一种制备炔丙基醚的组合物

IPC分类号 : B01J31/02,B01J31/18,B01J31/28,B01J31/30,C07C253/30,C07C255/54,C07C269/06,C07C271/44,C07C41/16,C07C43/166,C07C43/176,C07C43/178,C07C43/196,C07D207/12,C07D209/12,C07D213/30,C07D307/42,C07D333/16,C07H17/04,C07H23/00,C07H5/10,C07H7/04

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CN201710258777.1

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专利摘要

本发明公开了一种制备炔丙基醚的组合物，它是由下述组分组成：硼化合物、铜化合物、配体和碱。本发明首次将铜催化的炔丙基取代反应和硼催化的脂肪醇活化技术结合起来，成功实现了炔丙基醚的高效制备，具有广阔的应用前景。

权利要求

1.一种制备炔丙基醚的组合物，其特征是：它是由下述组分组成：含有羟基的硼酸衍生物、铜盐、铜配体和碱；

所述硼酸衍生物是含有1个或2个羟基的苯硼酸；

所述铜盐选自下列化合物中的至少一种：

Cu(MeCN)4PF6、Cu(MeCN)4BF4、CuCl、CuBr、CuI、CuSCN、CuTc、Cu2O、CuOTf·1/2C6H5、Cu(OTf)2、Cu(OAc)2、CuF2、CuBr2；

所述铜配体选自下述之一的化合物或其对映异构体：

R21、R22、R23独立选自氢、卤素、烷基、卤素取代的烷基、芳基取代的烷基、烷氧基、卤素取代的烷氧基、二烷基氨基或芳基；或者，R21与R22相连构成环烷基或环烷基骈芳基；

R24～R35独立选自氢、卤素、烷基、卤素取代的烷基、烷氧基或卤素取代的烷氧基；A环为环烷基或芳基；

R36为烷基；化合物L3中芳基上的氢任选被卤素、烷基、卤素取代的烷基、烷氧基或卤素取代的烷氧基取代；

所述碱为有机碱或无机碱；

所述的有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯或六甲基二硅基胺基锂；所述的无机碱为Cs2CO3、NaOAc、Na2CO3、NaOtBu、NaOH、NaHCO3、K2CO3或K3PO4。

2.如权利要求1所述的组合物，其特征是：所述含2个羟基的苯硼酸为：

R1～R5独立选自氢、卤素、烷基、卤素取代的烷基、烷氧基、卤素取代的烷氧基；或者，R2与R3相连构成5元或6元环；

所述含1个羟基的苯硼酸为：

R11～R20独立选自氢、卤素、烷基、卤素取代的烷基、烷氧基、卤素取代的烷氧基；或者，R11与R20相连构成5元或6元环。

3.如权利要求2所述的组合物，其特征是：R1～R5独立选自氢、C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素取代的C1～C6烷氧基；或者，R2与R3相连构成5元或6元环，所述5元或6元环中含有0～2个杂原子。

4.如权利要求3所述的组合物，其特征是：所述杂原子为O或N。

5.如权利要求4所述的组合物，其特征是：R1～R5独立选自氢、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基；或者，R2与R3相连构成1，3-二氧杂环戊烯。

6.如权利要求5所述的组合物，其特征是：R1～R5中有0～2个三氟甲基。

7.如权利要求2所述的组合物，其特征是：R11～R20独立选自氢、C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素取代的C1～C6烷氧基；或者，R11与R20通过C、N或O相连构成6元环。

8.如权利要求7所述的组合物，其特征是：R11～R20独立选自氢、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基。

9.如权利要求1～8任意一项所述的组合物，其特征是：所述苯硼酸选自下列化合物中的至少一种：

10.如权利要求1所述的组合物，其特征是：R21、R22、R23独立选自氢、C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基、苯基取代的C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素取代的C1～C6烷氧基、C1～C6烷基取代的氨基或苯基；或者，R21与R22相连构成5～6元环烷基或5～6元环烷基骈苯基；

R24～R35独立选自氢、C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或卤素取代的C1～C6烷氧基；A环为3～7元环烷基或5～6元芳基，所述环烷基中含有0～2个杂原子，所述杂原子为O或N；

R36为C1～C6烷基；化合物L3中芳基上的氢任选被C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或卤素取代的C1～C6烷氧基取代。

11.如权利要求10所述的组合物，其特征是：R21、R22、R23独立选自氢、甲基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二甲氨基、苯基或苄基；或者，R21与R22相连构成环戊烷基或苯并环戊烯基；

R24～R35独立选自氢、甲基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基；A环为1，3-二氧杂环戊烯基或苯基；

R36为甲基；化合物L3中芳基上的氢任选被甲基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基取代。

12.如权利要求1、10或11任意一项所述的组合物，其特征是：所述铜配体选自下列化合物中的至少一种：

13.如权利要求1所述的组合物，其特征是：它是由下述组分组成：B1所示的苯硼酸、Cu(MeCN)4BF4、L5所示的配体或其对映异构体、碱：

14.如权利要求13所述的组合物，其特征是：所述的碱为三乙胺。

15.如权利要求1所述的组合物，其特征是：各组分的摩尔配比为：含有羟基的硼酸衍生物2.5～20份、铜盐2.5～10份、铜配体5～20份、碱100～400份。

16.如权利要求15所述的组合物，其特征是：各组分的摩尔配比为：含有羟基的硼酸衍生物5份、铜盐5份、铜配体10份、碱200份。

17.权利要求1～16任意一项所述组合物在制备炔丙基醚中的应用。

18.如权利要求17所述的应用，其特征是：所述炔丙基醚由下述方法制备得到：醇和具有炔丙基结构单元的化合物在权利要求1～16任意一项所述组合物中反应，即得；其中，所述炔丙基γ位上的一个氢原子被离去基团取代；所述醇为脂肪醇、

19.如权利要求18所述的应用，其特征是：所述脂肪醇含有2个以上羟基。

20.如权利要求19所述的应用，其特征是：所述脂肪醇具有1，2-二醇或1，3-二醇结构单元。

21.如权利要求20所述的应用，其特征是：所述脂肪醇选自下述化合物、其光学异构体或具有其结构单元的脂肪醇：

22.如权利要求20所述的应用，其特征是：所述脂肪醇为糖类化合物、奎尼酸酯或其衍生物。

23.如权利要求22所述的应用，其特征是：所述糖类化合物为戊糖或己糖。

24.如权利要求23所述的应用，其特征是：所述戊糖为来苏糖、阿拉伯糖或核糖；所述己糖为半乳糖、甘露糖、岩藻糖或果糖。

25.如权利要求20所述的应用，其特征是：所述脂肪醇选自下述化合物、其光学异构体或具有其结构单元的脂肪醇：

26.如权利要求18所述的应用，其特征是：所述具有炔丙基结构单元的化合物为：

n为0以上整数；

R41为芳基或烷基；

R42为烷基、卤素取代的烷基、烷氧基、卤素取代的烷氧基、芳基取代的烷氧基或芳基。

27.如权利要求26所述的应用，其特征是：n为0～6的整数；R41为C1～C6烷基或5～6元芳基，所述芳基中含有0～3个杂原子；R42为C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素取代的C1～C6烷氧基、5～6元芳基取代的C1～C6烷氧基或5～6元芳基。

28.如权利要求27所述的应用，其特征是：n为0、1或2；R41为5～6元芳基，所述芳基中含有0～1个杂原子；R42为甲基、叔丁基、三氟甲基、叔丁氧基、苄氧基或苯基。

29.如权利要求26～28任意一项所述的应用，其特征是：所述具有炔丙基结构单元的化合物为：

R51～R55独立选自氢、卤素、烷基、卤素取代的烷基、烷氧基、卤素取代的烷氧基、-CN或其中，R56为烷基或二烷基氨基；或者，R52与R53相连构成环烷基或芳基。

30.如权利要求29所述的应用，其特征是：R51～R55独立选自C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或卤素取代的C1～C6烷氧基，R56为C1～C6烷基或C1～C6烷基取代的氨基；或者，R52与R53相连构成5～6元环烷基或5～6元芳基；所述环烷基中含有0～2个杂原子，所述杂原子为N或O；所述芳基中含有0～1个杂原子，所述杂原子为N、O或S。

31.如权利要求29所述的应用，其特征是：R51～R55独立选自-H、-F、-Cl、-Br、甲基、三氟甲基、甲氧基、-CN或R56为二甲氨基；或者，R52与R53相连构成1，4-二氧六环或N上连有保护基的吡咯环。

32.如权利要求31所述的应用，其特征是：所述化合物选自：

或其光学异构体、具有其结构单元的化合物。

33.如权利要求26～28任意一项所述的应用，其特征是：R41为噻吩基、呋喃基或吡啶基。

34.如权利要求33所述的应用，其特征是：所述化合物选自：

或其光学异构体、具有其结构单元的化合物。

35.一种炔丙基醚的制备方法，其特征是：包括如下步骤：醇和具有炔丙基结构单元的化合物在权利要求1～16任意一项所述组合物中反应，即得；其中，所述炔丙基γ位上的一个氢原子被离去基团取代；所述醇为脂肪醇、

36.如权利要求35所述的制备方法，其特征是：反应底物的摩尔配比为：具有炔丙基结构单元的化合物100份、脂肪醇100～200份。

37.如权利要求35所述的制备方法，其特征是：反应底物与组合物的摩尔配比为：具有炔丙基结构单元的化合物100份、脂肪醇100～200份、组合物110～450份。

38.如权利要求35所述的制备方法，其特征是：反应溶剂为醚类溶剂、苯系溶剂、卤代烃溶剂、酰胺类溶剂、醇系溶剂、乙腈中一种或两种以上的混合溶剂。

39.如权利要求38所述的制备方法，其特征是：反应溶剂为四氢呋喃、乙醚、1，4-二氧六环、二乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙腈、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲醇、异丙醇、叔丁醇中一种或两种以上的混合溶剂。

40.如权利要求35所述的制备方法，其特征是：反应温度为-20～35℃。

41.如权利要求40所述的制备方法，其特征是：反应温度为-20℃或25℃。

42.如权利要求35所述的制备方法，其特征是：所述脂肪醇含有2个以上羟基。

43.如权利要求42所述的制备方法，其特征是：所述脂肪醇具有1，2-二醇或1，3-二醇结构单元。

44.如权利要求43所述的制备方法，其特征是：所述脂肪醇选自下述化合物、其光学异构体或具有其结构单元的脂肪醇：

45.如权利要求43所述的制备方法，其特征是：所述脂肪醇为糖类化合物、奎尼酸酯或其衍生物。

46.如权利要求45所述的制备方法，其特征是：所述糖类化合物为戊糖或己糖。

47.如权利要求46所述的制备方法，其特征是：所述戊糖为来苏糖、阿拉伯糖或核糖；所述己糖为半乳糖、甘露糖、岩藻糖或果糖。

48.如权利要求43所述的制备方法，其特征是：所述脂肪醇选自下述化合物、其光学异构体或具有其结构单元的脂肪醇：

49.如权利要求35所述的制备方法，其特征是：所述具有炔丙基结构单元的化合物为：

n为0以上整数；

R41为芳基或烷基；

R42为烷基、卤素取代的烷基、烷氧基、卤素取代的烷氧基、芳基取代的烷氧基或芳基。

50.如权利要求49所述的制备方法，其特征是：n为0～6的整数；R41为C1～C6烷基或5～6元芳基，所述芳基中含有0～3个杂原子；R42为C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素取代的C1～C6烷氧基、5～6元芳基取代的C1～C6烷氧基或5～6元芳基。

51.如权利要求50所述的制备方法，其特征是：n为0、1或2；R41为5～6元芳基，所述芳基中含有0～1个杂原子；R42为甲基、叔丁基、三氟甲基、叔丁氧基、苄氧基或苯基。

52.如权利要求49～51任意一项所述的制备方法，其特征是：所述具有炔丙基结构单元的化合物为：

53.如权利要求52所述的制备方法，其特征是：R51～R55独立选自C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或卤素取代的C1～C6烷氧基，R56为C1～C6烷基或C1～C6烷基取代的氨基；或者，R52与R53相连构成5～6元环烷基或5～6元芳基；所述环烷基中含有0～2个杂原子，所述杂原子为N或O；所述芳基中含有0～1个杂原子，所述杂原子为N、O或S。

54.如权利要求52所述的制备方法，其特征是：R51～R55独立选自-H、-F、-Cl、-Br、甲基、三氟甲基、甲氧基、-CN或R56为二甲氨基；或者，R52与R53相连构成1，4-二氧六环或N上连有保护基的吡咯环。

55.如权利要求54所述的制备方法，其特征是：所述化合物选自：

或其光学异构体、具有其结构单元的化合物。

56.如权利要求49～51任意一项所述的制备方法，其特征是：R41为噻吩基、呋喃基或吡啶基。

57.如权利要求56所述的制备方法，其特征是：采用L5所示的配体，得到直立键羟基炔丙基化的产物；或者，采用L6所示的配体，得到平伏键羟基炔丙基化的产物：

58.如权利要求56所述的制备方法，其特征是：所述化合物选自：

或其光学异构体、具有其结构单元的化合物。

59.如权利要求35～51任意一项所述的制备方法，其特征是：采用L5所示的配体，得到直立键羟基炔丙基化的产物；或者，采用L6所示的配体，得到平伏键羟基炔丙基化的产物：

60.根据权利要求35～59任意一项所述制备方法得到的炔丙基醚。

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备炔丙基醚的组合物，属于化学合成领域。

背景技术

炔丙基醚在有机合成中有着广泛的应用，是很重要的有机合成中间体。由于端炔本身是一个极易衍生化的官能团，因此往往能通过炔丙基醚方便地合成各类衍生物。此外，端炔是生物正交反应的重要官能团，也可应用于拉曼光谱当中。

目前，炔丙基醚通常在过渡金属的催化条件下，由亲核试剂对炔丙醇的取代来制备。例如，Nicholas等人报道了在钴络合阳离子存在下，实现炔丙基化的一种有效的方法：炔丙醇与Co₂(CO)₈先形成Co₂(CO)₆炔丙醇配合物，然后在酸性条件下形成碳正离子中间体，被亲核试剂进攻形成炔丙基取代产物，最后在过量氧化剂的存在下除去Co₂(CO)₆，生成最终取代产物：

上述Nicholas反应被广泛用于炔丙基醚的制备，但它存在明显的缺陷：必须使用化学计量的催化剂Co₂(CO)₈，不仅价格昂贵，增加了反应成本，而且毒性较大，对操作人员造成伤害、环境不友好。

因此，亟需提供一种炔丙基醚的新的制备方法，以解决现有技术存在的上述问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备炔丙基醚的组合物。本发明的另一目的在于提供一种炔丙基醚的制备方法。

本发明提供了一种制备炔丙基醚的组合物，它是由下述组分组成：含有羟基的硼酸衍生物、铜盐、铜配体和碱。

进一步地，所述硼酸衍生物是含有1个或2个羟基的苯硼酸。

进一步地，所述含2个羟基的苯硼酸为：

R₁～R₅独立选自氢、卤素、烷基、卤素取代的烷基、烷氧基、卤素取代的烷氧基；或者，R₂与R₃相连构成5元或6元环；

所述含1个羟基的苯硼酸为：

R₁₁～R₂₀独立选自氢、卤素、烷基、卤素取代的烷基、烷氧基、卤素取代的烷氧基；或者，R₁₁与R₂₀相连构成5元或6元环。

进一步地，R₁～R₅独立选自C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基、C1～C6 烷氧基、卤素取代的C1～C6烷氧基；或者，R₂与R₃相连构成5元或6元环，所述5元或6元环中含有0～2个杂原子。

进一步地，所述杂原子为O或N。

进一步地，R₁～R₅独立选自甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基；或者，R₂与R₃相连构成1，3-二氧杂环戊烯。

进一步地，R₁～R₅中有0～2个三氟甲基。

进一步地，R₁₁～R₂₀独立选自C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基、C1～C6 烷氧基、卤素取代的C1～C6烷氧基；或者，R₁₁与R₂₀通过C、N或O相连构成6元环。

进一步地，R₁₁～R₂₀独立选自甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基。

进一步地，所述苯硼酸选自：

进一步地，所述铜盐选自：

Cu(MeCN)₄PF₆、Cu(MeCN)₄BF₄、CuCl、CuBr、CuI、CuSCN、CuTc、 Cu₂O、CuOTf·1/2C₆H₅、Cu(OTf)₂、Cu(OAc)₂、CuF₂、CuBr₂。

进一步地，所述铜配体选自下述之一的化合物或其对映异构体：

R₂₁、R₂₂、R₂₃独立选自氢、卤素、烷基、卤素取代的烷基、芳基取代的烷基、烷氧基、卤素取代的烷氧基、二烷基氨基或芳基；或者，R₂₁与R₂₂相连构成环烷基或环烷基骈芳基；

R₂₄～R₃₅独立选自氢、卤素、烷基、卤素取代的烷基、烷氧基或卤素取代的烷氧基；A环为环烷基或芳基；

R₃₆为烷基；化合物L3中芳基上的氢任选被卤素、烷基、卤素取代的烷基、烷氧基或卤素取代的烷氧基取代。

进一步地，R₂₁、R₂₂、R₂₃独立选自C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基、苯基取代的C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素取代的C1～C6烷氧基、C1～C6 烷基取代的氨基或苯基；或者，R₂₁与R₂₂相连构成5～6元环烷基或5～6元环烷基骈苯基；

R₂₄～R₃₅独立选自C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或卤素取代的C1～C6烷氧基；A环为3～7元环烷基或5～6元芳基，所述环烷基中含有0～2个杂原子，所述杂原子为O或N；

R₃₆为C1～C6烷基；化合物L3中芳基上的氢任选被C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或卤素取代的C1～C6烷氧基取代。

进一步地，R₂₁、R₂₂、R₂₃独立选自甲基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二甲氨基、苯基或苄基；或者，R₂₁与R₂₂相连构成环戊烷基或苯并环戊烯基；

R₂₄～R₃₅独立选自甲基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基；A环为1，3-二氧杂环戊烯基或苯基；

R₃₆为甲基；化合物L3中芳基上的氢任选被甲基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基取代。

进一步地，所述铜配体选自：

进一步地，所述碱为有机碱或无机碱。

进一步地，所述的有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯或六甲基二硅基胺基锂；所述的无机碱为Cs₂CO₃、NaOAc、Na₂CO₃、 NaOtBu、NaOH、NaHCO₃、K₂CO₃或K₃PO₄。

进一步地，所述的组合物是由下述组分组成：B1所示的苯硼酸、 Cu(MeCN)₄BF₄、L5所示的配体或其对映异构体、碱：

进一步地，所述的碱为三乙胺。

所述组合物中各组分为任意摩尔配比。

进一步地，各组分的摩尔配比为：含有羟基的硼酸衍生物2.5～20份、铜盐2.5～10份、铜配体5～20份、碱100～400份。

进一步地，各组分的摩尔配比为：含有羟基的硼酸衍生物5份、铜盐5 份、铜配体10份、碱200份。

本发明提供了所述组合物在制备炔丙基醚中的应用。

进一步地，所述炔丙基醚由下述方法制备得到：脂肪醇和具有炔丙基结构单元的化合物在所述组合物中反应，即得；其中，所述炔丙基γ位上的一个氢原子被离去基团取代。

进一步地，所述脂肪醇含有2个以上羟基。

进一步地，所述脂肪醇具有1，2-二醇或1，3-二醇结构单元。

进一步地，所述脂肪醇选自下述化合物、其光学异构体或具有其结构单元的脂肪醇：

进一步地，所述脂肪醇为糖类化合物、奎尼酸酯或其衍生物。

进一步地，所述糖类化合物为戊糖或己糖。

进一步地，所述戊糖为来苏糖、阿拉伯糖或核糖；所述己糖为半乳糖、甘露糖、岩藻糖或果糖。

进一步地，所述脂肪醇选自下述化合物、其光学异构体或具有其结构单元的脂肪醇：

进一步地，所述具有炔丙基结构单元的化合物为：

n为0以上整数；

R₄₁为芳基或烷基；

R₄₂为烷基、卤素取代的烷基、烷氧基、卤素取代的烷氧基、芳基取代的烷氧基或芳基。

进一步地，n为0～6的整数；R₄₁为C1～C6烷基或5～6元芳基，所述芳基中含有0～3个杂原子；R₄₂为C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基、C1～C6 烷氧基、卤素取代的C1～C6烷氧基、5～6元芳基取代的C1～C6烷氧基或5～6 元芳基。

进一步地，n为0、1或2；R₄₁为5～6元芳基，所述芳基中含有0～1个杂原子；R₄₂为甲基、叔丁基、三氟甲基、叔丁氧基、苄氧基或苯基。

进一步地，R₄₁为苯基，所述化合物为：

R₅₁～R₅₅独立选自氢、卤素、烷基、卤素取代的烷基、烷氧基、卤素取代的烷氧基、-CN或其中，R₅₆为烷基或二烷基氨基；或者，R₅₂与 R₅₃相连构成环烷基或芳基。

进一步地，R₅₁～R₅₅独立选自C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基、C1～C6 烷氧基或卤素取代的C1～C6烷氧基，R₅₆为C1～C6烷基或C1～C6烷基取代的氨基；或者，R₅₂与R₅₃相连构成5～6元环烷基或5～6元芳基；所述环烷基中含有0～2个杂原子，所述杂原子为N或O；所述芳基中含有0～1个杂原子，所述杂原子为N、O或S。

进一步地，R₅₁～R₅₅独立选自-H、-F、-Cl、-Br、甲基、三氟甲基、甲氧基、 -CN，R₅₆为二甲氨基；或者，R₅₂与R₅₃相连构成1，4-二氧六环或N上连有保护基的吡咯环。

进一步地，所述化合物选自：

或其光学异构体、具有其结构单元的化合物。

进一步地，R₄₁为噻吩基、呋喃基或吡啶基。

进一步地，所述化合物选自：

或其光学异构体、具有其结构单元的化合物。

本发明提供了一种炔丙基醚的制备方法，包括如下步骤：脂肪醇和具有炔丙基结构单元的化合物在所述组合物中反应，即得；其中，所述炔丙基γ位上的一个氢原子被离去基团取代。

脂肪醇和具有炔丙基结构单元的化合物为任意摩尔配比。

进一步地，反应底物的摩尔配比为：具有炔丙基结构单元的化合物100 份、脂肪醇100～200份。

反应底物与组合物为任意摩尔配比。

进一步地，反应底物与组合物的摩尔配比为：具有炔丙基结构单元的化合物100份、脂肪醇100～200份、组合物110～450份。

进一步地，反应溶剂为醚类溶剂、苯系溶剂、卤代烃溶剂、酰胺类溶剂、醇系溶剂中一种或两种以上的混合溶剂。

进一步地，反应溶剂为四氢呋喃、乙醚、1，4-二氧六环、二乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙腈、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲醇、异丙醇、叔丁醇中一种或两种以上的混合溶剂。

进一步地，反应温度为-20～35℃。

进一步地，反应温度为-20℃或25℃。

进一步地，所述脂肪醇含有2个以上羟基。

进一步地，所述脂肪醇具有1，2-二醇或1，3-二醇结构单元。

进一步地，所述脂肪醇选自下述化合物、其光学异构体或具有其结构单元的脂肪醇：

进一步地，所述脂肪醇为糖类化合物、奎尼酸酯或其衍生物。

进一步地，所述糖类化合物为戊糖或己糖。

进一步地，所述戊糖为来苏糖、阿拉伯糖或核糖；所述己糖为半乳糖、甘露糖、岩藻糖或果糖。

进一步地，所述脂肪醇选自下述化合物、其光学异构体或具有其结构单元的脂肪醇：

进一步地，所述具有炔丙基结构单元的化合物为：

n为0以上整数；

R₄₁为芳基或烷基；

R₄₂为烷基、卤素取代的烷基、烷氧基、卤素取代的烷氧基、芳基取代的烷氧基或芳基。

进一步地，n为0、1或2；R₄₁为5～6元芳基，所述芳基中含有0～1个杂原子；R₄₂为甲基、叔丁基、三氟甲基、叔丁氧基、苄氧基或苯基。

进一步地，R₄₁为苯基，所述化合物为：

进一步地，所述化合物选自：

或其光学异构体、具有其结构单元的化合物。

进一步地，R₄₁为噻吩基、呋喃基或吡啶基。

进一步地，所述化合物选自：

或其光学异构体、具有其结构单元的化合物。

进一步地，采用L5所示的配体，得到直立键羟基炔丙基化的产物；或者，采用L6所示的配体，得到平伏键羟基炔丙基化的产物：

本发明提供了根据所述制备方法得到的炔丙基醚。

术语的定义：

本发明中涉及的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。

碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀 Ca～Cb烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，C1～C6烷基是指包含1～6个碳原子的烷基。

术语“烷基”是直链或支链的饱和烃基的基团。C1～C6烷基的实例包括甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、正戊基(C5)、3-戊基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、 3-甲基-2-丁基(C5)、叔戊基(C5)和正己基(C6)。

术语“烷氧基”是指基团-OR，其中R是烷基。C1～C6烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。

术语“芳基”是指在芳族环系中包含或不包含杂原子的4n+2芳族环系的基团，其中杂原子独立地选自氮、氧和硫。除非另外指明，否则芳基的每种情况独立地任选被取代，即未被取代或被一个或多个取代基取代。

术语“烷酰基”是指基团-C(O)R，其中R是氢、如本文所定义的烷基、芳基。C1～C6烷酰基的实例包括(但不限于)甲酰基(-CHO)、乙酰基(-C(＝ O)CH₃)、苯甲酰基(-C(＝O)Ph)、苄基羰基(-C(＝O)CH₂Ph)等。

术语“光学异构体”包括立体中心(例如带有4个不同取代基的碳)、轴不对称例如有关键、平面不对称及其混合物的存在。

本发明的某些实施方式中，本发明包括了同位素标记的化合物，所述同位素标记化合物是指与本文中所列化合物相同，但是其中的一个或多个原子被另一个原子取代，该原子的原子质量或质量数不同于自然界中常见的原子质量或质量数。可以引入本发明化合物中的同位素包括氢、碳、氮、氧、硫，即²H,³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³⁵S。含有上述同位素和/或其它原子同位素的本发明化合物及其立体异构体，以及该化合物、立体异构体的可药用的盐均应包含在本发明范围之内。

本发明首次将铜催化的炔丙基取代反应和硼催化的脂肪醇活化技术结合起来，成功实现了炔丙基醚的高效制备。研究结果表明，采用本发明组合物，仅需要5mol％的铜配合物和硼化合物就可以获得非常优异的反应效果。相较于现有炔丙基醚的制备方法，大大降低了催化剂的用量。而且，当反应于25℃进行时，2个小时内即可反应完全，反应效率较高。

此外，本发明还具有以下明显优势：1)可以向糖类单元选择性引入端位炔丙基官能团。2)向糖类单元的两个不同羟基可控地引入端位炔丙基官能团。3)可以将端位炔丙基引入到具有生物活性的天然产物和药物分子中。本发明组合物具有非常好的普适性，可以通过一步反应合成各种不能以常规方法合成的含有端炔的糖类化合物或者天然产物衍生物，具有广阔的应用前景。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

具体实施方式

本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。

实施例1 本发明炔丙基醚的制备方法

在充氮气的手套箱中，将Et₃N(56μL,0.40mmol,2.0equiv)，硼酸B1(2.0 mg,0.010mmol,5.0mol％)，脂肪醇(0.24mmol,1.2equiv)和THF(0.3mL)依次加入螺旋盖小瓶中(小瓶A)。小瓶A盖紧后取出手套箱。

在充氮气的手套箱中，将Cu(CH₃CN)₄BF₄(3.2mg,0.010mmol,5.0 mol％)，配体L5(4.8mg,0.020mmol,10mol％)和THF(0.2mL)依次加入另一个螺旋盖小瓶中(小瓶B)，小瓶中有磁力搅拌子。小瓶B于60℃搅拌1h，冷却至室温，加入炔丙基酯(0.20mmol,1.0equiv)。小瓶B盖紧后取出手套箱，于室温搅拌10min，冷却至-20℃。在此温度下，通过气密注射器将小瓶A 中溶液加至小瓶B中，所得反应液再搅拌24h。

反应结束后，浓缩反应液，直接进行硅胶柱层析，即得炔丙基醚。

实施例2 本发明组合物用于制备炔丙基醚的普适性

a、炔丙基化合物的普适性(以上述化合物11作为脂肪醇底物)：

b、脂肪醇的普适性(以上述化合物10作为炔丙基底物)：

注：除另有指明外，实施例中反应均以0.2mmol规模进行，Cu(CH₃CN)₄BF₄(5mol％),L5(10mol％),B1(5mol％),Et₃N(2equiv)，于-20℃反应24h。收率为分离收率，ee值通过HPLC检测，dr值通过反应液粗核磁¹H NMR测定。 [a]使用配体L6。

上述反应结果证明了本发明炔丙基醚制备方法的普适性：1、就炔丙基底物而言，芳环为不同电性的(10a-b，10g)、有位阻的(10e)以及各种杂环分子 (10i-m)或者脂肪分子(10n)都有很好的效果；此外，一些官能团例如卤素原子 (10c-d,10f)、氰基(10g)和氨基甲酸酯(10h)也能被反应兼容。2、就脂肪醇而言，不同程度取代的乙二醇是能发生反应的(11a-b)，一些官能团例如卤素原子(11c)也是可以兼容的；除了1,2-二醇外，1,3-二醇也可以作为反应底物 (11d-e)；生物相关的多醇化合物如(R)-愈创木酚甘油醚在标准条件下可以以极高的产率和立体选择性实现炔丙基化(11g)；而在1,2-二醇和1,3-二醇结构单元同时存在的情况下，炔丙基化反应优先发生于1,2-二醇(11f，11f’)。

实施例3 本发明组合物用于糖类衍生物的区域选择性炔丙基化

糖是一类极其重要的化学结构单元。糖不仅是糖蛋白和糖脂发挥功能所必需的基团，同时也是很多天然药物分子中的重要组成部分。一直以来，对糖类的研究为人类认识自然界提供了很多手段，也产出了许多重要的上市药物。

将端炔选择性地引入到糖类化合物中，将为糖类研究提供极大的便利。因为，端炔是能够参与“点击化学”的一个官能团。而“点击化学”在糖的研究领域的作用早已被证实。同时，端炔本身也是一个极易衍生化的官能团，能方便地合成糖的各类衍生物。此外，端炔还可以作为生物正交的标记应用于拉曼光谱当中。

然而，有选择性地将端炔引入到糖类化合物是一个难题。造成这个困难的原因多种多样，其中包括：1)在各种羟基并存的糖类骨架中，选择性地官能团化其中一个羟基是一个历史性地难题。2)引入端炔的化学手段并不丰富。

实验证明，本发明组合物能够用于糖类化合物的选择性炔丙基化：

对于半乳糖的衍生物13，当使用L5作为配体，4-O-炔丙基化产物13a 是该反应主要的产物；将配体L5变成其对映异构体L6导致了位点选择性的改变，这时候3-OH的炔丙基化产物13b变成了主要的产物。

廉价的硫代半乳糖苷14可以直接作为反应底物。配体L6直接将炔丙基引入到了14的3-OH，生成了产物14b；当把配体换成L5时，获得了6-O- 炔丙基化的产物14a。

这种规律同样可以应用到其他单糖衍生物中，其中有一些来源于己糖的如甘露糖(15)和岩藻糖(16)，还有一些来源于戊糖的如来苏糖(17)和阿拉伯糖(18)。一些源自于呋喃糖的如核糖(19)和酮糖如果糖(20)的衍生物也同样可以实现该过程。

本发明组合物也可以使奎尼酸内酯(21)实现双位点选择性的炔丙基化。

在所有以上提到的例子中，配体L5、L6可以调控反应的位点：通过配体的不同对映异构体使端炔可以被引入到两个羟基中平伏键或者直立键上。

以下为Cu/B共催化的脂肪醇(以糖类化合物为例)的炔丙基化反应机理；LG，离去基团：

实施例4 本发明组合物用于多羟基天然产物的区域选择性炔丙基化

反应条件：炔丙基碳酸脂(1.0当量)，多醇化合物/糖类化合物(1.1当量)，Cu(CH₃CN)₄BF₄(5mol％)，L5或L6(10mol％)，B1(30mol％)；N₂氛围；报道的产率为分离产率(IY)。

奇任醇是从豨莶草中分离到的，它具有抗氧化、抗炎、抗过敏、抑制成脂、抗风湿的生物效应。采用本发明组合物，奇任醇的1,2-二醇单元中的一级醇可以被选择性的炔丙基化，并获得了很可观的产率(70％)。在25中的端炔基团不仅仅可以作为拉曼光谱中生物正交的探针，它还可以和一个光敏标记物发生偶联形成26。

基化的萜类化合物升麻醇衍生物(27)是从升麻的根茎中分离到的，这是一种传统中药，在古代用作解热镇痛药。采用本发明组合物，可以选择性地在阿拉伯糖环上连接一个端炔基团，之后它可以快速地连接一个生物素标记从而获得28。

以上产物26和28还可以帮助研究25和27在生物体内的作用机理。

洋地黄毒苷(29)是一种强心苷(用于心脏衰竭的中药)，但是即使在低浓度时，它还是具有很强的毒性。采用本发明组合物，可以使洋地黄毒苷顺利地进行双位点选择性的炔丙基化，炔丙基化后的洋地黄毒苷产物可以与叠氮基核苷或者被保护的单糖进行标准的“点击化学”反应从而分别获得了30a和 30b。沿此思路，可完成更多洋地黄毒苷类似物的合成以及将这类化合物更好用于治疗疾病。

上述多羟基天然产物的炔丙基化反应进一步证明了本发明组合物用于制备炔丙基醚的能力。

实施例5 本发明组合物用于制备炔丙基醚的反应条件

由上表可知，当不使用铜盐(50组)或者硼酸催化剂(51组)时，本发明炔丙基化反应不会发生，说明了这两种催化剂是影响反应的关键因素。

值得一提的是，采用本发明组合物，仅需要5mol％的铜配合物(例如，铜盐Cu(CH₃CN)₄BF₄、10mol％的甲基取代的双噁唑啉配体L5(Me-Pybox)) 和硼化合物(如B1)就可以获得非常优异的反应效果。

当反应温度提高到25℃时，尽管立体选择性会轻微地降低，但反应会在2个小时内结束(22组)。

最后，反应规模可扩展至克级(7.0mmol，54组)。

附：用本发明方法合成得到的部分炔丙基醚化合物的结构表征数据

(R)-2-((1-phenylprop-2-yn-1-yl)oxy)ethanol

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ:7.51(br d,J＝8.0Hz,2H),7.43–7.23(m,3H),5.21(d,J＝2.2Hz,1H), 3.97–3.68(m,3H),3.67–3.57(m,1H),2.66(d,J＝2.2Hz,1H),and 2.31(brs,1H).¹³C NMR(CDCl₃, 101MHz)δ:137.89,128.73,128.65,127.47,81.39,76.13,71.80,69.65,and 61.79.HPLC analysis (OD-H,Hexanes:iPrOH＝92:8,1mL/min)indicated95％ee:t_R(major)＝10.6min,t_R(minor)＝11.4 min IR(thin film,cm^-1):3412,3283,2934,2112,1716,1451,1275,1063,750.HRMS(DART-TOF) calculated for C₁₁H₁₂NaO₂⁺[M+Na]⁺m/z 199.0730,found 199.0726.[α]_D²³＝-32.7(c＝0.49,CHCl₃)。