专利摘要

本发明涉及一种茚幷菲酮衍生物及其制备方法，其为多取代茚幷菲酮衍生物，制备包括如下步骤：a、底物的合成；b、钯催化；c、产物的纯化。茚幷菲酮衍生物可以作为药物合成和开发中的前体；并且由于其结构的特殊性，可能使其在有机合成领域亦有一定的利用价值。本发明所合成的茚并菲酮衍生物在理论研究中有一定的价值，由此茚并菲酮衍生物在有机合成领域的应用前景还是很广泛的。

权利要求

1.一种茚幷菲酮衍生物，其特征在于，其结构式为：

所述的R₁为氢或氟，R2、R3为氢、甲基、或乙基等等。

2.如权利要求1所述的茚幷菲酮衍生物，其特征在于，所述茚幷菲酮的结构式为：

所述的R₁是氢，R₂、R₃是甲基。

3.如权利要求1或2所述的茚幷菲酮衍生物，其特征在于，其为多取代茚幷菲酮衍生物。

4.如权利要求1-3中任一项所述的茚幷菲酮衍生物，其特征在于，其为高效合成含稠环的茚幷菲酮衍生物。

5.如权利要求1-4所述茚幷菲酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

a、底物的合成；

b、钯催化；

c、产物的纯化。

6.如权利要求5所述茚幷菲酮衍生物的制备方法，其特征在于，步骤a包括如下步骤：

（1）2-溴查尔酮的合成：将邻溴苯乙酮和NaOH溶液依次直接倒入容器中；

（2）加入甲醇作溶剂并搅拌；

（3）将经甲醇稀释后的萘醛进行滴加；

（4）滴加完反应后，拆除反应装置，水洗，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥静置，过滤后用旋转蒸发仪旋干，加入硅胶并抽干，用柱层析法分离粗产物，得白色固体待用；

（5）由底物1a的合成：将2-溴查尔酮、Pd(PhCN)₂Cl₂和CuI依次加入到容器中；

（6）三抽三充后，依次加入用1，4-二氧六环稀释的2-甲基-3-丁炔-2-醇和P(t-Bu)3正戊烷溶液；

（7）搅拌30 min后，加入二异丙基胺并反应；

（8）拆除反应装置，水洗，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥静置一夜，过滤后用旋转蒸发仪旋干，加入硅胶并抽干，用柱层析法分离粗产物，得淡黄色固体待用。

7.如权利要求5或6所述茚幷菲酮衍生物的制备方法，其特征在于，步骤a包括：

2-溴查尔酮的合成：将250mL含有磁子的三颈瓶固定在磁力搅拌器上，将50mmol的邻溴苯乙酮和约60 mL 15% NaOH溶液依次直接倒入瓶中，然后加入约70mL的甲醇作溶剂，搅拌15 min后，在冰水浴的条件下，将经甲醇稀释后的50 mmol的萘醛用恒压滴液漏斗进行滴加，滴加完反应3h后，拆除反应装置，水洗，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥静置3 h，过滤后用旋转蒸发仪旋干，加入硅胶并抽干，用柱层析法分离粗产物，得白色固体待用；

由底物1a的合成：将10 mmol 2-溴查尔酮、115 mg (0.3 mmol) Pd(PhCN)₂Cl₂和38 mg (0.2 mmol) CuI依次加入到50 mL干燥的Schlenk瓶中，在氩气保护的条件下，三抽三充后，用针筒依次加入用约15 mL 1，4-二氧六环稀释的12 mmol2-甲基-3-丁炔-2-醇和约2 ml 10%的P(t-Bu)3正戊烷溶液，搅拌30 min后，在冰水浴的条件下，加入12 mmol二异丙基胺，反应12 h；拆除反应装置，水洗，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥静置一夜，过滤后用旋转蒸发仪旋干，加入硅胶并抽干，用柱层析法分离粗产物，得淡黄色固体待用。

8.如权利要求5-7中任一项所述茚幷菲酮衍生物的制备方法，其特征在于，步骤b包括如下步骤：

将反应底物1a和Pd(OAc)₂依次加入到容器中；

三抽三充后用针筒依次加入3-溴丙炔，(n-Bu)3N和DMF；

加热并磁力搅拌加热回流，将反应停止并冷却至室后拆除反应装置。

9.如权利要求8所述茚幷菲酮衍生物的制备方法，其特征在于，步骤b包括如下步骤：将1 mmol反应底物1a和4.8 mg (0.02 mmol) Pd(OAc)₂依次加入到25 mL干燥的Schlenk瓶中，三抽三充后用针筒依次加入0.143 g (1.2 mmol) 3-溴丙炔，0.5 mL(n-Bu)3N和5 mL DMF，在氩气保护下加热至140℃，磁力搅拌加热回流18 h，将反应停止并冷却至室后拆除反应装置。

10.如权利要求5-9中任一项所述茚幷菲酮衍生物的制备方法，其特征在于，步骤c包括如下步骤：将混合液倒入分液漏斗中加入15 mL水并用10 mL乙酸乙酯萃取三次，然后将有机层用15ml 5% 稀HCl、15ml 5% Na₂CO₃和15 mL饱和食盐水依次进行洗涤，用无水MgSO₄干燥静置一夜，过滤，用旋转蒸发仪旋干后加入硅胶抽干待用，粗产物用柱层析法分离得纯化合物。

说明书

技术领域

本发明涉及一种茚幷菲酮衍生物及其制备方法，特别属于用于合成稠环。 

背景技术

根据1995年的美国医疗报告，在美国市场上超过80%的临床药物包含至少一个环。而在许多天然产物中，环状结构也是其必备要件之一。鉴于环状化合物的特殊重要性，如何去构筑环状结构引起了无数有机合成家和化学家积极思考，并且得出了一些很有效的方法。常见的合成环状化合物的方法有： 

1）分子内亲核取代反应：开链化合物分子内环化 

通过分子内的S_N2去构筑环状化合物，此种方法可以较有效的合成比较稳定的五元及六元环状化合物，但碱的浓度会影响反应的进行，并且伴随竞争性的消除反应，从而使反应的产率下降，且给产物的分离带来一定的麻烦。 

2）环加成反应：两个或多个不饱和的化合物通过电子的重组形成环。其中最典型的就是狄尔斯－阿尔德反应： 

狄尔斯-阿尔德反应是共轭双烯体系与烯或炔键发生环加成反应而得环己烯或1,4-环己二烯环系的反应。在这类反应中，与共轭双烯作用的烯和炔称为亲双烯体。亲双烯体上的吸电子取代基（如羰基、氰基、硝基、羧基等）和共轭双烯上的给电子取代基都有使反应加速的作用。  

狄尔斯-阿尔德反应有丰富的立体化学呈现，兼有立体选择性、立体专一性和区域选择性等。当双烯和亲双烯体两者都有适当的取代基，使反应可能发生不同区位而得到两种产物时，事实上只有一种是主要的。这种由共轭双烯与烯烃或炔烃反应生成六元环的反应，是有机化学合成反应中非常重要的碳碳键形成的手段之一，也是现代有机合成里常用的反应之一。 

除此之外得到应用的环加成反应还有[2+2]环加成反应，可用于合成四元环。  

3）狄克曼缩合反应：二酯在碱作用下发生分子内缩合生成β-酮酯的反应。 

在这个反应中，溶液中的碱首先夺取酯羰基的α-氢，生成碳负离子，由于碳负离子不稳定，就会进攻另一个羰基碳，发生加成反应，同时烷氧负离子离去。之后碱再夺取一个α-氢，不可逆地生成稳定的烯醇负离子，最后经酸处理得到产物。 

4）罗宾逊成环反应：含活泼亚甲基的环酮与a,b-不饱和羰基化合物在碱存在下反应，形成一个二并六员环的环系：  

本反应分为两步，第一步是Micheal加成反应，第二步是羟醛缩合反应。 在反应开始时，由碱进攻一个羰基化合物生成的烯醇盐亲核进攻一个α,β-不饱和酮，发生迈克尔加成。生成的产物在强碱条件下随即进行分子内羟醛缩合，得到罗宾逊成环反应产物。 

5）金属催化的碳氢键活化合成单环或多环化合物 

通过碳氢键活化而进行的有机合成反应是近年来发展迅速的热门领域。通过碳氢键的活化，可以有效地实现碳碳键的形成，从而构筑比较复杂的化合物。因此碳氢键的直接官能团化反应由于具有多种突出的优点以及很大的挑战性，被誉为“化学的圣杯”，吸引越来越多科学家的关注。而最有效实现碳氢键活化的方法是过渡金属催化的交叉偶联反应。如Suzuki反应，Heck反应，Domino反应等，目前已经研究的很成熟。而在这些交叉偶联反应中，钯催化剂无疑起着至关重要的作用。如下所举的例子，正是通过钯催化剂的催化，分子内和分子间的Heck反应，实现炔键的碳氢键活化，一步形成三个新的碳碳键，形成了新的六元环化合物。从本质上节省了反应步骤，提高了原子的利用率。 

综上所述的几种合成环状化合物的方法，由于环张力的存在，五元及六元由于其环张力较小而较易合成。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种茚幷菲酮衍生物及其制备方法，可以作为药物合成和开发中的前体；并且由于其结构的特殊性，可能使其在有机合成领域亦有一定的利用价值。 

具体技术方案如下： 

一种茚幷菲酮衍生物，其结构式为： 

所述的R₁为氢或氟，R2、R3为氢、甲基、或乙基等等。 

进一步地，所述茚幷菲酮的结构式为： 

所述的R₁是氢，R₂、R₃是甲基。 

进一步地，其为多取代茚幷菲酮衍生物。 

进一步地，其为高效合成含稠环的茚幷菲酮衍生物。 

上述茚幷菲酮衍生物的制备方法，包括如下步骤： 

a、底物的合成； 

b、钯催化； 

c、产物的纯化。 

进一步地，步骤a包括如下步骤： 

（1）2-溴查尔酮的合成：将邻溴苯乙酮和NaOH溶液依次直接倒入容器中； 

（2）加入甲醇作溶剂并搅拌； 

（3）将经甲醇稀释后的萘醛进行滴加； 

（4）滴加完反应后，拆除反应装置，水洗，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥静置，过滤后用旋转蒸发仪旋干，加入硅胶并抽干，用柱层析法分离粗产物，得白色固体待用； 

（5）由底物1a的合成：将2-溴查尔酮、Pd(PhCN)₂Cl₂和CuI依次加入到容器中； 

（6）三抽三充后，依次加入用1，4-二氧六环稀释的2-甲基-3-丁炔-2-醇和P(t-Bu)3正戊烷溶液； 

（7）搅拌30 min后，加入二异丙基胺并反应； 

（8）拆除反应装置，水洗，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥静置一夜，过滤后用旋转蒸发仪旋干，加入硅胶并抽干，用柱层析法分离粗产物，得淡黄色固体待用。 

进一步地，步骤a包括： 

2-溴查尔酮的合成：将250mL含有磁子的三颈瓶固定在磁力搅拌器上，将50mmol的邻溴苯乙酮和约60 mL 15% NaOH溶液依次直接倒入瓶中，然后加入约70mL的甲醇作溶剂，搅拌15 min后，在冰水浴的条件下，将经甲醇稀释后的50 mmol的萘醛用恒压滴液漏斗进行滴加，滴加完反应3h后，拆除反应装置，水洗，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥静置3 h，过滤后用旋转蒸发仪旋干，加入硅胶并抽干，用柱层析法分离粗产物，得白色固体待用； 

由底物1a的合成：将10 mmol 2-溴查尔酮、115 mg (0.3 mmol) Pd(PhCN)₂Cl₂和38 mg (0.2 mmol) CuI依次加入到50 mL干燥的Schlenk瓶中，在氩气保护的条件下，三抽三充后，用针筒依次加入用约15 mL 1，4-二氧六环稀释的12 mmol2-甲基-3-丁炔-2-醇和约2 ml 10%的P(t-Bu)3正戊烷溶液，搅拌30 min后，在冰水浴的条件下，加入12 mmol二异丙基胺，反应12 h；拆除反应装置，水洗，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥静置一夜，过滤后用旋转蒸发仪旋干，加入硅胶并抽干，用柱层析法分离粗产物，得淡黄色固体待用。 

进一步地，步骤b包括如下步骤： 

将反应底物1a和Pd(OAc)₂依次加入到容器中； 

三抽三充后用针筒依次加入3-溴丙炔，(n-Bu)3N和DMF； 

加热并磁力搅拌加热回流，将反应停止并冷却至室后拆除反应装置。 

进一步地，步骤b包括如下步骤：将1 mmol反应底物1a和4.8 mg (0.02 mmol) Pd(OAc)₂依次加入到25 mL干燥的Schlenk瓶中，三抽三充后用针筒依次加入0.143 g (1.2 mmol) 3-溴丙炔，0.5 mL(n-Bu)3N和5 mL DMF，在氩气保护下加热至140℃， 磁力搅拌加热回流18 h，将反应停止并冷却至室后拆除反应装置。 

进一步地，步骤c包括如下步骤：将混合液倒入分液漏斗中加入15 mL水并用10 mL乙酸乙酯萃取三次，然后将有机层用15ml 5% 稀HCl、15ml 5% Na₂CO₃和15 mL饱和食盐水依次进行洗涤，用无水MgSO ₄干燥静置一夜，过滤，用旋转蒸发仪旋干后加入硅胶抽干待用，粗产物用柱层析法分离得纯化合物。 

本发明与现有技术相比，提供了一种全新的稠环化合物的合成方法，生成一系列新的茚并菲酮衍生物。从生产或理论的角度上看，酮类都占有极其重要的地位，许多酮类是重要的工业原料，以非常庞大的数量生产，有些是香料或者重要的产物，因此本发明所合成的茚并菲酮衍生物在实际生活中还是有一定的用途。 

从化学性能上以及在各种合成用途上讲，酮类都占有特殊的重要位置，往往它们是合成的开始原料。合成工作者都有这样一种认识，就是在分子中有了一个酮基或醛基，这个分子就变活了，分子就具有了容易受进攻的位置，以这个位置作起点，进行下一步的反应，因此本发明所合成的茚并菲酮衍生物在理论研究中亦有一定的价值。由此茚并菲酮衍生物在有机合成领域的应用前景还是很广泛的。 

附图说明

图1a，图1b，图1c，图1d为本发明茚幷菲酮衍生物结构式 

图2a，图2b，图2c，图2d为本发明实施例的核磁共振氢谱 

具体实施方式

下面根据附图对本发明进行详细描述，其为本发明多种实施方式中的一种优选实施例。 

一种茚幷菲酮衍生物，所述的茚幷菲酮衍生物其结构式为： 

所述的R₁为氢、氟，R2、R3为氢、甲基、乙基等等。 

优选的茚幷菲酮的结构式为： 

即所述的R₁是氢R₂、R₃是甲基 

本发明的制备方法为：a、底物的合成、b、钯催化、c、产物的纯化。 

所述的a、底物的合成为： 

底物的合成分两步：一是2-溴查尔酮的合成，将250 mL含有磁子的三颈瓶固定在磁力搅拌器上，将50 mmol的邻溴苯乙酮和约60 mL 15% NaOH溶液依次直接倒入瓶中，然后加入约70 mL的甲醇作溶剂, 搅拌15 min后，在冰水浴的条件下，将经甲醇稀释后的50 mmol的萘醛用恒压滴液漏斗进行滴加，滴加完反应3 h后，拆除反应装置,水洗，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥静置3 h，过滤后用旋转蒸发仪旋干，加入硅胶并抽干，用柱层析法分离粗产物(EA: PE = 1:30)，得白色固体待用。二是由底物1a的合成，将10 mmol 2-溴查尔酮、115 mg (0.3 mmol) Pd(PhCN)₂Cl₂和38 mg (0.2 mmol) CuI依次加入到50 mL干燥的Schlenk瓶中，在氩气保护的条件下，三抽三充后，用针筒依次加入用1,4-二氧六环(约15 mL)稀释的12 mmol2-甲基-3-丁炔-2-醇和约2 ml 10%的P(t-Bu)3正戊烷溶液。搅拌30 min后，在冰水浴的条件下，加入12 mmol二异丙基胺，反应12 h。拆除反应装置，水洗，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥静置一夜，过滤后用旋转蒸发仪旋干，加入硅胶并抽干，用柱层析法分离粗产物(EA: PE = 1:20)，得淡黄色固体待用。 

所述的b、钯催化为： 

将1 mmol反应底物1a和4.8 mg (0.02 mmol) Pd(OAc)2依次加入到25 mL干燥的Schlenk瓶中，三抽三充后用针筒依次加入0.143 g (1.2 mmol) 3-溴丙炔，0.5 mL(n-Bu)3N和5 mL DMF。在氩气保护下加热至140℃, 磁力搅拌加热回流18 h，将反应停止并冷却至室后拆除反应装置。 

所述c、产物的纯化为： 

将混合液倒入分液漏斗中加入15 mL水并用10 mL乙酸乙酯萃取三次，然后将有机层用15 ml稀HCl (5%)、15mlNa₂CO₃（5%）和15 mL饱和食盐水依次进行洗涤，用无水MgSO4干燥静置一夜。过滤，用旋转蒸发仪旋干后加入硅胶抽干待用，粗产物用柱层析法分离得纯化合物(EA/PE = 1:4)。 

在另一个优选的实施例中，茚幷菲酮3a的合成： 

合成路线上所示。 

a、底物的合成： 

底物的合成分两步：一是2-溴查尔酮的合成，将250 mL含有磁子的三颈瓶固定在磁力搅拌器上，将50 mmol的邻溴苯乙酮和约60 mL 15% NaOH溶液依次直接倒入瓶中，然后加入约70 mL的甲醇作溶剂, 搅拌15 min后，在冰水浴的条件下，将经甲醇稀释后的50 mmol的萘醛用恒压滴液漏斗进行滴加，滴加完反应3 h后，拆除反应装置,水洗，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥静置3 h，过滤后用旋转蒸发仪旋干，加入硅胶并抽干，用柱层析法分离粗产 物(EA: PE = 1:30)，得白色固体待用。二是由底物1a的合成，将10 mmol 2-溴查尔酮、115 mg (0.3 mmol) Pd(PhCN)₂Cl₂和38 mg (0.2 mmol) CuI依次加入到50 mL干燥的Schlenk瓶中，在氩气保护的条件下，三抽三充后，用针筒依次加入用1,4-二氧六环(约15 mL)稀释的12 mmol2-甲基-3-丁炔-2-醇和约2 ml 10%的P(t-Bu)3正戊烷溶液。搅拌30 min后，在冰水浴的条件下，加入12 mmol二异丙基胺，反应12 h。拆除反应装置，水洗，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥静置一夜，过滤后用旋转蒸发仪旋干，加入硅胶并抽干，用柱层析法分离粗产物(EA: PE = 1:20)，得淡黄色固体待用。 

b、钯催化 

将1 mmol反应底物1a和4.8 mg (0.02 mmol) Pd(OAc)₂依次加入到25 mL干燥的Schlenk瓶中，三抽三充后用针筒依次加入0.143 g (1.2 mmol) 3-溴丙炔，0.5 mL(n-Bu)3N和5 mL DMF。在氩气保护下加热至140℃, 磁力搅拌加热回流18 h，将反应停止并冷却至室后拆除反应装置。 

c、产物的纯化 

将混合液倒入分液漏斗中加入15 mL水并用10 mL乙酸乙酯萃取三次，然后将有机层用15 ml稀HCl (5%)、15mlNa₂CO₃（5%）和15 mL饱和食盐水依次进行洗涤，用无水MgSO₄干燥静置一夜。过滤，用旋转蒸发仪旋干后加入硅胶抽干待用，粗产物用柱层析法分离得纯化合物(EA/PE = 1:4)。 

茚并菲酮3a的结构通过; ¹H NMR; ¹³C NMR; HRMS ;IR来测定。 

茚幷菲酮3a: 1H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.24 (s, 1H), 7.75-7.86 (m, 4H), 7.69-7.70 (m, 1H), 7.40-7.52 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.17-7.26 (m, 3H), 6.76-6.90 (m, 1H), 5.63-5.66 (m, 1H), 4.02 (s, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 191.68, 166.82 (d, J_C-F = 252.1 Hz), 159.94, 148.71, 148.57, 138.07, 136.33, 134.92, 134.18, 133.09, 132.45, 131.38, 130.02, 129.19, 129.06, 128.59, 127.89, 127.05, 125.96, 125.86, 125.29, 115.92, 115.32, 115.01, 112.29, 111.93, 55.56 ppm; 

 FT-IR (KBr): ν 1715, 1609, 1510, 1454, 1232, 1175, 1028, 764 cm-1; 

 HRMS (EI): m/z [M]+ calcd for C28H17O2F: 404.1213; found: 404.1211. 

上面结合附图对本发明进行了示例性描述，显然本发明具体实现并不受上述方式的限制，只要采用了本发明的方法构思和技术方案进行的各种改进，或未经改进直接应用于其它场合的，均在本发明的保护范围之内。 

一种茚幷菲酮衍生物及其制备方法专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。