专利摘要

本发明公开了一种3,4‑二苯基吡唑类化合物，包括其药学可接受的水合物，立体异构体或互变异构体，及其在抗菌药物中的应用。本发明的化合物以大豆苷元为原料，经硝化、还原、环化等步骤制备。其对乳链球菌，抗药性金黄色葡萄球菌，大肠杆菌和绿脓杆菌有明显的抑制作用，可用于制备抗菌药物。

权利要求

1.一种具有抗菌活性的化合物，其特征在于：该化合物具有通式（I）

具体为以下化合物：

。

2.根据权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于：其合成路线如下式所示：

式中，R与权利要求1中R的定义相同。

3.根据权利要求1所述的化合物用于制备抗菌药物的用途。

说明书

技术领域

本发明涉及化工制药技术领域，尤其涉及一种3,4-二苯基吡唑化合物及制备并在抗菌药物中的应用。

背景技术

目前，临床上各种抗生素使用广泛，造成了各种耐药菌株的出现，细菌的耐药问题日益突出，常用抗菌药物的临床表现越来越差。吡唑类化合物作为含氮杂环化合物不仅具有广谱生理和药理活性，而且具有高效、低毒、环保等优点，在医药和农药等精细化工领域有着广泛的应用。实践证明，吡唑类化合物具有好的抗菌作用，且毒副作用小。

本发明以大豆苷元为原料，利用异黄酮具有潜在的1,3-二羰基结构，设计合成了3,4-二苯基吡唑类化合物。在分子中引入羟基，利用羟基容易形成分子间氢键,可改善化合物与细菌靶标(特异性酶)的亲合性、抑制细菌菌壁中菌酸成分的合成、干扰脱氧核糖核酸和核糖核酸的合成、达到抑制细菌增殖的特点,提高化合物的抗菌活性，期望发现更有效的抗菌药物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种3,4-二苯基吡唑化合物，尤其是该类化合物在制备抗菌药物中的应用。

本发明的另一目的在于提供上述3,4-二苯基吡唑化合物的制备方法。

本发明的再一目的在于提供上述3,4-二苯基吡唑化合物的用途。

以下对本发明进行详细描述。

本发明的具有通式（I）的3,4-二苯基吡唑化合物或药学可接受的水合物，包括其立体异构体或互变异构体，结构如下式所示：

式（I）中的R分别独立为烷基，H，取代烷基，芳基，取代芳基。

所述的3,4-二苯基吡唑化合物，代表性的具体实例包括：

本发明还提供了所述化合物的制备方法，该方法如下式：

式中，R 独立为烷基，H，取代烷基，芳基，取代芳基。

本发明还提供了上述化合物用于制备抗菌药物的用途。

具体实施方式

实施例1

化合物（1）的制备

将254mg(1.0 mmol)的大豆苷元溶于5mL醋酸和5mLDMF中，加入254mg (1mmol)碘和548mg (1mmol)硝酸铈铵，50℃反应36h，浓缩，柱层析纯化（V甲醇：V二氯甲烷= 1:9），得到8-硝基大豆苷元，收率73%。

将150mg (0.5mmol)的8-硝基大豆苷元加入到4mL甲醇和6mLDMF中，加入96mg Zn粉和80mg 氯化铵，室温反应6h，过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化，得到8-氨基大豆苷元，收率87%。

将269mg (1.0mmol)的8-氨基大豆苷元加入18mLDMF中，再加入86.3mg (1.1mmol)乙酰氯，在350W微波辐射下，50℃反应30min，加入1mL水，搅拌10min，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得到中间体（II)，收率70.3%。

将293mg (1.0mmol)的上述中间体（II）加入10mL无水醇中，加热回流，慢慢滴加60mg (1.5mmol)的80%的肼，反应1h，冷至室温，滴入12mLCH2Cl2，析出黄色固体，过滤，柱层析纯化，得到化合物（1）。收率80.2%； 'H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 2.35 (s, 3H),4.95 (s, 2H), 6.73 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.78(s, 1H), 9.36 (s, 1H); Anal,calcdforC17H13N3O3: C66.44,H 4.26,N 13.67;foundC66.41,H 4.27,N13.66。

实施例2

化合物（2）的制备

用103.4mg (1.1mmol)羟基乙酰氯代替86.3mg (1.1mmol)乙酰氯，其它操作同实施例1，得到化合物（2）。收率69.4%； 'H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 2.1 (s, 1H), 4.79(s, 2H), 4.95 (s, 2H), 6.73 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.31 (m,2H), 7.78 (s, 1H), 9.36 (s, 1H); Anal,calcdforC17H13N3O4: C63.16,H 4.05,N13.00;foundC 63.14,H 4.02,N13.07。

实施例3

化合物（3）的制备

用253mg (1.1mmol)3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯代替86.3mg (1.1mmol)乙酰氯，其它操作同实施例1，得到化合物（3）。收率85.0%； 'H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 3.73 (s,9H), 4.95 (s, 2H), 6.44 (s, 2H), 6.73 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.99 (m, 2H),7.31 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 9.35 (s, 1H); Anal,calcdforC25H21N3O6: C65.35,H4.61,N 9.15;foundC 65.34,H 4.62,N9.17。

实施例4

化合物（4）的制备

用171mg (1.1mmol)对羟基苯甲酰氯代替86.3mg (1.1mmol)乙酰氯，其它操作同实施例1，得到化合物（4）。收率83.6%； 'H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 4.95 (s, 3H),6.73 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.99 (m, 4H), 7.31 (m, 4H), 7.81 (s, 1H), 9.36(s, 1H); Anal,calcdforC22H15N3O4: C68.57,H 3.92,N 10.90;foundC 68.54,H 3.92,N10.87。

实施例5

化合物（5）的制备

用220mg (1.1mmol)3,4-二甲氧基苯甲酰氯代替86.3mg (1.1mmol)乙酰氯，其它操作同实施例1，得到化合物（5）。收率80.0%； 'H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 3.73 (s,6H), 4.95 (s, 2H), 6.73 (m, 2H), 6.88 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 6.99 (m, 2H),7.31 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 9.36 (s, 1H); Anal,calcdforC24H19N3O5: C67.13,H4.46,N 9.79;foundC 67.10,H 4.42,N 9.81。

实施例6

化合物（6）的制备

用204mg (1.1mmol)3-甲氧基-4-羟基苯甲酰氯代替86.3mg (1.1mmol)乙酰氯，其它操作同实施例1，得到化合物（6）。收率77.7%； 'H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 3.73 (s,3H), 4.95 (s, 3H), 6.73 (m, 2H), 6.88 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 6.99 (m, 2H),7.31 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 9.36 (s, 1H); Anal,calcdforC23H17N3O5: C66.50,H4.12,N 10.12;foundC 66.47,H 4.10,N 10.09。

实施例7

化合物（7）的制备

用183mg (1.1mmol)肉桂酰氯代替86.3mg (1.1mmol)乙酰氯，其它操作同实施例1，得到化合物（7）。收率85.2%； 'H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 4.95 (s, 2H), 6.73 (m,2H), 6.88 (m, 1H), 6.99 (m, 4H), 7.14-7.31 (m, 6H), 7.81 (s, 1H), 9.36 (s,1H); Anal,calcdforC24H17N3O3: C 72.90,H 4.33,N 10.63;foundC 72.93,H 4.35,N10.60。

实施例8

化合物（8）的制备

用70.4mg (1.1mmol)甲酰氯代替86.3mg (1.1mmol)乙酰氯，其它操作同实施例1，得到化合物（8）。收率60.7%； 'H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 4.95 (s, 2H), 6.73 (m,2H), 6.88 (m, 1H), 6.99 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.95 (s, 1H),9.36 (s, 1H); Anal,calcdforC16H11N3O3: C 65.53,H 3.78,N 14.33;foundC 65.51,H3.76,N 14.31。

实施例9

最小抑菌浓度（MIC）测定

将待测化合物溶解在DMSO中，在96孔微量滴定板中加入适当的肉汤培养液，取适量化合物的DMSO溶液滴加到96孔微量滴定板，以产生从120ug/mL到0.1ug/mL的浓度范围，最后接种一定量的菌液（细菌浊度为0.5麦氏），经37℃恒温培育24小时，测定吸光度，读取化合物的最低抑菌浓度（MIC)。实验结果表明(表1），本发明的3,4-二苯基吡唑化合物均具有良好的抗菌活性。

一种3,4-二苯基吡唑化合物及其制备和应用专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。