专利摘要

本发明公开了一种烯烃加成反应制备羟基和三氟甲基取代化合物的制备方法。所述方法以含碳碳双键的化合物和三氟溴甲烷为原料，以金属盐‑叔胺体系为催化剂，以空气为氧化剂，碳碳双键即可发生加成反应，制得同时羟基取代和三氟甲基取代的化合物；所述金属盐为钴盐、银盐、铋盐、镍盐、铁盐或铜盐中的一种或多种；所述叔胺为N‑异丙基‑N‑甲基叔丁胺或N,N‑二异丙基乙胺。本发明首次以金属盐‑叔胺为催化体系，实现了烯烃的羟基取代和三氟甲基取代反应，只需经一步反应即可，反应过程条件温和，反应原料廉价易得，成本低廉；且反应的底物适用性强，只要结构中存在碳碳双键，均可参与反应，不受双键碳原子上取代基种类的影响，且产物的产率好。

权利要求

1.一种烯烃与三氟溴甲烷反应制备羟基和三氟甲基取代化合物的制备方法，其特征在于，所述方法为：含碳碳双键的化合物和三氟溴甲烷为原料，以金属盐-叔胺体系为催化剂，以空气为氧化剂，碳碳双键即可发生加成反应，制得同时羟基取代和三氟甲基取代的化合物；

所述金属盐为Co(BF4)2·6H2O、CoCl2·6H2O、CoI2、CoBr2或其水合物、Bi(OTf)3、IrCl3、RhCl3、CrCl3·6H2O或AgOAc；所述叔胺为N-异丙基-N-甲基叔丁胺或N,N-二异丙基乙胺。

2.根据权利要求1所述烯烃与三氟溴甲烷反应制备羟基和三氟甲基取代化合物的制备方法，其特征在于，以式Ⅰ所示化合物和三氟溴甲烷为原料，以金属盐-叔胺体系为催化剂，以空气为氧化剂反应，即可制备得到式Ⅱ所示化合物；

其中，R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、取代或非取代烷基、取代或非取代环烷烃、取代或非取代杂环烷烃、取代或非取代芳香基、取代或非取代杂芳香基。

3.根据权利要求1或2所述烯烃与三氟溴甲烷反应制备羟基和三氟甲基取代化合物的制备方法，其特征在于，所述反应在密封体系中进行，先抽真空，然后通入CF3Br，再通入空气进行反应。

4.根据权利要求1或2所述烯烃与三氟溴甲烷反应制备羟基和三氟甲基取代化合物的制备方法，其特征在于，所述反应在乙腈、DMF、甲苯、四氢呋喃和水中的一种或多种溶剂中进行。

5.根据权利要求2所述烯烃与三氟溴甲烷反应制备羟基和三氟甲基取代化合物的制备方法，其特征在于，所述式Ⅰ所示化合物、三氟溴甲烷、金属盐和叔胺的反应摩尔比为：1:1～10:0.01～2:1～10；所述反应的温度为0～120℃。

说明书

技术领域

本发明涉及烯烃加成反应技术领域，更具体地，涉及一种烯烃与三氟溴甲烷反应制备羟基和三氟甲基取代化合物的制备方法。

背景技术

从一个简单的官能团一步制备多个官能团具有重要意义，能够高效构建大量具有丰富结构的化合物，在药物研发等领域具有极大的应用价值。烯烃是一类大量存在与化工、药物或其中间体中的化合物，直接将烯烃在非常温和的条件下双官能化具有重要意义。羟基是一类极为重要的官能团，能够调控分子的极性，提供氢键，同时在有机合成中有大量的方法能将其转化为其他多样化的官能团，如氟代、氯代、氨化、脱氧还原、氧化成酮、酯化、氰基取代、醚化、脱氧偶联等等。因此，如能在烯烃中一步同时引入三氟甲基和羟基，一方面该化合物本身具有潜在的生理活性，另一方面可以通过一步转化构建多样化三氟甲基取代的化合物。这将在药物的快速后期修饰、构建小分子化合物库等方面具有较大的应用价值。

但目前在烯烃化合物中通过加成反应引入三氟甲基的制备方法较多，但同时引入三氟甲基和羟基的制备方法较少见到报道，因此，有必要提供一步即可在烯烃化合物中同时引入三氟甲基和羟基的制备方法具有重要的应用价值。

发明内容

本发明的目的在于提供一种烯烃与三氟溴甲烷反应制备羟基和三氟甲基取代化合物的制备方法。本发明所述方法以廉价易得的三氟溴甲烷为原料，采用金属盐-叔胺为催化体系，以氧气为氧化剂，经一步反应即可使得产物化合物结构中同时取代羟基和三氟甲基；所述反应条件温和，产物易分离纯化；所述反应的底物适用性好，只要结构中具有碳碳双键，均可采用本发明所述方法进行反应，不受双键碳原子上取代基种类的影响。

本发明的上述目的是通过以下方案予以实现的：

一种烯烃与三氟溴甲烷反应制备羟基和三氟甲基取代化合物的制备方法，含碳碳双键的化合物和三氟溴甲烷为原料，以金属盐-叔胺体系为催化剂，以空气为氧化剂，碳碳双键即可发生加成反应，制得同时羟基取代和三氟甲基取代的化合物；

所述金属盐为钴盐、银盐、铋盐、镍盐、铁盐或铜盐中的一种或多种；所述叔胺为N-异丙基-N-甲基叔丁胺或N,N-二异丙基乙胺。

本发明采用的三氟溴甲烷为三氟甲基的供应原料，其廉价易得；同时采用的催化剂也成本低廉，金属盐和叔胺共同作用，催化效果好；采用的氧化剂也易得；整体反应条件温和，反应产物的得率较高，产物易于分离纯化。

通过自由基捕获剂TEMPO的加入以及自由基钟实验[如实施例中式(1)和(2)所示]，证实了该反应的自由基机理。采用同位素18O标记的水或氧气实验，验证了产物中羟基上的氧完全来自空气中的氧气，而不是来自于水；表明在此催化体系中，过氧醇的还原需要金属盐如钴和三级胺的共同参与。

基于以上机理研究的实验结果，金属以钴为例，上述反应的机理为：首先钴和胺配位成络合物，该络合物给出一个电子给CF3Br，生成CF3自由基，接着和烯烃加成，得到取代的三氟丙基自由基。该自由基捕获空气中的氧气，再攫取一个氢得到过氧醇。该过氧醇在钴胺复合物的还原下得到醇羟基(如图1所示)。

优选地，以式Ⅰ所示化合物和三氟溴甲烷为原料，以金属盐-叔胺体系为催化剂，以空气为氧化剂反应，即可制备得到式Ⅱ所示化合物；

其中，R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、取代或非取代烷基、取代或非取代环烷烃、取代或非取代杂环烷烃、取代或非取代芳香基、取代或非取代杂芳香基。上述烷基、环烷烃、杂环烷烃、芳香基、杂芳香基均为本领域常用的取代基种类，例如卤素、C1～12烷基、C1～12卤代烷基、C1～12羟基取代烷基、C1～12氨基取代烷基、C1～12硝基取代烷基、 C1～12氰基取代烷基、C3～12环烷基、C3～12卤代环烷基、C3～12羟基取代环烷基、C3～12氨基取代环烷基、吡啶、嘧啶、噻吩、呋喃、苯基、苄基、萘、C8～18稠和环等，其中的杂原子为N、S、O或P中的一种或多种，一个或多个；取代烷基、取代环烷烃、取代杂环烷烃、取代芳香基、取代杂芳香基中的取代基均为本领域常用的取代基种类，例如卤素、 C1～12烷基、C1～12卤代烷基、C1～12羟基取代烷基、C1～12氨基取代烷基、C1～12硝基取代烷基、C1～12氰基取代烷基、C3～12环烷基、C3～12卤代环烷基、C3～12羟基取代环烷基、C3～12氨基取代环烷基、吡啶、嘧啶、噻吩、呋喃、苯基、苄基、萘等。

由上述反应机理可知，不管R1、R2、R3和R4是否为氢，或者为其他的取代基，均不参与反应，同时对上述加成反应也不产生任何的影响，因此只需式Ⅰ所示化合物中存在碳碳双键，在上述体系中，即可发生上述反应。

优选地，所述金属盐一般为二价钴盐、三价铋盐、铱盐、铑盐、铬盐或银盐；所述叔胺为位阻较大的三级胺，如N-异丙基-N-甲基叔丁胺或二异丙基乙基胺(DIPEA)等。

优选地，所述金属盐为Co(BF4)2·6H2O、CoCl2·6H2O、CoI2、CoBr2或其水合、Bi(OTf)3、 IrCl3、RhCl3、CrCl3·6H2O或AgOAc。

优选地，所述反应在密封体系中进行，先抽真空，然后通入CF3Br，再通入空气进行反应。

优选地，所述反应在乙腈、DMF、甲苯、四氢呋喃和水中的一种或多种溶剂中进行。

优选地，所述式Ⅰ所示化合物、三氟溴甲烷、金属盐和叔胺的反应摩尔比为：1:1～10:0.01～2:1～10；所述反应的温度为0～120℃。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

本发明首次以金属盐-叔胺为催化体系，实现了烯烃的羟基取代和三氟甲基取代反应，只需经一步反应即可，反应过程条件温和，反应原料廉价易得，成本低廉；且反应的底物适用性强，只要结构中存在碳碳双键，均可参与反应，不受双键碳原子上取代基种类的影响，且产物的产率好。

附图说明

图1为实施例1中制备羟基和三氟甲基取代化合物的反应机理图。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。 1、探究不同的金属盐的反应活性

以式1-1和三氟溴甲烷为原料，以DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)和不同种类的金属盐为催化体系，进行反应，具体的反应式如下所示：

反应得到的产物的产率如表1所示。

表1不同的金属盐及其反应产物的产率结果

entryCat.yield of 2-1(％)rsm(％)12·6H₂O]]>5720b]]>3]]>4230b]]>3]]>071b]]>3]]>1330b]]>2]]>071b]]>3]]>1925b]]>F₃B]]>688b]]>3B]]>191b]]>3]]>076b]]>3]]>061113·6H₂O]]>750133·H₂O]]>090144·5H₂O]]>086153·2H₂O]]>0100b]]>3]]>085b]]>3]]>089b]]>2]]>0100b]]>2]]>0100202·4H₂O]]>088212·4H₂O]]>081222·4H₂O]]>184b]]>AgOAc2820b]]>2]]>090

a NMR收率；b H2O量为0.2mL.

金属盐的种类对于反应的影响较为明显，当金属盐为RuCl3、PdCl2、InCl3、GaCl3、YCl3·H2O、SnCl4·5H2O、BF3·2H2O、Sc(OTf)3、Yb(OTf)3、ZnCl2、SnCl2、FeCl2·4H2O、 Mn(OAc)2·4H2O和Cu(OTf)2时，无反应发生，当金属盐为PhF3B、Ph3B和Ni(OAc)2·4H2O，反应产物的产率极低，几乎为不反应；而当金属盐为Co(BF4)2·6H2O、CoCl2·6H2O、CoI2、 CoBr2或其水合物、Bi(OTf)3、IrCl3、RhCl3、CrCl3·6H2O或AgOAc时，则反应产物的产率较高。

2、三级胺对于反应的影响

a反应条件:1-1(1.0mmol,1.0equiv),CF3Br(1atm,balloon),CoCl2·6H2O(1.0equiv),amine(4.0 equiv),CH3CN(1.0mL),25mL Schlenk tube,rt.括号中的产率为原料回收率；b反应条件:1-1(1.0 mmol,1.0equiv),CF3Br(1atm),CoCl2·6H2O(1.0equiv),amine(4.0equiv),CH3CN(4.0mL),50mL Schlenk flask,空气球，rt；c5％(NMR)3,3,3-trifluoro-1-phenylpropan-1-one生成；d反应条件:1-1(1.0 mmol,1.0equiv),CF3Br(1atm),Co(BF4)2·6H2O(0.3equiv),amine(4.0equiv),CH3CN(4.0mL),H2O (76μL),50mLschlenk flask,空气球,rt.

上述结果为式1所述化合物和三氟溴甲烷在CoCl2·H2O和不同的三级胺体系中的反应结果，其中“NR”表示反应未发生，无式2产物生成，百分数为产物的产率，其后括号中的百分数为原料的回收率。从上述结果中可知，当三级胺为A1、A3、A4、A5、A6、 A7、A8、A10、A11、A13、A14、A15和A16时，反应不发生；只有当三级胺为A2、 A9和A12时，反应才发生，且当三级胺为A9时，产物的产率较低；而当三级胺为A2 或者A12时，反应进行的较为彻底，产物的产率较高。

3、反应机理的探究

通过自由基捕获剂TEMPO的加入以及自由基钟实验[式(1),(2)]，证实了该反应的自由基机理。采用同位素18O标记的水或氧气实验，验证了产物中羟基上的氧完全来自空气中的氧气，而不是来自于水；表明在此催化体系中，过氧醇的还原需要金属盐如钴和三级胺的共同参与。

反应式如下所示：

基于以上机理研究的实验结果，金属以钴为例，上述反应的机理为：首先钴和胺配位成络合物，该络合物给出一个电子给CF3Br，生成CF3自由基，接着和烯烃加成，得到取代的三氟丙基自由基。该自由基捕获空气中的氧气，再攫取一个氢得到过氧醇。该过氧醇在钴胺复合物的还原下得到醇羟基(如图1所示)。

4、底物适用范围

式1所示化合物中，无论是单取代、双取代还是三取代，均可按照下式发生加成反应，碳碳双键断开后，羟基和三氟甲基同时取代，得到产物。

单取代式1所示化合物的反应：

双取代式1所示化合物的反应：

三取代或四取代式1所示化合物的反应：

a条件:1(1.0mmol),CF3Br(1atm),Co(BF4)2·6H2O(0.3mmol,30mol％),A12(4.0mmol),H2O(76μL), CH3CN(4.0mL),rt,24h；括号中的产率为原料回收核磁产率.b65℃.c45℃.d条件:1(1.0mmol), CF3Br(1atm),Co(BF4)2·6H2O(0.01mmol,1mol％),A12(4.0equiv),H2O(106μL),DMF(4.0mL),80 ℃,24h；e反应结束后加NaBH4(1.0equiv)。

式1所示化合物中，无论是单取代还是多取代，均可发生上述反应，只需要式1化合物中存在碳碳双键即可，可见上述反应的底物适用性非常之广，不受取代基的数量和种类的影响。

实施例1

化合物2-1的制备：

在反应装置中加入Co(BF4)2·6H2O(102.8mg,0.301mmol)，然后将体系密封，抽真空，通入三氟溴甲烷，接空气气球；然向反应体系中加入其它试剂，CH3CN(4mL)、水 (76μL)、烯烃1-1(115μL，d＝0.906g/mL,1.00mmol)和N-Isopropyl-N-methyl-tert-butylamine(675μL,d＝0.767g/mL,4.01mmol)，室温反应24 小时后，过滤，浓缩，柱层析得到2-1(160.4mg,84％yield)，淡黄色油状物。

TLC:Rf＝0.28in 10:1hexanes/EtOAc.

1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.46-7.29(m,5H),5.08(dt,J＝8.8,2.8Hz,1H), 2.72-2.55(m,1H),2.54-2.37(m,1H),2.20(d,J＝2.7Hz,1H).

13C NMR(100MHz,CDCl3)δ142.46,128.92,128.48,125.99(q,J＝277.4Hz),125.79, 68.87(q,J＝3.1Hz),42.81(q,J＝26.9Hz).

19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-64.26.

MS(EI):m/z(％)190(M+,10.78),107(100).

实施例2

化合物2-2的制备：

参考实施例1，烯烃1-2(135μL,d＝1.01g/mL,98％purity,0.997mmol),CF3Br, Co(BF4)2·6H2O(102.2mg,0.300mmol),N-Isopropyl-N-methyl-tert-butylamine(675μL,d＝0.767g/mL,4.01mmol),水(76μL)，乙腈(4mL)和空气，得到2-2(205.6mg,94％yield)，淡黄色油状物。

TLC:Rf＝0.24in 10:1hexanes/EtOAc.

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(d,J＝8.6Hz,2H),6.88(d,J＝8.7Hz,2H),4.99(d, J＝8.3Hz,1H),3.79(s,3H),2.70-2.51(m,1H),2.49-2.34(m,1H),2.33-2.18(m,1H).

13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.59,134.71,127.09,125.98(q,J＝277.4Hz),114.19, 68.39(q,J＝3.0Hz),55.32,42.68(q,J＝26.8Hz).

19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-64.21.

MS(EI):m/z(％)220(M+,22.27),137(100).

实施例3

化合物2-7的制备：

参考实施例1，烯烃1-7(125μL,d＝1.02g/mL,95％purity,0.993mmol),CF3Br, Co(BF4)2·6H2O(102.6mg,0.301mmol),N-Isopropyl-N-methyl-tert-butylamine(675μL,d＝0.767g/mL,4.01mmol),水(76μL)，CH3CN(4mL)和空气，得到2-7(170.4mg,83％ yield)，淡黄色油状物。

TLC:Rf＝0.24in 10:1hexanes/EtOAc.

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49-7.30(m,2H),7.07(t,J＝8.6Hz,2H),5.18-4.96(m,1H),2.72-2.52(m,1H),2.52-2.32(m,1H),2.25(d,J＝2.9Hz,1H).

13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.68(d,J＝246.6Hz),138.23(d,J＝3.0Hz),127.57(d,J＝8.2Hz),125.88(q,J＝277.4Hz),115.79(d,J＝21.6Hz),68.26(q,J＝3.1Hz),42.87(q,J＝27.0Hz).

19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-64.23,-114.11.

MS(EI):m/z(％)208(M+,10.77),125(100).

实施例4

化合物2-10的制备：

参考实施例1，烯烃1-10(150μL,d＝1.17g/mL,98％purity,1.00mmol),CF3Br, Co(BF4)2·6H2O(103.6mg,0.304mmol),N-Isopropyl-N-methyl-tert-butylamine(675μL,d＝0.767g/mL,4.01mmol),水(76μL)，CH3CN(4mL)和空气。到2-10(189.5mg,73％ yield)，淡黄色油状物。

TLC:Rf＝0.32in 10:1hexanes/EtOAc.

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝8.3Hz,2H),7.52(d,J＝8.1Hz,2H), 5.26-5.05(m,1H),2.72-2.54(m,1H),2.54-2.38(m,1H),2.32-2.20(m,1H).

13C NMR(100MHz,CDCl3)δ146.19,130.77(q,J＝32.7Hz),126.18,125.96(q,J＝3.7Hz),125.83(q,J＝277.6Hz).124.07(q,J＝272.4Hz),68.40(q,J＝3.1Hz),43.10(q,J＝27.2Hz).

19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-63.19,-64.20.

MS(EI):m/z(％)258(M+,4.41),175(100).

实施例5

化合物2-17的制备：

参考实施例1，烯烃1-17(144.9mg,1.01mmol),CF3Br,Co(BF4)2·6H2O(104.5mg,0.306mmol),N-Isopropyl-N-methyl-tert-butylamine(675μL,d＝0.767g/mL,4.01mmol),水(76μL)，CH3CN(4mL)和空气。得到2-17(145.1mg,63％yield)，淡黄色固体。

TLC:Rf＝0.41in 2:1hexanes/EtOAc.

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(bs,1H),7.63(s,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),7.23(t,J＝2.5Hz,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),6.60-6.50(m,1H),5.16(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),2.80-2.60(m,1H),2.60-2.40(m,1H),2.13(s,1H).

13C NMR(100MHz,CDCl3)δ135.76,134.01,127.95,126.15(q,J＝277.4Hz),125.34, 119.82,118.13,111.63,102.74,69.57(q,J＝3.1Hz),42.96(q,J＝26.7Hz).

19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-64.26.

IR(neat):3412,1343,1247,1096,729cm-1.

MS(EI):m/z(％)229(M+,44.02),118(100).

HRMS(ESI+):m/z calc’d for(M+H)+:230.0793,found 230.0795.

实施例6

化合物2-20的制备：

参考实施例1，烯烃1-20(281.3mg,1.00mmol),CF3Br,Co(BF4)2·6H2O(104.0mg,0.305mmol),N-Isopropyl-N-methyl-tert-butylamine(675μL,d＝0.767g/mL,4.01mmol),water(76μL)，CH3CN(4mL)和空气。得到2-20(309.1mg,84％yield)，白色泡沫状固体。

TLC:Rf＝0.19in 5:1hexanes/EtOAc.

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(d,J＝8.1Hz,1H),7.12(s,1H),5.02(dt,J＝6.4,3.0Hz,1H),2.93(dd,J＝8.7,4.0Hz,2H),2.70-2.37(m,4H), 2.36-2.23(m,2H),2.22-1.92(m,4H),1.74-1.37(m,6H),0.91(s,3H).

13C NMR(100MHz,CDCl3)δ221.21,140.14,139.84,136.99,126.35,126.31,125.99(q,J＝277.4Hz),125.77,123.12,68.39,50.46,47.99,44.36,42.71(q,J＝26.8Hz),38.09, 35.82,31.54,29.43,26.45,25.72,21.58,13.79.

19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-64.23.

IR(neat):3445,2935,1735,1259,1116cm-1.

MS(EI):m/z(％)366(M+,53.14),283(100).

HRMS(ESI+):m/z calc’d for(M+H)+:367.1885,found 367.1884.

实施例7

化合物2-21的制备：

参考实施例1，烯烃1-21(235μL,d＝0.758g/mL,95％purity,1.01mmol),CF3Br,Co(BF4)2·6H2O(3.4mg,0.00997mmol),N-Isopropyl-N-methyl-tert-butylamine(675μL,d＝ 0.767g/mL,4.01mmol),water(106μL)，DMF(4mL)和空气。得到2-21(101.3mg,40％yield)，无色油状物。

TLC:Rf＝0.56in 10:1hexanes/EtOAc.

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.00(s,1H),2.37-2.13(m,2H),1.97(s,1H),1.60-1.20(m,18H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H).

13C NMR(100MHz,CDCl3)δ126.65(q,J＝277.0Hz),66.36(q,J＝2.7Hz),41.27(q,J＝26.4Hz),37.33,32.05,29.73,29.71,29.67,29.53,29.47,25.34,22.83,14.22.

19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-64.04.

IR(neat):3379,2925,2857,1253,1147cm-1.

MS(EI):m/z(％)236((M-H2O)+,1.34),56(100).

HRMS(EI):m/z calc’d for(M-H2O)+:236.1746,found 236.1745.

实施例8

化合物2-23的制备：

参考实施例1，烯烃1-23(130μL,d＝0.909g/mL,99％purity,0.991mmol),CF3Br,Co(BF4)2·6H2O(102.4mg,0.300mmol),N-Isopropyl-N-methyl-tert-butylamine(675μL,d＝ 0.767g/mL,4.01mmol),water(76μL)，CH3CN(4mL)和空气。得到2-23(180.3mg,89％yield)，淡黄色油状物。

TLC:Rf＝0.27in 10:1hexanes/EtOAc.

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50-7.42(m,2H),7.40-7.33(m,2H),7.32-7.25(m,1H),2.74-2.55(m,2H),2.21(bs,1H),1.70(s,3H).

13C NMR(101MHz,CDCl3)δ146.32,128.53,127.48,125.91(q,J＝278.4Hz),124.53, 72.03(q,J＝2.1Hz),46.62(q,J＝25.7Hz),29.61.

19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-60.58.

MS(EI):m/z(％)204(M+,5.38),121(100).

实施例9

化合物2-29的制备：

参考实施例1，烯烃1-29(203.5mg,97％purity,1.00mmol),CF3Br,Co(BF4)2·6H2O(100.6mg,0.295mmol),N-Isopropyl-N-methyl-tert-butylamine(675μL,d＝0.767g/mL,4.01mmol),water(76μL)，CH3CN(4mL)with an air balloon和空气。得到2-29(260.7mg,92％yield)，白色固体。

TLC:Rf＝0.22in 5:1hexanes/EtOAc.

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.86(s,2H),3.18(t,J＝11.6Hz,2H),2.34(q,J＝11.4Hz,2H),2.15-1.95(m,1H),1.85-1.55(m,4H),1.47(s,9H).

13C NMR(100MHz,CDCl3)δ154.86,126.21(q,J＝278.4Hz),79.83,67.61(q,J＝1.8Hz),45.73(q,J＝25.5Hz),39.49(bs),36.59,28.47.

19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-60.02.

IR(neat):3421,1662,1247,1126,1083cm-1.

MS(EI):m/z(％)283(M+,1.06),57(100).

HRMS(EI):m/z calc’d for(M+,283.1390),found 283.1392.

实施例10

化合物2-34a和2-34b的制备：

参考实施例1，烯烃1-34(302.2mg,98％purity,1.00mmol),CF3Br,Co(BF4)2·6H2O(100.6mg,0.295mmol),N-Isopropyl-N-methyl-tert-butylamine(675μL,d＝0.767g/mL,

4.01mmol),water(76μL)，DMF(2mL)，CH3CN(2mL)和空气。得到2-34a(115.6mg,30％yield)和2-34b(126.0mg,33％yield)，白色固体。

2-34a:

TLC:Rf＝0.58in 1:1hexanes/EtOAc.

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.07(d,J＝10.1Hz,1H),6.16(d,J＝10.2Hz,1H),6.11(s,1H),3.30(s,1H),2.90-2.72(m,1H),2.67-2.18(m,4H),2.14-1.92(m,2H),1.91-1.80(m, 2H),1.79-1.56(m,2H),1.45(s,3H),1.33-1.06(m,4H),0.94(s,3H).

13C NMR(100MHz,CDCl3)δ220.14,186.56,165.24,158.19,126.18(q,J＝278.5Hz), 125.76,124.04,71.84,51.27,50.34,47.77,44.44,43.20(q,J＝26.0Hz),42.11,35.75,31.22, 30.50,21.86,21.83,21.37,13.92.

19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-58.25.

IR(neat):3423,1734,1659,1118,731cm-1.

MS(EI):m/z(％)382(M+,23.07),111(100).

HRMS(ESI+):m/z calc’d for(M+H)+:383.1834,found 383.1837.

2-34b:

TLC:Rf＝0.39in 1:1hexanes/EtOAc.

1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.23(d,J＝10.1Hz,1H),6.54(d,J＝1.1Hz,1H),6.12(dd,J＝9.9,1.0Hz,1H),5.39(s,1H),3.10-2.90(m,1H),2.80-2.60(m,1H),2.44(dd,J＝19.0,8.7Hz,1H),2.20-1.78(m,5H),1.69(d,J＝12.7Hz,1H),1.65-1.46(m,2H),1.36-1.14(m,6H),1.04(t,J＝9.7Hz,1H),0.91(s,3H).

13C NMR(100MHz,DMSO)δ219.10,185.37,168.71,157.27,126.26(q,J＝279.0Hz),125.52,124.55,70.56,50.57,49.47,47.10,45.84,43.45,41.83(q,J＝25.0Hz),35.20, 31.36,30.90,21.48,21.06,20.74,13.67.

19F NMR(376MHz,DMSO):δ-57.04.

IR(neat):3384,2925,1738,1657,1264cm-1.

MS(EI):m/z(％)382(M+,13.80),79(100).

HRMS(ESI+):m/z calc’d for(M+H)+:383.1834,found 383.1837.

实施例11

化合物2-38a和2-38b的制备：

参考实施例1，烯烃1-38(455.7mg,95％purity,1.01mmol),CF3Br,Co(BF4)2·6H2O(101.0mg,0.296mmol),N-Isopropyl-N-methyl-tert-butylamine(675μL,d＝0.767g/mL,4.01mmol),water(76μL)，DMF(4mL)和空气。得到2-38(49.0mg,9％yield,无色油状物)和2-38b(226.3mg,44％yield，白色固体)。

2-38a:

TLC:Rf＝0.37in 10:1hexanes/EtOAc.

1H NMR(400MHz,Acetone)δ5.22-4.99(m,1H),3.61(s,1H),2.55-2.40(m,1H),2.20-2.10(m,1H),2.09-2.00(m,2H),1.96(s,3H),1.93-1.10(m,25H),1.08(s,3H),0.95(d, J＝6.5Hz,3H),0.88(d,J＝6.6,3H),0.87(d,J＝6.6,3H),0.72(s,3H).

13C NMR(100MHz,Acetone)δ170.42,129.12(q,J＝281.8Hz),74.97,70.79,57.13,56.47,45.69,45.65(q,J＝22.0Hz),43.62,40.95,40.25,37.52,36.95,36.63,34.79,31.33, 28.98,28.69,27.10,26.49(q,J＝2.9Hz),24.64,24.61,23.10,22.86,22.12,21.24,19.10, 16.58,12.53.

19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-63.96.

IR(neat):3467,2937,1725,1269,1121cm-1.

HRMS(APCI):m/z calc’d for(M-H)-:513.3561,found 513.3565.

2-38b:

TLC:Rf＝0.29in 10:1hexanes/EtOAc.

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.22-5.01(m,1H),2.34-2.09(m,3H),2.06-1.94(m,4H),1.92-1.78(m,3H),1.75-1.47(m,8H),1.45-1.23(m,8H),1.23-1.02(m,10H),0.90(d,J＝6.4 Hz,3H),0.86(d,J＝6.4Hz,6H),0.67(s,3H).

13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.26,127.19(q,J＝280.8Hz),76.16,71.11,56.54,56.02,50.67(q,J＝24.8Hz),45.75,42.88,40.08,39.62,39.27,38.53,36.32,36.01,33.15, 31.88,28.38,28.14,26.86,26.46,24.23,24.17,22.92,22.69,21.55,21.26,18.74,16.28(q,J ＝3.5Hz),12.33.

19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-60.88.

IR(neat):3413,2937,1735,1704,1246cm-1.

HRMS(APCI):m/z calc’d for(M-H)-:513.3561,found 513.3565.

实施例12

化合物2-39的制备：

参考实施例1，烯烃1-39(100μL,d＝0.857g/mL,97％purity,0.990mmol),CF3Br,Co(BF4)2·6H2O(103.5mg,0.304mmol),N-Isopropyl-N-methyl-tert-butylamine(675μL,d＝ 0.767g/mL,4.01mmol),water(76μL)，CH3CN(4mL)和空气。得到2-39(39.3mg,23％yield)白色固体，(沸点较低，粗谱产率51％yield，determined by the 19F NMR analysisof the crude mixture with PhCF3 as the internal standard)。

TLC:Rf＝0.43in 10:1hexanes/EtOAc.

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.61(s,1H),1.31(q,J＝1.1Hz,6H),1.17(q,J＝0.7Hz,6H).

13C NMR(100MHz,CDCl3)δ129.75(q,J＝284.8Hz),73.40,47.55(q,J＝21.3Hz),26.72(q,J＝2.2Hz),18.50(q,J＝2.7Hz).

19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-70.85.

IR(neat):3365,2923,2852,1466,1101cm-1.

MS(EI):m/z(％)155((M-CH3)+,100).

HRMS(EI):m/z calc’d for:(M-CH3)+,155.0678,found 155.0675.

实施例13

制备方法参考实施例1。

TLC:Rf＝0.26in 10:1hexanes/EtOAc.

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73-7.57(m,4H),7.55-7.35(m,5H),5.13(d,J＝8.5Hz,1H),2.78-2.60 (m,1H),2.60-2.39(m,2H).

13C NMR(100MHz,CDCl3)δ141.43,141.38,140.57,128.96,127.63,127.19,126.25,126.01(q,J＝ 277.5Hz),68.66(q,J＝3.1Hz),42.86(q,J＝26.9Hz).

19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-64.22.

MS(EI):m/z(％)266(M+,61.55),183(100).

实施例14

制备方法参考实施例1。

TLC:Rf＝0.26in 5:1hexanes/EtOAc.

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(d,J＝8.3Hz,2H),7.08(d,J＝8.3Hz,2H),5.05(dd,J＝8.9,2.8Hz, 1H),2.67-2.52(m,1H),2.50-2.35(m,2H),2.29(s,3H).

13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.74,150.48,140.18,126.90,125.90(q,J＝277.3Hz),121.95,68.17(q, J＝3.1Hz),42.81(q,J＝27.0Hz),21.06.

19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-64.24.

MS(EI):m/z(％)248(M+,5.01),123(100).

实施例15

制备方法参考实施例1。

TLC:Rf＝0.22in 10:1hexanes/EtOAc.

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(d,J＝8.1Hz,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,2H),5.03(d,J＝8.7Hz,1H), 2.70-2.52(m,1H),2.51-2.38(m,1H),2.35(s,3H),2.18-2.08(m,1H).

13C NMR(100MHz,CDCl3)δ139.57,138.31,129.57,126.02(q,J＝277.4Hz),125.75,68.72(q,J＝3.1 Hz),42.79(q,J＝26.8Hz),21.17.

19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-64.26.

MS(EI):m/z(％)204(M+,20.38),121(100).

实施例16

制备方法参考实施例1。

TLC:Rf＝0.17in 10:1hexanes/EtOAc.

1H NMR(400MHz,Acetone)δ9.18(bs,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,2H),7.35(d,J＝8.5Hz,2H),5.00(app. dt,J＝8.7,4.4Hz,1H),4.75-4.57(m,1H),2.72-2.43(m,2H),2.07(s,3H).

13C NMR(100MHz,Acetone)δ169.17,139.74,139.67,127.28(q,J＝277.0Hz),127.06,119.97,68.39 (q,J＝3.2Hz),43.21(q,J＝26.2Hz),24.21.

19F NMR(376MHz,Acetone):δ-62.75.

IR(neat):3340,3265,1634,1598,1123cm-1.

MS(EI):m/z(％)247(M+,21.60),122(100).

HRMS(ESI+):m/z calc’d for(M+H)+:248.0898,found 248.0902.

实施例17

制备方法参考实施例1。

TLC:Rf＝0.26in 10:1hexanes/EtOAc.

一种烯烃与三氟溴甲烷反应制备羟基和三氟甲基取代化合物的方法专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。