专利摘要

本发明公开了一种含氟类酰胺菲啰啉铜镍异核高活性聚合物及其制备方法与应用，结构式如下，制备方法为：将草酰胺单核铜配体2mmol溶于10～20ml甲醇中，将2mmol镍盐用5～10ml甲醇溶解后加入到上述单核铜配体的甲醇溶液中，60℃反应1小时，然后，将溶有4mmol1，10‑菲啰啉配体的甲醇溶液加入到上述配体的混合液中，60℃回流5小时，过滤，滤液缓慢挥发1周后，得蓝色块状晶体。即为含二氟草酰胺二菲啰啉铜镍异核聚合物，所述镍盐为：高氯酸镍、氯化镍、溴化镍等。与目前普遍使用的铂类抗癌相比，本发明的合物具有抗癌活性高、成本低、制备方法简单等特点。同时本文首次发现所合成的化合物降糖方面有较高活性，为开发相关用途的药物提供了新途径。

权利要求

1.一种含氟类酰胺菲啰啉铜镍异核高活性聚合物，其特征在于，结构式如下：

。

2.根据权利要求1所述的一种含氟类酰胺菲啰啉铜镍异核高活性聚合物的制备方法，其特征在于，步骤如下：将草酰胺单核铜配体2.0-4.0mmol溶于10-20ml甲醇中，将2.0-4.0mmol镍盐用5-10ml甲醇溶解后加入到上述单核铜配体的甲醇溶液中，60-100℃反应1-3小时，然后，将溶有4.0-6.0mmol1，10-菲啰啉配体的甲醇溶液加入到上述混合液中，60-100℃回流5-12小时，过滤，滤液缓慢挥发1周后，得蓝色块状晶体，即为含氟类酰胺菲啰啉铜镍异核高活性聚合物，所述镍盐为高氯酸镍。

3.根据权利要求1所述的含氟类酰胺菲啰啉铜镍异核高活性聚合物在制备治疗人胶质母细胞瘤细胞 A172、人结肠癌细胞LOVO药物中的应用以及在降糖活性药物中的应用。

说明书

技术领域

本发明涉及一种含氟类酰胺菲啰啉铜镍异核高活性聚合物的制备方法，以及 该化合物在制备抗癌药物中的应用和在抗糖尿病药物中的应用。

背景技术

自从顺铂发现以来，对蛋白质和DNA具有靶向功能的过渡金属化合物在抗癌 药物领域引起了人们的重视，在众多的桥联配体中，草酰胺桥联配体作为一种多 功能配体，一直以其独特的桥联结构及其配合物独特的性质受到科学家的关注， 然而，草酰胺配位化合物的研究大多集中于催化和分子磁性领域，近年来，越来 越多的研究人员将草酰胺配位化合物应用于抗癌药物的研究。

II型糖尿病作为一种内分泌紊乱性代谢类疾病，已经成为继肿瘤、心血管病 变之后第三大严重威胁人类健康的慢性疾病。现有降糖药物研究中，对PTP1B 抑制剂的报道较多，而关于本类化合物进行的PTP1B抑制活性的研究尚未见报 道。

发明内容

针对上述现有技术，本发明提供了一种新的含溴原子的草酰胺配体铜镍双金 属配位化合物，并提供了该化合物的制备方法及其应用。

为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：

一种含氟类酰胺菲啰啉铜镍异核高活性聚合物，结构式如下：

一种含氟类酰胺菲啰啉铜镍异核高活性聚合物的制备方法：

将草酰胺单核铜配体2.0-4.0mmol溶于10-20ml甲醇中，将2.0-4.0mmol镍 盐用5-10ml甲醇溶解后加入到上述单核铜配体的甲醇溶液中，60-100℃反应1-3 小时，然后，将溶有4.0-6.0mmol 1，10-菲啰啉配体的甲醇溶液加入到上述配 体的混合液中，60-100℃回流5-12小时，过滤，滤液缓慢挥发1周后，得蓝色 块状晶体，即为含二氟草酰胺二菲啰啉铜镍异核聚合物。所述镍盐为：高氯酸镍、 氯化镍、溴化镍等中的一种或几种混合。

反应方程式如下：

所述含二氟草酰胺二菲啰啉铜镍异核聚合物在制备治疗人胶质母细胞瘤细 胞A172、人结肠癌细胞LOVO药物中的应用。

本发明的有益效果是，本发明的含二氟草酰胺二菲啰啉铜镍异核聚合物分子 式为C₃₈H₃₀ClCuF₂N₇NiO₈；分子量为908.39，具有较高的抗癌活性，可以其为原 料制备治疗人胶质母细胞瘤细胞A172、人结肠癌细胞LOVO药物。

另外，首次发现该类化合物具有降糖的较高活性。与目前普遍使用的同类药 物相比，本发明的含二氟草酰胺二菲啰啉铜镍异核聚合物具有活性高、成本低、 制备方法简单等特点，为开发相关药物提供了新途径。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是 为了解释本发明，并不对其内容进行限定。

实施例1：

将草酰胺单核铜配体2mmol溶于10ml甲醇中，将2mmol高氯酸镍用10ml甲 醇溶解后加入到上述单核铜配体的甲醇溶液中，60℃反应1小时，然后，将溶有4mmol1，10-菲啰啉配体的甲醇溶液加入到上述配体的混合液中，60℃回流5小 时，过滤，滤液缓慢挥发1周后，得蓝色块状晶体。即为含二氟草酰胺二菲啰啉 铜镍异核聚合物。

红外、元素分析和X-射线单晶衍射结果：

红外光谱(KBr，cm-1):ν(N-H)3416νas(C＝O)1611 1567；ν_s(C6H6-H) 1455 728

元素分析：Calculated:C,50.24；H,3.33；N,10.79％.Found:C,50.22；H,3.34； N,10.77％。

X-射线单晶衍射结果：

含二氟草酰胺二菲啰啉铜镍异核聚合物的分子结构式(椭球概率50％)

表1化合物的晶体学数据及结构分析参数

实施例2：

将草酰胺单核铜配体3mmol溶于15ml甲醇中，将3mmol氯化镍用8ml甲醇 溶解后加入到上述单核铜配体的甲醇溶液中，60℃反应1小时，然后，将溶有 5mmol1，10-菲啰啉配体的甲醇溶液加入到上述配体的混合液中，60℃回流5小 时，过滤，滤液缓慢挥发1周后，得蓝色块状晶体。即为含二氟草酰胺二菲啰啉 铜镍异核聚合物。

实施例3：

将草酰胺单核铜配体4mmol溶于20ml甲醇中，将4mmol溴化镍用10ml甲醇 溶解后加入到上述单核铜配体的甲醇溶液中，60℃反应1小时，然后，将溶有 6mmol1，10-菲啰啉配体的甲醇溶液加入到上述配体的混合液中，60℃回流5小 时，过滤，滤液缓慢挥发1周后，得蓝色块状晶体。即为含二氟草酰胺二菲啰啉 铜镍异核聚合物。

试验例：

本发明的含二氟草酰胺二菲啰啉铜镍异核聚合物，其体外抗癌活性测定是通 过MTT实验方法实现的，其原理为：以代谢还原外源性MTT(3-(4， 5-dimethylthiazol-2-yl)-2，5-diphenyl terrazolium bromide)为基础，活 细胞线粒体中存在与NADP相关的脱氢酶，可将黄色MTT还原成不溶性蓝紫色结 晶甲瓒(Formazan)，死细胞无此酶，MTT不被还原，用DMSO溶解Formazan后， 可用酶标仪测定特征波长(570nm波长)处的光密度，进行有关数据处理，得出 结论。该方法可间接反映活细胞数量。在一定细胞数范围内，MTT结晶形成的量 与细胞数成正比。该方法已广泛用于一些生物活性因子的活性检测、大规模的抗 肿瘤药物筛选、细胞毒性试验以及肿瘤放射敏感性测定等。

以MTT分析法对人正常细胞、人胶质母细胞瘤细胞A172、人结肠癌细胞LOVO 进行分析，测定其IC50值，结果见表2，结论为：根据表中数据可知，本发明 的抗癌药物，不影响正常细胞的生长，但对人胶质母细胞瘤细胞A172、人结肠 癌细胞LOVO的体外活性很高，可作为抗癌药物的候选化合物。

表2含二氟草酰胺二菲啰啉铜镍异核聚合物抗癌药物体外活性测试数据

含溴草酰胺铜镍异核化合物在制备治疗抗糖尿病药物中的应用

将上述实施例合成的化合物作为受试化合物，测试其对蛋白质酪氨酸磷酸酯 酶1B(PTP1B)的抑制活性，具体试验情况如下：

200μL反应体系中含PTP1B(重组表达)、缓冲液(25mM HEPES,50mM氯 化钠,2.5mMEDTA,0.1％BSA,pH 7.2)和上述化合物，同时设立空白对照(不 含酶和上述的化合物)和阴性对照(不含上述的化合物)，37℃反应10min， 加入蛋白质酪氨酸磷酸酶底物PNPP，37℃再反应30min，加入2M Na2CO3终止 反应，405nm测定OD值。根据OD值计算抑制率，抑制率＝[1-(OD样品-OD空 白)/(OD阴性-OD空白)]×100％。初筛时每个样品单浓度设双复孔，抑制率大于70％的样品测定IC50值，每个样品梯度稀释六个浓度，每个浓度设双复孔。 根据抑制率，应用Xlfit软件中的4Parameter Logistic Model计算IC50。试 验结果见表3。

表3化合物体外PTP1B的抑制活性活性测试数据

由表3的活性结果可见，本发明的化合物对蛋白质酪氨酸磷酸酯酶1B表现 出了很好的抑制活性，效果明显优于阳性对照正钒酸钠，可用于制备治疗糖尿病 的药物。

上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的 限制，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即 可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。

一种含氟酰胺菲啰啉配体异核高活性聚合物的制备方法与应用专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。