专利摘要

本发明公开了一种卡格列净中间体的合成方法。该方法以4‑溴甲苯和5‑溴乙酰丙酸乙酯为起始原料，在三氯化铝催化下，经傅‑克反应得到化合物3；化合物3在碱性条件下进行水解反应，得到化合物4；化合物4与二甲亚砜进行反应生产酰氯，然后在三氯化铝催化下，与氟苯发生傅克酰基化反应得到化合物5；化合物5在150～200℃下，采用三硫化二磷硫代进行环合，得到2‑(4‑氟苯基)‑5‑[(5‑溴‑2‑甲基苯基)甲基]噻吩。该合成方法的原料简单，操作步骤简单，产品的纯度高、收率高，适宜于工业化生产。

权利要求

1.一种卡格列净中间体的合成方法，其特征是，所述卡格列净中间体为2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩，其合成方法包括：

1）以4-溴甲苯和5-溴乙酰丙酸乙酯为起始原料，在三氯化铝催化下，经傅-克反应得到化合物3；

2）化合物3在碱性条件下进行水解反应，得到化合物4；

3）化合物4与氯化亚砜进行反应生产酰氯，然后在三氯化铝催化下，与氟苯发生傅克酰基化反应得到化合物5；

4）化合物5在150~200℃下，采用三硫化二磷进行环合，得到2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩；

所述化合物3为：；

所述化合物4为：；

所述化合物5为；

具体为：

1）反应容器中加入溶剂二氯甲烷、5-溴乙酰丙酸乙酯和三氯化铝，降温至-10~10℃，滴加4-溴甲苯，滴加完毕后保温反应0.5~2.0小时，然后升温至常温下保温反应4~8小时，经后处理得到化合物3；

2）将化合物3溶入有机溶剂甲醇中，加入水，再加入固体氢氧化钠，升温至35~40℃，保温反应1~3小时，经后处理得到化合物4；

3）向反应容器中加入化合物4和二氯甲烷，滴加氯化亚砜，升温回流反应3~5小时，减压浓缩至干；然后采用二氯甲烷重新溶解，加入三氯化铝，降温至-10~10℃，开始缓慢滴加氟苯，滴加完毕后保温反应1~2小时，然后升温至常温下保温反应4~8小时，反应完成后，经后处理得到化合物5；

4）环合

将化合物5溶于二苯醚中，加入三硫化二磷，升温至150~200℃保温反应1~3小时；经后处理得到2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩。

2.如权利要求1所述的一种卡格列净中间体的合成方法，其特征是，所述步骤1）5-溴乙酰丙酸乙酯、4-溴甲苯和三氯化铝的摩尔比为1：1~1.5：2~4。

3.如权利要求1所述的一种卡格列净中间体的合成方法，其特征是，所述步骤2）加入水和氢氧化钠进行水解，所述水的加入量为其使用的有机溶剂的体积的20~30%。

4.如权利要求1所述的一种卡格列净中间体的合成方法，其特征是，所述步骤3）化合物4、氯化亚砜、氟苯和三氯化铝的摩尔比为1：2~5：1~1.5：2~4。

5.如权利要求1所述的一种卡格列净中间体的合成方法，其特征是，所述步骤4）化合物5与三硫化二磷的摩尔比为1：2~5。

说明书

技术领域

本发明涉及一种卡格列净中间体——2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的合成方法，属于医药技术领域。

背景技术

卡格列净(canagliflozin)是由美国强生制药和日本田边三菱制药共同开发的一种钠-葡萄糖协同转运体2(SGLT-2)抑制剂，于2013年5月获FDA批准上市，商品名为Invokana。它用于改善Ⅱ型糖尿病成人患者的血糖控制，可以有效降低2型糖尿病患者血糖水平，且安全性较高。

2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩是卡格列净合成过程中的一个关键中间体，其结构式如下：

目前该化合物使用较多的合成路线是：采用2-(4-氟苯基)噻吩与5-溴-2-氯-苯甲酰氯或者5-溴-2-氯-苯甲酰氯进行傅-克反应，然后经羰基还原得到2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩，反应方程式如下所示。WO2012160218、CN104892566A及CN107556287A均采用上述路线。上述路线中需要先合成2-(4-氟苯基)噻吩，2-(4-氟苯基)噻吩的制备方法比较复杂。

其他的合线路线为环合法，如CN102115468A等采用的方法。它是采用1-(5-溴-2-甲基苯基)-2-氯乙酮与3-氯-3-(4-氟苯基)-2-丙烯醛在硫化剂的作用下发生反应，然后经羰基还原生成目标产物。该反应使用的3-氯-3-(4-氟苯基)-2-丙烯醛存在不易贮存(在空气中容易氧化)和收率低的问题。

发明内容

本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种卡格列净中间体——2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的新的合成方法。该合成方法的原料简单，操作步骤简单，产品的纯度高、收率高，适宜于工业化生产。

本发明的技术方案是：一种卡格列净中间体(2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩)的合成方法，其特征是，包括：

1)以4-溴甲苯(化合物1)和5-溴乙酰丙酸乙酯(化合物2)为起始原料，在三氯化铝催化下，经傅-克反应得到5-(5-溴-2-甲基苯基)-4-乙酰丙酸乙酯(化合物3)；

2)化合物3在碱性条件下进行水解反应，得到5-(5-溴-2-甲基苯基)-4-乙酰丙酸(化合物4)；

3)化合物4与二甲亚砜进行反应生产酰氯，然后在三氯化铝催化下，与氟苯发生傅克酰基化反应得到5-(5-溴-2-甲基苯基)-1-(4-氟苯基)戊烷-1,4-二酮(化合物5)；

4)化合物5在150～200℃下，采用三硫化二磷硫代进行环合，得到2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩。

其合成路线如下所示。

优选的，所述步骤1)5-溴乙酰丙酸乙酯、4-溴甲苯和三氯化铝的摩尔比为1：1～1.5：2～4。

优选的，所述步骤2)加入水和无机碱(氢氧化钠、氢氧化钾等)进行水解，所述水的加入量为有机溶剂(如甲醇)的20～30％。

优选的，所述步骤3)化合物4、氯化亚砜、氟苯和三氯化铝的摩尔比为1：2～5：1～1.5：2～4。

优选的，所述步骤4)化合物5与三硫化二磷的摩尔比为1：2～5。

具体步骤如下：

1)反应容器中加入溶剂二氯甲烷、5-溴乙酰丙酸乙酯和三氯化铝，降温至-10～10℃，滴加4-溴甲苯，滴加完毕后保温反应0.5～2.0小时，然后升温至常温下保温反应4～8小时，经后处理得到化合物3；

2)将化合物3溶入有机溶剂甲醇中，加入水，再加入固体氢氧化钠，升温至35～40℃，保温反应1～3小时，经后处理得到化合物4；

3)向反应容器中加入化合物4和二氯甲烷，滴加氯化亚砜，升温回流反应3～5小时，减压浓缩至干；然后采用二氯甲烷重新溶解，加入三氯化铝，降温至-10～10℃，开始缓慢滴加氟苯，滴加完毕后保温反应1～2小时，然后升温至常温下保温反应4～8小时，反应完成后，经后处理得到化合物5；

4)环合

将化合物5溶于二苯醚中，加入三硫化二磷，升温至150～200℃保温反应1～3小时；经后处理得到2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩。

本发明的有益效果是：本发明提供了一种卡格列净中间体——2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的新的合成方法。该合成方法的原料简单，操作步骤简单，产品的纯度高、收率高，适宜于工业化生产。

具体实施方式

实施例1：傅-克反应

反应瓶中加入400ml二氯甲烷、5-溴乙酰丙酸乙酯44.6g(0.2mol)和三氯化铝60g(0.45mol)，降温至0℃，开始缓慢滴加36g的4-溴甲苯(0.21mol)，滴加完毕后-2～2℃保温反应1小时，然后升温至常温下保温反应5小时，反应完成后，将反应液倒入冰水混合物400ml中，然后加入36％的浓盐酸调pH1-2；静置分层，水相再用二氯甲烷300ml萃取1次；合并有机相，经水洗，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水洗，无水硫酸镁干燥，减压浓缩后，直接按收率100％进行下步反应。

实施例2：水解反应

将上述步骤1)的减压浓缩物溶入320ml甲醇中，再加入80ml水，加入固体氢氧化钠9.6g(0.24mo1)，升温至35-40℃，保温反应2小时；反应完成后滴加10％的稀盐酸调节pH3-4，产物析出，过滤，分别用少量甲醇和水洗涤，干燥，得到白色固体物质化合物4为45.2g，收率79.3％。

实施例3：酰化、傅克酰基化反应

向反应瓶中加入42.8g(0.15mol)化合物4和二氯甲烷400ml，滴加47.6g(0.4mol)氯化亚砜，升温回流反应4h，减压浓缩至干；然后采用二氯甲烷400ml重新溶解，加入三氯化铝60g(0.45mol)，降温至0℃，开始缓慢滴加氟苯17.3g(0.18mol)，滴加完毕后保温反应1.5小时，然后升温至常温下保温反应6小时，反应完成后，将反应液倒入冰水混合物400ml中，然后加入36％的浓盐酸调pH1-2；静置分层，水相再用二氯甲烷300ml萃取1次；合并有机相，经水洗，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水洗，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，得到化合物5为44.2g，收率81.1％。

实施例4：环合反应

将36.3g(0.1mol)化合物5溶于400ml二苯醚中，加入三硫化二磷47.4g(0.3mol)，升温至170～180℃保温反应2小时；反应完成后，减压蒸馏回收溶剂，残余物加入乙酸乙酯300ml，5％的碳酸氢钠调pH至中性，搅拌后静置分层；有机相经饱和食盐水洗涤后，减压浓缩至干得到2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩22.8g，收率63.1％，HPLC检测纯度为99.6％。

一种卡格列净中间体的合成方法专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。