的芳基(-O-被取代的芳基)。

“吸电子基团”是指降低其与之相连的部分的电子密度(相对于不带该取代基的该部分的电子密度而言)的基团。实例非限制性地包括F、Cl、Br、I、-CN、-CF₃、-NO₂、-SH、-C(O)H、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)OH、-C(O)Cl、-S(O)₂OH、-S(O)₂NHOH、-NH₃等。

“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

“烷基磺酰基”是指-SO₂烷基和-SO₂被取代的烷基，其包括-SO₂环烷基、-SO₂被取代的环烷基、-SO₂链烯基、-SO₂被取代的链烯基、-SO₂炔基、-SO₂被取代的炔基残基，其中烷基、被取代的烷基、链烯基、被取代的链烯基、炔基、被取代的炔基、环烷基和被取代的环烷基如本文所定义。

“N-羟基磺酰氨基”是指-S(O)₂NROH，其中R是H或烷基。

“全卤代烷基”是指其中烃的各H被F代替的烷基。全卤代烷基的实例包括-CF₃和-CF₂CF₃。

“烷硫基”是指通过硫原子与母体结构相连的烷基(-S-烷基)并且是指-S-烷基和-S-被取代的烷基，其包括-S-环烷基、-S-被取代的环烷基、-S-链烯基、-S-被取代的链烯基、-S-炔基和-S-被取代的炔基残基，其中烷基、被取代的烷基、链烯基、被取代的链烯基、炔基、被取代的炔基、环烷基和被取代的环烷基如本文所定义。当环烷基通过硫原子与母体结构相连时，该基团也被称为环烷硫基。例如，烷硫基包括-S-CH(CH₃)、-S-CH₂CH₃等。

“烷基亚磺酰基”是指通过S(O)部分与母体结构相连的烷基并且是指-S(O)烷基和-S(O)被取代的烷基，其包括-S(O)环烷基、-S(O)被取代的环烷基、-S(O)链烯基、-S(O)被取代的链烯基、-S(O)炔基、-S(O)被取代的炔基残基，其中烷基、被取代的烷基、链烯基、被取代的链烯基、炔基、被取代的炔基、环烷基和被取代的环烷基如本文所定义。例如，烷基亚磺酰基包括-S(O)CH(CH₃)、-S(O)CH₃、-S(O)环戊烷残基等。

“芳基亚磺酰基”是指通过S(O)部分与母体结构相连的芳基，例如包括-S(O)Ph残基。

“酰基”意指并包括-C(O)H基团、-C(O)烷基、-C(O)被取代的烷基、-C(O)链烯基、-C(O)被取代的链烯基、-C(O)炔基、-C(O)被取代的炔基、-C(O)环烷基、-C(O)被取代的环烷基、-C(O)芳基、-C(O)被取代的芳基、-C(O)杂芳基、-C(O)被取代的杂芳基、-C(O)杂环基团和-C(O)被取代的杂环基团，其中烷基、被取代的烷基、链烯基、被取代的链烯基、炔基、被取代的炔基、环烷基、被取代的环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环和被取代的杂环基团如本文所定义或者如本领域已知的那样。

“二烷基氨基”是指其中各R是烷基的-NR₂基团。二烷基氨基的实例包括-N(CH₃)₂、-N(CH₂CH₂CH₂CH₃)₂和N(CH₃)(CH₂CH₂CH₂CH₃)。

“任选的”或“任选地”是指随后所述的事件或情况可发生或不发生，并且该描述包括其中所述事件或情况发生的情形和其中所述事件或情况不发生的情形。例如，“任选地被取代的”烷基包括未被取代的烷基和被取代的烷基。

“可药用的”是指从药理学和/或毒理学观点而言对患者是可接受的，或在组合物、制剂、稳定性、患者接受性、生物利用度和与其它成分的相容性方面，从物理和/或化学观点而言对制药化学家是可接受的那些性质和/或物质。

“可药用的盐”是指本文明所述化合物，如式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)的化合物或其它硝酰基供体的可药用的盐，该盐可得自本领域众所周知的各种有机和无机反荷离子并且包括例如钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；当该分子包含碱性官能团时，有机或无机酸的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。说明性的盐包括但不限于硫酸盐、枸橼酸盐、乙酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式枸橼酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、苯磺酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐和对-甲苯磺酸盐。相应地，可以由具有酸性官能团如羧酸官能团的本文所公开的任何一种结构式的化合物和可药用的无机或有机碱来制备盐。适宜的碱包括但不限于碱金属如钠、钾和锂的氢氧化物；碱土金属盐如钙和镁的氢氧化物；其它金属如铝和锌的氢氧化物；氨，和其它有机胺，如未被取代或羟基-取代的单-、二-或三烷基胺；二环己基胺；三丁基胺；吡啶；N-甲基,N-乙基胺；二乙胺；三乙胺；单-、二-或三-(2-羟基-低级烷基胺)，如单-、二-或三-(2-羟基乙基)胺、2-羟基-叔-丁基胺、或三-(羟基甲基)甲基胺、N,N-二-低级烷基-N-(羟基低级烷基)-胺，如N,N-二甲基-N-(2-羟基乙基)胺、或三-(2-羟基乙基)胺；N-甲基-D-葡萄糖胺；和氨基酸如精氨酸、赖氨酸等。也可以由具有碱性官能团如氨基官能团的本文所公开的任何一种结构式的化合物和可药用的无机或有机酸来制备盐。适宜的酸包括硫酸氢盐、枸橼酸、乙酸、盐酸(HCl)、溴化氢(HBr)、碘化氢(HI)、硝酸、磷酸、乳酸、水杨酸、酒石酸、抗坏血酸、琥珀酸、马来酸、苯磺酸、富马酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、甲酸、苯甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对-甲苯磺酸。

“可药用的赋形剂”是指用作用于将治疗剂传递给患者的载体、稀释剂、辅剂、粘合剂和/或基质或者被加入到药物组合物中以改善其操作性或存储性或允许或帮助化合物或组合物成为用于施用的单位剂型的、本身不是治疗剂的任何物质。可药用的赋形剂在药学领域是众所周知的，并且在例如Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa(例如,第20版,2000)和Handbook of Pharmaceutical Excipients,American Pharmaceutical Association,Washington,D.C.,(例如,第1、第2和第3版,分别为1986、1994和2000年)中进行了描述。如本领域技术人员已知的那样，可药用的赋形剂可提供各种功能并且可被描述为润湿剂、缓冲剂、助悬剂、润滑剂、乳化剂、崩解剂、吸收剂、防腐剂、表面活性剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。可药用赋形剂的实例非限制性地包括:(1)糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉类，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素；(4)西黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)赋形剂，如可可豆脂和栓剂蜡类；(9)油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；(10)二醇类，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热源的水；(17)等渗的盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)pH缓冲溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐；和(22)用于药物制剂中的其它可相容的无毒物质。

“单位剂型”是指适宜作为用于人或其它动物患者的单元剂量的物理离散单位。各单位剂型可包含经计算可产生所需作用的预定量的活性物质(例如,式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)的化合物)。

除非另外清楚指明，否则“个体”或“患者”是指动物，如哺乳动物，包括但不限于人。因此，本文所述的方法可用于人类治疗和兽医应用。在一些实施方案中，该个体或患者是哺乳动物。在一些实施方案中，该个体或患者是人。

“有效量”是指与其功效和毒性的参数相结合并基于执业医师的知识，将会在所给定的治疗形式中有效的化合物或其可药用的盐的量。如本领域所理解的那样，有效量可以是一个或多个剂量。

“治疗”是一种获得包括临床结果在内的有益结果或所需结果的方法。对于本发明的目的而言，有益结果或所需结果包括但不限于抑制和/或阻止疾病或情况的发生和/或发展或降低该类疾病或情况的严重程度，如降低与该疾病或情况有关的症状的数目和/或严重程度、增加患有该疾病或情况的那些患者的生命质量、减少治疗该疾病或情况所需的其它药物的剂量、增强个体针对该疾病或情况服用的另一种药物的作用和延长患有该疾病或情况的个体的存活。

“预防”是指降低尚未患上疾病或情况但有形成该疾病或情况风险的个体形成该类疾病或情况的可能性。“有风险”的个体可能有或没有可探测的疾病或情况，并且在进行本文所述的治疗方法之前可能已经表现出或未表现出可探测的疾病或情况。“有风险”表示该个体具有一种或多种所谓的风险因子，其是与疾病或情况的发展相关的可测量的参数并且是本领域已知的。具有这些风险因子中的一种或多种的个体形成疾病或情况的可能性高于没有这些风险因子的个体。

“硝酰基”是指HNO类物质。

“硝酰基供体”或“HNO供体”是指在生理条件下给出硝酰基的化合物。本文所用的硝酰基供体也可被称为“化合物”或“该化合物”。在一些实施方案中，该硝酰基供体在体内能给出有效量的硝酰基并且具有表明该化合物在获得治疗作用所需的数量下能被个体耐受的安全性。本领域普通技术人员将能确定给活的个体施用特定化合物的安全性和剂量。本领域技术人员也能通过评估一种化合物在生理条件下是否释放HNO来确定一种化合物是否是硝酰基供体。可以用常规实验容易地测试化合物的硝酰基给出性能。虽然无法直接测量是否有硝酰基给出，但是，可以用一些试验来测定一种化合物是否给出硝酰基。例如，可以将感兴趣的化合物放到位于一个密封容器中的溶液、例如磷酸盐缓冲的盐水(PBS)或pH约7.4的磷酸盐缓冲溶液中。在经历了足以完成解离的足够长的时间如数分钟至数小时后，抽取其顶端气体并对其进行分析以测定其组成，如用气相色谱和/或质谱来进行分析。如果形成N₂O气体(其是由HNO二聚作用产生的)，则该试验对于硝酰基给出是阳性的并且该化合物是一种硝酰基供体。可以将硝酰基给出能力的水平表示为化合物理论最大值的百分比的形式。一种给出“显著水平的硝酰基”的化合物意指一种给出其理论最大硝酰基数量的40%或更多或50%或更多的化合物。在一些实施方案中，本文所用的化合物给出理论最大硝酰基数量的60%或更多。在一些实施方案中，本文所用的化合物给出理论最大硝酰基数量的70%或更多。在一些实施方案中，本文所用的化合物给出理论最大硝酰基数量的80%或更多。在一些实施方案中，本文所用的化合物给出理论最大硝酰基数量的90%或更多。在一些实施方案中，本文所用的化合物给出理论最大硝酰基数量的约70%至约90%。在一些实施方案中，本文所用的化合物给出理论最大硝酰基数量的约85%至约95%。在一些实施方案中，本文所用的化合物给出理论最大硝酰基数量的约90%至约95%。给出其理论硝酰基数量的40%以下或50%以下的化合物仍然是硝酰基供体并且可用于这里所公开的本发明。给出低于50%理论硝酰基数量的化合物可用于所述方法，并且与给出显著水平的硝酰基的化合物相比，可能需要更高的剂量。也可以通过使测试化合物与高铁肌红蛋白(Mb³⁺)接触来探测硝酰基给出。硝酰基与Mb³⁺反应从而形成一种Mb²⁺-NO络合物，可通过紫外线/可见光谱中的变化或用电子顺磁共振(EPR)来对其进行探测。该Mb²⁺-NO络合物具有集中在约2的g-值附近的EPR信号。另一方面，一氧化氮与Mb³⁺反应形成Mb³⁺-NO络合物，该络合物没有EPR信号。因此，如果候选化合物与Mb³⁺反应形成一种可用普通方法如紫外线/可见光谱或EPR探测的络合物，则该试验对于硝酰基给出是阳性的。关于硝酰基给出的测试可以在生理学相关的pH下进行。硝酰基供体的实例非限制性地包括二氧代三硝酸钠(sodium dioxotrinitrate)(“Angeli’s盐”或“AS”)、N-羟基苯磺酰胺(“Piloty’s酸”或“PA”)和在美国专利号6,936,639、美国专利公开号2004/0038947、2007/0299107和2009/0163487以及PCT公开号WO/2007/002444、WO/2005/074598和WO/2009/137717中公开的化合物，这些专利和公开物的全部内容都被引入本文作为参考。

“正性肌力药”是指使得心肌收缩功能增加的药物。该类药物包括β-肾上腺素能受体激动剂、磷酸二酯酶活性的抑制剂和钙-敏化剂。其中β-肾上腺素能受体激动剂包括多巴胺、多巴酚丁胺、叔丁喘宁和异丙基肾上腺素等。也包括该类化合物的类似物和衍生物。例如，专利号为4,663,351的美国专利描述了一种可口服施用的多巴酚丁胺前体药物。本领域普通技术人员将能确定一种化合物是否能产生正性肌力作用并且能够确定另外的β-激动剂化合物。在一些特定的实施方案中，该β-受体激动剂对β-1受体有选择性。在另一些实施方案中，该β-激动剂对β-2受体有选择性，或者对任何特定受体都没有选择性。

“对硝酰基治疗有响应”的疾病或情况包括其中施用在生理条件下可给出有效量硝酰基的化合物可治疗和/或预防该疾病或情况的任何疾病或情况，其中的术语如本文所定义。在施用硝酰基供体时其症状被抑制或减少的疾病或情况是对硝酰基治疗有响应的疾病或情况。对硝酰基治疗有响应的疾病或情况的非限制性实例包括冠脉阻塞、冠状动脉疾病(CAD)、心绞痛、心脏病发作、心肌梗塞、高血压、缺血性心肌病和梗塞、舒张期心力衰竭、肺充血、肺水肿、心脏纤维化、瓣膜性心脏病、心包疾病、循环充血状态、外周性水肿、腹水、恰加斯氏病、心室肥大、心脏瓣膜疾病、心力衰竭(包括但不限于充血性心力衰竭如急性充血性心力衰竭和急性代偿失调性心力衰竭)。也包括其它心血管疾病或情况，例如牵涉局部缺血/再灌注损伤的疾病或情况。癌症是对硝酰基治疗有响应的疾病或情况的另一个实例。

“肺高血压”或“PH”是指一种其中肺动脉压升高的情况。PH目前的血液动力学定义是静息时的平均肺动脉压(MPAP)高于或等于25mmHg。²PH的实例包括但不限于PH的最新分类(表1)中所列的情况。³

表1.肺高血压(PH)的分类:

² Badesch D.等,肺动脉高压的诊断和评估，J Am Coll Cardiol 2009;54(增刊):S55-S66。

³ Simonneau G.等,肺动脉高压的最新临床分类，JA m Coll Cardiol 2009;54(1Suppl):S43-54。

本发明提供了某些N-酰氧基磺酰胺和N-羟基-N-酰基磺酰胺衍生物化合物、使用该类化合物的方法和包含该类化合物的药物组合物及药盒。

化合物

在一些实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物

或其可药用的盐、水合物或溶剂化物，其中:

L是键、-SO₂-或-O-;

Y是W、烷基或芳基，其中所述烷基和芳基未被取代或者被一个或多个独立地选自W的取代基取代;

W是卤素、-OH、-CN、-NO₂、-COR¹、-COOR¹、-CONR¹R²、-CH(C(O)R¹)₂、-SO₂R¹或-COX，其中X是卤素，R¹和R²独立地是烷基或芳基，或R¹和R²一起形成环烷基或杂环烷基，其中所述环烷基和杂环烷基未被取代或者被一个或多个取代基取代；

R是氢、烷基、杂环烷基、芳基、苄基、烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、苄氧基、-NR³R⁴或-N(OR³)R⁴，其中所述烷基、杂环烷基、芳基、苄基、烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基和苄氧基未被取代或者被一个或多个取代基取代；并且

R³和R⁴独立地是烷基、杂环烷基或芳基，其中所述烷基、杂环烷基和芳基任选地被一个或多个取代基取代。

在式(I)的一些实施方案中:

L是键、-SO₂-或-O-;

Y是W、烷基或芳基，其中所述烷基和芳基未被取代或者被一个或多个独立地选自W的取代基取代;

R是氢、烷基、杂环烷基、芳基、苄基、烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、苄氧基或-NR³R⁴，其中所述烷基、杂环烷基、芳基、苄基、烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基和苄氧基未被取代或者被一个或多个取代基取代；并且

R³和R⁴独立地是烷基或芳基。

在一些实施方案中，当L是-SO₂-且R是甲基时，Y不是苯基；并且当W是-OH时，L是键。

在上面公开的任何实施方案中，均包括可以以任何变化组合的下面的另一些实施方案。

在一些实施方案中，L是-SO₂-。

在一些实施方案中，Y是芳基并且所述芳基未被取代或者被一个或多个独立地选自W的取代基取代。

在一些实施方案中，Y是芳基并且所述芳基未被取代或者被一个或两个独立地选自W的取代基取代。

在一些实施方案中，Y是苯基并且所述苯基未被取代或者被一个或多个独立地选自W的取代基取代。

在一些实施方案中，W是卤素或-SO₂.

在一些实施方案中，W是氯、溴或-SO₂。

在一些实施方案中，R是氢、烷基、芳基、苄基、烷氧基、芳氧基、苄氧基、-NR³R⁴或-N(OR³)R⁴，其中所述烷基、芳基、苄基、烷氧基、芳氧基和苄氧基未被取代或者被一个或多个独立地选自卤素、硝基、烷基磺酰基、三卤代甲基、烷基、羟基、杂芳基、烷基、-NR¹¹R¹²、-NR¹¹C(O)R¹³、-NR¹¹C(O)OR¹³、-C(O)OR¹¹、-C(O)R¹¹、-C(O)NR¹¹R¹²、-OC(O)R¹¹、-O(CH₂)_nOR¹¹、任选地被烷基取代的杂环烷基、被C(O)R¹¹取代的杂环烷基烷氧基和任选地被烷氧基或-O(CH₂)_nOR¹¹取代的烷氧基的取代基取代。

在一些实施方案中，R是氢、烷基、芳基、苄基、烷氧基、芳氧基、苄氧基或-NR³R⁴，其中所述烷基、芳基、苄基、烷氧基、芳氧基和苄氧基未被取代或者被一个或多个独立地选自卤素、硝基、烷基磺酰基和三卤代甲基的取代基取代。

在一些实施方案中，R是烷基或苯基，其中所述烷基和苯基未被取代或者被一个或多个卤素取代。

在一些实施方案中，Y是烷基并且所述烷基未被取代或者被一个或多个独立地选自W的取代基取代。

在一些实施方案中，Y是烷基并且所述烷基未被取代或者被一个或多个卤素取代。

在一些实施方案中，R是烷基或苯基，其中所述烷基和苯基未被取代或者被一个或多个独立地选自卤素、硝基、烷基磺酰基、三卤代甲基、-OC(O)R¹¹和任选地被氧代或苯基取代的杂芳基的取代基取代。

在一些实施方案中，R是烷基或苯基，其中所述烷基和苯基未被取代或者被一个或多个独立地选自卤素、硝基、烷基磺酰基和三卤代甲基的取代基取代。

在一些实施方案中，Y是被卤素和-CONR¹R²取代的苯基。

在一些实施方案中，R¹和R²一起形成环烷基。

在一些实施方案中，R¹和R²一起形成环烷基，其中所述环烷基被一个或多个取代基取代。

在一些实施方案中，R¹和R²一起形成杂环烷基。

在一些实施方案中，R¹和R²一起形成杂环烷基，其中所述杂环烷基被一个或多个取代基取代。

在一些实施方案中，R³和R⁴是烷基、杂环烷基或芳基，其中所述烷基、杂环烷基和芳基任选地被羧基、烷氧基、杂芳基和氧代基团取代。

在一些实施方案中，本发明提供了式(II)的化合物

或其可药用的盐、水合物或溶剂化物，其中:

L是键、-SO₂-或-O-;

Y是W、烷基或芳基，其中所述烷基和芳基未被取代或者被一个或多个独立地选自W的取代基取代;

R³和R⁴独立地是烷基或芳基。

在一些实施方案中，当W是-OH时，L是键。

在上面公开的任何实施方案中，均包括可以以任何变化组合的下面的另一些实施方案。

在一些实施方案中，L是-SO₂-。

在一些实施方案中，Y是芳基并且所述芳基未被取代或者被一个或多个独立地选自W的取代基取代。

在一些实施方案中，Y是苯基并且所述苯基未被取代或者被一个或多个独立地选自W的取代基取代。

在一些实施方案中，W是卤素或-SO₂。

在一些实施方案中，W是氯、溴或-SO₂。

在一些实施方案中，R是氢、烷基、杂环烷基、芳基、苄基、烷氧基、芳氧基、苄氧基或-NR³R⁴，其中所述烷基、杂环烷基、芳基、苄基、烷氧基、芳氧基和苄氧基未被取代或者被一个或多个独立地选自卤素、硝基、烷基磺酰基和三卤代甲基的取代基取代。

在一些实施方案中，R是烷基、杂环烷基或苯基，其中所述烷基、杂环烷基和苯基未被取代或者被一个或多个卤素取代。

在一些实施方案中，Y是烷基并且所述烷基未被取代或者被一个或多个独立地选自W的取代基取代。

在一些实施方案中，Y是烷基并且所述烷基未被取代或者被一个或多个卤素取代。

在一些实施方案中，R是烷基、杂环烷基或苯基，其中所述烷基、杂环烷基和苯基未被取代或者被一个或多个独立地选自卤素、硝基、烷基磺酰基和三卤代甲基的取代基取代。

在一些实施方案中，Y是被卤素和-CONR¹R²取代的苯基。

在一些实施方案中，R¹和R²一起形成环烷基。

在一些实施方案中，R¹和R²一起形成环烷基，其中所述环烷基被一个或多个取代基取代。

在一些实施方案中，R¹和R²一起形成杂环烷基。

在一些实施方案中，R¹和R²一起形成杂环烷基，其中所述杂环烷基被一个或多个取代基取代。

在一些实施方案中，本发明提供了式(Ia)的化合物

或其可药用的盐、水合物或溶剂化物，其中:

L是键、-SO₂-或-O-;

Y是杂芳基，其中所述杂芳基未被取代或者被一个或多个独立地选自W的取代基取代;

R³和R⁴独立地是烷基或芳基。

在一些实施方案中，L是-SO₂-。

在一些实施方案中，Y是未被取代的杂芳基。

在一些实施方案中，Y是噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基或苯并呋喃基。

在一些实施方案中，Y是被一个或多个独立地选自W的取代基取代的杂芳基。

在一些实施方案中，Y是被一个或多个独立地选自W的取代基取代的噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基或苯并呋喃基。

在一些实施方案中，Y是被一个或多个独立地选自W的取代基取代的噻吩基。

在一些实施方案中，Y是苯并呋喃基。

在一些实施方案中，Y是吡啶基。

在一些实施方案中，W是卤素。

在一些实施方案中，W是氯或溴。

在一些实施方案中，R是烷基。

在一些实施方案中，本发明提供了式(IIa)的化合物

或其可药用的盐、水合物或溶剂化物，其中:

L是键、-SO₂-或-O-;

Y是杂芳基，其中所述杂芳基未被取代或者被一个或多个独立地选自W的取代基取代;

W是卤素、-OH、-CN、-NO²、-COR¹、-COOR¹、-CONR¹R²、-CH(C(O)R¹)₂、-SO₂R¹或-COX，其中X是卤素，R¹和R²独立地是烷基或芳基，或R¹和R²一起形成环烷基或杂环烷基，其中所述环烷基和杂环烷基未被取代或者被一个或多个取代基取代；

R³和R⁴独立地是烷基或芳基。

在一些实施方案中，L是-SO₂-。

在一些实施方案中，Y是未被取代的杂芳基。

在一些实施方案中，Y是被一个或多个独立地选自W的取代基取代的杂芳基。

在一些实施方案中，Y是噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基或苯并呋喃基。

在一些实施方案中，Y是被一个或多个独立地选自W的取代基取代的噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基或苯并呋喃基。

在一些实施方案中，Y是被一个或多个独立地选自W的取代基取代的噻吩基。

在一些实施方案中，Y是苯并呋喃基。

在一些实施方案中，Y是吡啶基。

在一些实施方案中，W是卤素。

在一些实施方案中，W是氯或溴。

在一些实施方案中，R是烷基。

式(I)、(II)、(Ia)和(IIa)的代表性化合物包括但不限于下面的化合物(表2)。

表2.式(I)、(II)、(Ia)和(IIa)的代表性化合物:

在一些实施方案中，化合物在生理条件下给出硝酰基。

对于本文所公开的所有化合物而言，当由于存在立体中心而适用的情况中，所述化合物意指包括所示或所述化合物的所有可能的立体异构体。本发明还包括包含具有至少一个立体中心的化合物的组合物，并且该组合物包括外消旋混合物或包含对映体过量的一种对映异构体的混合物或单一的非对映异构体或非对映异构体混合物。这些化合物的所有该类同分异构形式都被明确地包括在本文中，其程度如同每一种同分异构形式均被具体和单独列出一样。本文的化合物还可包含某些连接(例如碳-碳键)，其中围绕该特定连接的键的旋转受到限制，例如由于存在环或双键而受到限制。因此，本发明还明确包含所有的顺式/反式和E/Z异构体。本文的化合物还可以以多种互变异构形式存在，在该类情况中，本发明明确包括本文所述化合物的所有互变异构形式，即使在仅显示了单个互变异构形式时也是如此。

在一些实施方案中，本发明提供了基本上纯的化合物。“基本上纯的”意指包含不高于25%的杂质(例如重量%)的化合物制品，所述杂质可以完全是另一种化合物或者是该化合物的不同形式(例如不同的盐或异构体)。可以用本领域已知的方法对纯度百分比进行评估。在一些实施方案中，提供了一种基本上纯的化合物的制品，其中该制品包含不高于15%的杂质。在一些实施方案中，提供了一种基本上纯的化合物的制品，其中该制品包含不高于10%的杂质。在一些实施方案中，提供了一种基本上纯的化合物的制品，其中该制品包含不高于5%的杂质。在一些实施方案中，提供了一种基本上纯的化合物的制品，其中该制品包含不高于3%的杂质。在一些实施方案中，提供了一种基本上纯的化合物的制品，其中该制品包含不高于1%的杂质。

在一些实施方案中，本发明提供了纯化和/或分离形式的化合物，例如用柱色谱、高压液相色谱、重结晶或其它纯化技术纯化和/或分离后的化合物。在指明了本发明化合物的特定立体异构体的情况中，该立体异构体可以基本不含其它立体异构体。

药物组合物

在一些实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含有效量本文所述的化合物或其可药用的盐和可药用的赋形剂。

可药用赋形剂的实例包括上面所述的那些物质，如载体、表面活性剂、增稠剂或乳化剂、固体粘合剂、分散或混悬助剂、增溶剂、着色剂、矫味剂、包衣、崩解剂、润滑剂、甜味剂、防腐剂、等渗剂以及它们的组合。在“Remington:The Science and Practice of Pharmacy”,第21版(Lippincott Williams&Wilkins 2005)中教导了可药用赋形剂的选择和应用，其公开内容被引入本文作为参考。

药物组合物可以被配制成以固体或液体形式施用、包括适于下面应用的那些组合物:(1)口服施用，例如，灌服药(例如，水性或非水性溶液或混悬液)、片剂(例如，用于颊、舌下和全身吸收的那些片剂)、囊形片、大丸剂、散剂、颗粒剂、应用于舌的糊剂、硬明胶胶囊、软明胶胶囊、口腔喷雾、含片、锭剂、小丸、糖浆、混悬剂、酏剂、液体、乳剂和微乳;(2)胃肠外施用，例如，通过皮下、肌内、静脉内或硬膜外注射进行施用，以例如无菌溶液或混悬液形式进行施用;(3)局部应用，例如，以霜剂、软膏、贴剂、药棉或应用于皮肤的喷雾形式进行应用;(4)阴道内或直肠内施用，例如，以阴道栓、霜剂或泡沫的形式进行应用;(5)舌下施用;(6)眼睛施用;(7)经皮施用;或(8)鼻施用。该药物组合物可以是立即释放、持续释放或受控释放的组合物。

在一些实施方案中，该药物组合物被配制成用于口服施用。在一些实施方案中，该药物组合物被配制成用于静脉内施用。在一些实施方案中，该药物组合物被配制成用于通过吸入进行施用。

本文所述的化合物和药物组合物可以被制备为任何适宜的单位剂型，如胶囊、小药囊、片剂；散剂、颗粒、溶液、位于水性液体或非水性液体中的混悬液、水包油液体乳剂、油包水液体乳剂、脂质体和大药丸(bolus)。

片剂可以通过压缩或模塑来进行制备，任选地使用一种或多种辅助成分。压缩片可以通过在适宜的机器中对任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合的自由流动形式如粉末或颗粒形式的活性成分进行压缩来进行制备。模塑片可以通过在适宜的机器中对用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物混合物进行模塑来进行制备。可任选地对片剂进行包衣或压痕，并且可以对片剂进行配制以便提供其中活性成分的缓慢释放或受控释放。配制药用活性成分如本文的那些化合物和本领域已知的其它化合物的缓慢或受控释放组合物的方法在本领域是已知的，并且记载于一些授权的美国专利中，所述专利中的一些包括但不限于专利号为4,369,174和4,842,866的美国专利以及其中引用的参考文件。可以用包衣来将化合物传递到肠(见，例如专利号为6,638,534、5,217,720和6,569,457的美国专利以及其中引用的参考文件)。本领域技术人员将意识到，除片剂外，也可以配制一些其它剂型来提供活性成分的缓慢释放或受控释放。该类剂型包括但不限于胶囊、颗粒和明胶胶囊。

适于局部施用的药物组合物非限制性地包括包含位于进行了矫味的基质，如蔗糖、阿拉伯胶和西黄蓍胶中的成分的锭剂；和包含位于进行了矫味的基质中或位于惰性基质如明胶和甘油中的活性成分的软锭剂。

适于胃肠外施用的药物组合物非限制性地包括包含例如抗氧剂、缓冲剂、抑菌剂和使得该制剂与所预期的领受者的血液等渗的溶质的水性和非水性的无菌注射溶液；和包含例如助悬剂和增稠剂的水性和非水性的无菌混悬液。该制剂可存在于单剂量或多剂量容器，例如密封的安瓿和小瓶中，并且可以在冷冻干燥(冻干)条件下储存，其仅需在临使用前加入无菌的液体载体例如水。在一些实施方案中，水性组合物是酸性的，具有约5.5至约7的pH。

可以由无菌的粉末、颗粒和片剂来现场制备注射溶液和混悬液。化合物和药物组合物的使用方法

在一些实施方案中，本发明提供了一种调控(如增加或降低)体内硝酰基水平的方法，其包括给需要其的个体施用本文所述的化合物或药物组合物。在一些实施方案中，该个体患有或被怀疑患有对硝酰基治疗有响应的疾病或情况或者有患或形成该疾病或情况的风险。

在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗、预防或延迟疾病或情况的发生和/或发展的方法，其包括给个体(包括被鉴定为需要该类治疗、预防或延迟的个体)施用有效量本文所述的化合物或药物组合物。可以根据医师、临床医务人员、急救人员或其它健康护理专业人员的判断来鉴定有此需要的个体，这种判断可能是主观的(例如专家意见)或客观的(例如可用试验或诊断方法来测量)。

本文所述方法所包括的特定疾病或情况非限制性地包括心血管疾病、局部缺血、再灌注损伤、癌性疾病、肺高血压和对硝酰基治疗有响应的情况。

心血管疾病

在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗心血管疾病的方法，该方法包括给需要其的个体施用有效量本文所述的化合物或药物组合物。

心血管疾病的实例非限制性地包括对硝酰基治疗有响应的心血管疾病、冠脉阻塞、冠状动脉疾病(CAD)、心绞痛、心脏病发作、心肌梗塞、高血压、缺血性心肌病和梗塞、肺充血、肺水肿、心脏纤维化、瓣膜性心脏病、心包疾病、循环充血状态、外周性水肿、腹水、恰加斯氏病、心室肥大、心脏瓣膜疾病、心力衰竭、舒张期心力衰竭、充血性心力衰竭、急性充血性心力衰竭、急性代偿失调性心力衰竭和心脏肥厚。

在一些实施方案中，所述个体正在经历心力衰竭。在一些实施方案中，所述个体正在经历心力衰竭和/或经历用正性肌力

N-酰氧基磺酰胺和N-羟基-N-酰基磺酰胺衍生物专利购买费用说明