专利摘要

本发明提供了一种具有抗柯萨奇病毒的式(I)所示结构的噁二唑类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和药物组合物和应用，其中，R为CH3或CF3；R’、R”分别为H、烷基或卤素；A为O、S；n为1～6；X为O、S或NH；Y为烷基、未取代环烷基、单取代环烷基、双取代环烷基、多取代环烷基、未取代芳香基、单取代芳香基、双取代芳香基、多取代芳香基、未取代5-6元杂环基、单取代5-6元杂环基、双取代5-6元杂环基或多取代的5-6元杂环基。与现有技术相比，本发明的噁二唑类化合物具有优良的抗柯萨奇病毒活性，并具有较低的毒性和更高的安全性。

权利要求

1.一种具有抗柯萨奇病毒的式(I)所示结构的噁二唑类化合物或其药学上可接受的盐，

其中，R为CH₃或CF₃；

R’、R”分别为H、烷基或卤素；

A为O、S；n为1～6；

X为O、S或NH；

Y为烷基、环烷基、芳香基、5-6元杂环基；其中：

所述烷基为C₁-C₆烷基；

所述环烷基包括未取代的C₃～C₁₀环烷基、单取代的C₃～C₁₀环烷基、双取代的环烷基、多取代的C₃～C₁₀环烷基；

所述芳香基包括未取代的苯基、单取代的苯基；双取代的苯基、多取代的苯基；

所述5-6元杂环基包括未取代的噻吩基、未取代的呋喃基、未取代的吡咯基、未取代的异噁唑基、未取代的噁唑基、未取代的哒嗪基、未取代的吡嗪基、未取代的噻唑基、未取代的异噻唑基、未取代的三氮唑基、未取代的四氮唑基、未取代的噻二唑基、未取代的噁二唑基、未取代的咪唑基、未取代的吡唑基、未取代的吡啶基、未取代的嘧啶基；或

所述5-6元杂环基包括单取代的噻吩基、单取代的呋喃基、单取代的吡咯基、单取代的异噁唑基、单取代的噁唑基、单取代哒嗪基、单取代吡嗪基、单取代噻唑基、单取代异噻唑基、单取代的三氮唑基、单取代的四氮唑基、单取代的噻二唑基、单取代的噁二唑基、单取代的咪唑基、单取代的吡唑基、单取代的吡啶基、单取代的嘧啶基；或

所述5-6元杂环基包括双取代的噻吩基、双取代的呋喃基、双取代的吡咯基、双取代的异噁唑基、双取代的噁唑基、双取代的哒嗪基、双取代的吡嗪基、双取代的噻唑基、双取代的异噻唑基、双取代的三氮唑基、双取代的咪唑基、双取代的吡唑基、双取代的嘧啶基。

2.如权利要求1所述的噁二唑类化合物或其药学上可接受的盐，其中，R’、R”中所述烷基为甲基；n为2～3。

3.如权利要求1所述的噁二唑类化合物或其药学上可接受的盐，其中，

所述C₁-C₆烷基为乙基、丙基、异丙基、叔丁烷基；

所述C₃～C₁₀环烷基为环己烷基、金刚烷基；

所述单取代的苯基、双取代的苯基、多取代的苯基分别为C₁-C₆烷基取代的苯基、C₁～C₆烷氧基取代的苯基、卤素取代的苯基、羧基取代的苯基、酯基取代的苯基、硝基取代的苯基、氰基取代的苯基、三卤甲基取代的苯基；

所述单取代的噻吩基为C₁-C₆烷基取代的噻吩基；所述单取代的呋喃基为C₁-C₆烷基取代的呋喃基；所述单取代的吡咯基为C₁-C₆烷基取代的吡咯基；所述单取代的异噁唑基为C₁-C₆烷基取代的异噁唑基；所述单取代的噁唑基为C₁-C₆烷基取代的噁唑基；所述单取代的哒嗪基为C₁-C₆烷基取代的哒嗪基、卤素取代的哒嗪基；所述单取代的吡嗪基为卤素取代的吡嗪基；所述单取代的噻唑基为C₁-C₆烷基取代的噻唑基；所述单取代的异噻唑基为C₁-C₆烷基取代的异噻唑基；所述单取代的三氮唑基为C₁-C₆烷基取代的三氮唑基；所述单取代的四氮唑基为C₁-C₆烷基取代的四氮唑基；所述单取代的噻二唑基为C₁-C₆烷基取代的噻二唑基；所述单取代的噁二唑基为C₁-C₆烷基取代的噁二唑基；所述单取代的咪唑基为C₁-C₆烷基取代的咪唑基；所述单取代的吡唑基为C₁-C₆烷基取代的吡唑基；

所述单取代的吡啶基为C₁-C₆烷基取代的吡啶基、C₁-C₆烷氧基取代的吡啶基、卤素取代的吡啶基、C₁-C₆羧基取代的吡啶基、_C1-C₆酯基取代的吡啶基、硝基取代的吡啶基、氰基取代的吡啶基、三卤甲基取代的吡啶基；

所述单取代的嘧啶基为C₁-C₆烷基取代的嘧啶基、卤素取代的嘧啶基、C₁-C₆羧基取代的嘧啶基、C₁-C₆酯基取代的嘧啶基、羟基取代的嘧啶基、氰基取代的嘧啶基、或三卤甲基取代的嘧啶基；

所述双取代的噻吩基为卤素双取代的噻吩基；所述双取代的呋喃基为卤素双取代的呋喃基；所述双取代的吡咯基为卤素双取代的吡咯基；所述双取代的异噁唑基为卤素双取代的异噁唑基；所述双取代的噁唑基为卤素双取代的噁唑基；所述双取代的哒嗪基为卤素双取代的哒嗪基；所述双取代的吡嗪基为卤素双取代的吡嗪基；所述双取代的噻唑基为卤素双取代的噻唑基；所述双取代的异噻唑基为卤素双取代的异噻唑基；所述双取代的三氮唑基为卤素双取代的三氮唑基、所述双取代的咪唑基、所述双取代的吡唑基。

4.如权利要求3所述的噁二唑类化合物或其药学上可接受的盐，其中，

所述C₁～C₆烷氧基取代的苯基为甲氧基取代的苯基、乙氧基取代的苯基、丙氧基取代的苯基；

所述C₁-C₆烷基取代的异噁唑基为三氟甲基取代的异噁唑基、甲基取代的异噁唑基、乙基取代的异噁唑基、丙基取代的异噁唑基、异丙基取代的异噁唑基；

所述C₁-C₆烷基取代的噁唑基为甲基取代的噁唑基；

所述C₁-C₆烷基取代的哒嗪基为甲基取代的哒嗪基、乙基取代的哒嗪基；

所述卤素取代的吡嗪基为氟取代的吡嗪基、氯取代的吡嗪基；

所述C₁-C₆烷基取代的噻唑基为甲基取代的噻唑基、乙基取代的噻唑基、丙基取代的噻唑基、异丙基取代的噻唑基；

所述C₁-C₆烷基取代的异噻唑基为甲基取代的异噻唑基、乙基取代的异噻唑基、丙基取代的异噻唑基、异丙基取代的异噻唑基；

所述C₁-C₆烷基取代的三氮唑基为三氟甲基取代的三氮唑基、甲基取代的三氮唑基、乙基取代的三氮唑基；

所述C₁-C₆烷基取代的四氮唑基为甲基取代的四氮唑基；

所述C₁-C₆烷基取代的噻二唑基为三氟甲基取代的噻二唑基、甲基取代的噻二唑基、乙基取代的噻二唑基、丙基取代的噻二唑基；

所述C₁-C₆烷基取代的噁二唑基为三氟甲基取代的噁二唑基、甲基取代的噁二唑基、乙基取代的噁二唑基、丙基取代的噁二唑基；

所述C₁-C₆烷基取代的咪唑基为甲基取代的咪唑基、乙基取代的咪唑基、丙基取代的咪唑基；

所述C₁-C₆烷基取代的吡唑基为三氟甲基取代的吡唑基、甲基取代的吡唑基、乙基取代的吡唑基、丙基取代的吡唑基。

5.如权利要求1所述的噁二唑类化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述药物上可接受的盐包括无机酸盐、或有机酸盐、或无机碱盐、或有机碱盐；所述无机酸盐选自由盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐中的任一种或其组合；所述有机酸的盐旋子由对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、枸橼酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、草酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐中的任一种或其组合；所述无机碱盐为碱土金属盐；所述有机碱盐为有机胺盐。

6.如权利要求5所述的噁二唑类化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述碱土金属盐为镁盐或钙盐；所述有机胺盐为吗啉盐、哌啶盐、三烷基胺盐、吡啶盐、二甲胺盐或二乙胺盐。

7.如权利要求1～6任一所述的噁二唑类化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述噁二唑类化合物或其药学上可接受的盐包括：

1)3-【3，5-二甲基-4-【2-(5-甲基异噁唑-3-氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

2)3-[3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基异噁唑-3-氧基)乙氧基]苯基]-5-甲基-1，2，4-噁二唑；

3)3-【3，5-二甲基-4-【2-(5-三氟甲基异噁唑-3-氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

4)3-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】异噁唑-5-羧酸甲酯；

5)3-【3，5-二甲基-4-【2-(3-三氟甲基异噁唑-5-氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

6)3-【3，5-二甲基-4-【3-(5-三氟甲基异噁唑-3-氧基)丙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

7)3-【3-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】丙氧基】异噁唑-5-羧酸甲酯；

8)3-【3，5-二甲基-4-【3-(3-甲基异噁唑-5-氧基)丙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

9)3-【3，5-二甲基-4-【3-(3-三氟甲基异噁唑-5-氧基)丙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

10)3-【3，5-二甲基-4-【2-(5-甲基异噻唑-3-氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

11)3-【3，5-二甲基-4-【3-(5-甲基异噻唑-3-氧基)丙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

12)3-【3，5-二甲基-4-【2-(4-甲基咪唑-2-氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

13)3-【3，5-二甲基-4-【2-(4-甲基噻唑-2-氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

14)3-【3，5-二甲基-4-【2-(4-甲基噻唑-2-硫基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

15)3-【3，5-二甲基-4-【2-(3-甲基-1H-吡唑-5-氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

16)3-【3，5-二甲基-4-【2-【1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-氧基】乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

17)5-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸；

18)3-【3，5-二甲基-4-【2-(5-甲基-1H-咪唑-2-硫基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

19)3-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】-5-甲基-1，2，4-噁二唑；

20)3-【3-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】丙氧基】-5-甲基-1，2，4-噁二唑；

21)3-【3，5-二甲基-4-【(4-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-2-氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

22)5-【3，5-二甲基-4-【(2-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-氧基)乙氧基】苯基】-3-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

23)3-【3，5-二甲基-4-【2-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-硫基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

24)3-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】-5-甲基-4H-1，2，4-三氮唑；

25)3-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙硫基】-5-甲基-4H-1，2，4-三氮唑；

26)3-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙硫基】-5-三氟甲基-4H-1，2，4-三氮唑；

27)3-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙硫基】-4，5-二甲基-4H-1，2，4-三氮唑；

28)3-【3，5-二甲基-4-【2-【5-甲基-1，3，4-噁二唑-2氧基】乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

29)3-【3，5-二甲基-4-【3-【5-甲基-1，3，4-噁二唑-2氧基】丙硫基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

30)3-【3，5-二甲基-4-【2-【5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2氧基】乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

31)3-【3，5-二甲基-4-【2-【5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2氧基】乙硫基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

32)2-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】-4-羟基-嘧啶-5羧酸；

33)2-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】-4-(三氟甲基)嘧啶；

34)2-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙硫基】-4-(三氟甲基)嘧啶；

35)3-【3，5-二甲基-4-【(2-(环己氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

36)3-【3，5-二甲基-4-【(2-叔丁氧氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

37)3-【3，5-二甲基-4-【(2-金刚烷氧基)丙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

38)4-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-3-氟苯甲腈；

39)3-【3，5-二甲基-4-【(2-氟-4-甲基苯氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

40)3-【3，5-二甲基-4-【(2-氟-4-甲氧基苯氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

41)3-【3，5-二甲基-4-【(2-氟-4-硝基苯氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

42)3-【3，5-二甲基-4-【(2-，6-二氯苯氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

43)3-【3，5-二甲基-4-【(2-，4-二氯苯氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

44)6-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】吡啶-2-氧-乙基酮肟；

45)5-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】吡啶-2-氧-乙基酮肟；

46)6-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-5-氟-3-氰基吡啶；

47)2-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-3-氟-5-甲基吡啶；

48)6-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-5-氟-2-羟基-3-氰基-吡啶；

49)6-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-5-氟-3-吡啶羧酸甲酯；

50)6-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-3-氰基吡啶；

51)6-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-5-甲基吡啶；

52)6-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-5-三氟甲基吡啶；

53)4-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-2-羟基-5-氟嘧啶；

54)4-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-2-甲氧基-5-氟嘧啶；

55)3-【2-(2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基)乙氧基)-2-甲酰胺-6-氟吡嗪；

56)3-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-6-甲基哒嗪；

57)3-【3，5-二甲基-4-【2-(5-三氟甲基异噁唑-3-氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

58)3-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】异噁唑-5-羧酸甲酯；

59)3-【3，5-二甲基-4-【2-(3-三氟甲基异噁唑-5-氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

60)3-【3，5-二甲基-4-【3-(5-三氟甲基异噁唑-3-氧基)丙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

61)3-【3-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】丙氧基】异噁唑-5-羧酸甲酯；

62)3-【3，5-二甲基-4-【3-(3-甲基异噁唑-5-氧基)丙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

63)3-【3，5-二甲基-4-【3-(3-三氟甲基异噁唑-5-氧基)丙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

64)3-【3，5-二甲基-4-【2-(5-甲基异噻唑-3-氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

65)3-【3，5-二甲基-4-【3-(5-甲基异噻唑-3-氧基)丙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

66)3-【3，5-二甲基-4-【2-(4-甲基咪唑-2-氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

67)3-【3，5-二甲基-4-【2-(4-甲基噻唑-2-氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

68)3-【3，5-二甲基-4-【2-(4-甲基噻唑-2-硫基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

69)3-【3，5-二甲基-4-【2-(3-甲基-1H-吡唑-5-氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

70)3-【3，5-二甲基-4-【2-【1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-氧基】乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

71)5-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸；

72)3-【3，5-二甲基-4-【2-(5-甲基-1H-咪唑-2-氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

73)3-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】-5-甲基-1，2，4-噁二唑；

74)3-【3-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】丙氧基】-5-甲基-1，2，4-噁二唑；

75)3-【3，5-二甲基-4-【((4-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-2-氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

76)5-【3，5-二甲基-4-【(2-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-氧基)乙氧基】苯基)-3-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

77)3-【3，5-二甲基-4-【2-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-硫基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

78)3-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】-5-甲基-4H-1，2，4-三氮唑；

79)3-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙硫基】-5-甲基-4H-1，2，4-三氮唑；

80)3-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙硫基】-5-三氟甲基-4H-1，2，4-三氮唑；

81)3-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙硫基】-4，5-二甲基-4H-1，2，4-三氮唑；

82)3-【3，5-二甲基-4-【2-【5-甲基-1，3，4-噁二唑-2氧基】乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

83)3-【3，5-二甲基-4-【3-【5-甲基-1，3，4-噁二唑-2氧基】丙硫基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

84)3-【3，5-二甲基-4-【2-【5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2氧基】乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

85)3-【3，5-二甲基-4-【2-【5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2氧基】乙硫基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

86)2-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】-4-羟基-嘧啶-5羧酸；

87)2-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】-4-(三氟甲基)嘧啶；

88)2-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙硫基】-4-(三氟甲基)嘧啶；

89)3-【3，5-二甲基-4-【(2-(环己氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

90)3-【3，5-二甲基-4-【(2-叔丁氧氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

91)3-【3，5-二甲基-4-【(2-金刚烷氧基)丙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

92)4-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-3-氟苯甲腈；

93)3-【3，5-二甲基-4-【(2-氟-4-甲基苯氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

94)3-【3，5-二甲基-4-【(2-氟-4-甲氧基苯氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

95)3-【3，5-二甲基-4-【(2-氟-4-硝基苯氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

96)3-【3，5-二甲基-4-【(2-，6-二氯苯氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

97)3-【3，5-二甲基-4-【(2-，4-二氯苯氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

98)6-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】吡啶-2-氧-乙基酮肟；

99)5-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】吡啶-2-氧-乙基酮肟；

100)6-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-5-氟-3-氰基吡啶；

101)2-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-3-氟-5-甲基吡啶；

102)6-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-5-氟-2-羟基-3-氰基吡啶；

103)6-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-5-氟-3-吡啶羧酸甲酯；

104)6-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-3-氰基吡啶；

105)6-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-5-甲基吡啶；

106)6-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-5-三氟甲基吡啶；

107)4-【2，6-二甲基-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-2-羟基-5-氟嘧啶；

108)4-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-2-甲氧基-5-氟嘧啶；

109)3-【2-(2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基)乙氧基)-2-甲酰胺-6-氟吡嗪；

110)3-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-6-甲基哒嗪；

111)3-【3，5-二甲基-4-【2-【4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

112)3-【3，5-二甲基-4-【2-【4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

113)2-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】-5-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3基)-吡啶；

114)2-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】-5-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3基】-吡啶；

115)2-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】-3-氟-5-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3基)-吡啶；

116)2-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】-3-氟-5-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3基】-吡啶；

117)3-【3，5-二甲基-4-【3-【4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】丙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

118)3-【3，5-二甲基-4-【3-【4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】丙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

119)2-【3-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】丙氧基】-5-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3基)-吡啶；

120)2-【3-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】丙氧基】-3-氟-5-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3基】-吡啶；

121)2-【3-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】丙氧基】-3-氟-5-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3基)-吡啶；

122)2-【3-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】丙氧基】-3-氟-5-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3基】-吡啶；

123)3-【4-【2-【2-氟-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】-3，5-二甲基-苯基-】-5-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

124)3-【4-【3-【2-氟-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】丙氧基】-3，5-二甲基-苯基-】-5-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

125)3-【3，5-二甲基-4-【3-【5-(5-甲基噻吩-2-氧基)苯氧基】丙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

126)3-【3，5-二甲基-4-【3-【5-(5-甲基呋喃-2-氧基)苯氧基】丙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

127)3-【3，5-二甲基-4-【3-【5-(5-甲基吡咯-2-氧基)苯氧基】丙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

128)5-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】-1-甲基-四氮唑；

129)3-【4-【3-【3，4-二甲基环己基氧】丙氧基】-3，5-二甲基苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

130)3-【4-【3-【2，6-二氯-4-甲基苯氧基】丙氧基】-3，5-二甲基苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

131)2-氰基-5-【3-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】丙氧基】吡嗪；

132)2-【3-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】丙氧基】-5-氰基-嘧啶；

133)3-氰基-6-【3-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】丙氧基】哒嗪；

134)2-【3-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】丙氧基】-5-硝基吡啶；

135)2-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】-5-【3-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】丙氧基】吡嗪；

136)2-【3-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】丙氧基】-5-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】-嘧啶；

137)3-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】-6-【3-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】丙氧基】哒嗪。

8.一种如权利要求1～7中任一所述的式(I)所示结构的噁二唑类化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括以下步骤：

1)化合物(Ia)与卤代烷在碱存在下缩合得到化合物(Ib)，其中，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、或氢氧化铯；

2)化合物(Ib)再与含羟基或巯基杂环化合物在碱存在下缩合制备式(I)化合物，其中，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、或氢氧化铯；

其中：步骤1)或2)中的X₁、X₂为Cl或Br；R、R’、R”、A、X和Y的定义同式(I)噁二唑类化合物或其药学上可接受的盐。

9.药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1～7中任一所述的噁二唑类化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。

10.如权利要求9所述的药物组合物，其中，所述药物组合物包含1～99重量％优选为5～75重量％的所述噁二唑类化合物或其药学上可接受的盐，以及1～99重量％的药学上可接受的载体。

11.如权利要求9所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的载体包括抗氧剂、抑菌剂、pH调节剂、缓冲剂、乳化剂、增溶剂；其中，所述抗氧剂为硫代硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、二丁基苯酸或焦亚硫酸钠；所述抑菌剂为0.5％苯酚、0.3％甲酚、0.5％三氯叔丁醇；所述pH调节剂为盐酸、枸橼酸、氢氧化钾、氢氧化钠、枸橼酸钠；所述缓冲剂为磷酸二氧钠和磷酸氢二钠；所述乳化剂为聚山梨酯-80、没酸山梨坦、普流罗尼克F-68、卵磷酯、豆磷脂；所述增溶剂为吐温-80、甘油。

12.如权利要求9所述的药物组合物，其中，所述治疗有效量为10～500mg/天，优选为20～300mg/天。

13.一种在制备用于治疗由柯萨奇病毒引起的疾病如权利要求1～7所述的化合物和权利要求9～12所述的药物组合物的应用。

说明书

技术领域

本发明属于药物化合物的合成领域，具体涉及噁二唑类化合物及其制备方法、以及含有噁二唑类化合物的药物组合物及其用途。

背景技术

由肠道病毒(enteroviruses)引起的传染病在世界范围内时有发生。肠道病毒属小RNA病毒科，包括脊髓灰质炎病毒(Polio viruses)、柯萨奇病毒(Cosxackie viruses)，EHCO病毒(Enteric cytopathogenic human orphan virus)和新肠道病毒(New enteroviruses)等，每类病毒都有多种血清型，至少有70型以上可以侵犯多种组织，如神经、心肌、肌肉、皮肤和眼结膜等，在全世界引起很多种传染性疾病。小RNA病毒可侵犯呼吸道、肠道、皮肤、肌肉、心脏、肝、肾上腺及中枢神经系统等多种组织系统，导致临床表现多样化。临床常见有：呼吸道感染、疱疹性咽峡炎、热性皮疹、手足口病、小儿腹泻、中枢神经系统综合症、心肌炎、心包炎、流行性胸痛或肌肉痛、流行性结膜炎、病毒性肝炎或其它疾病。另外，鼻病毒、流感病毒属小RNA病毒科，生物特性与肠道病毒相似，是引发感冒的主要病毒。

J.Med.Chem.，28：748-752(1985)；28：1906-1915(1985)；31：540-544(1988)；35：1002-1005(1992)，4628-4633(1992)；36：3240-3250(1993)；37：2421-2436(1994)；38：1355-1371(1995)；US4942241公开了式II所示结构的化合物及其抗人鼻病毒活性。

其中：R₁和R₂分别是氢、烷基、卤素；n为1-9；式III化合物抗人鼻病毒活性最好，但由于毒性较大，目前还没有上市。

CN1687060A公开了下式结构的化合物及其抗流感病毒活性。

其中，R1选自烷基、烷氧基、羟基、环烷基、羟烷基、烷氧烷基、羟烷氧基、烷硫烷基、烷基亚磺酰烷基、烷基磺酰烷基、氨基烷基、烷基取代氨基烷基、二烷基取代氨基烷基、烷氧碳酰基、羧基或腈甲基；R₂和R₃分别选自氢、烷基、烷氧基、卤素、氰基、三氯甲基或硝基；R₄选自烷基、烷氧基、羟基、卤甲基、二卤甲基、三卤甲基、二卤乙基、环烷基、杂环基、烷氧碳酰基、羟烷基、烷氧烷基、烷基羧氧烷基、氰基、卤素、硫代烷基、烷硫烷基、烷硫基、巯基、2，2，2-三氟乙基、(4-甲基-苯基)磺酰氧甲基、氨基、烷基取代氨基、二烷基取代氨基、酰氨基或N-烷基取代酰氨基；R₅选自氢、卤素或烷基；X选自O或S；n为0-5；m为0-5。

目前，治疗由柯萨奇病毒引起的疾病还没有治疗药物，因此，急需寻找治疗效果更佳、毒性更低、安全性更好的抗柯萨奇病毒活性化合物，开发治疗由柯萨奇病毒导致的疾病。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有抗柯萨奇病毒的式(I)所示结构的噁二唑类化合物或其药学上可接受的盐。

其中，R为CH₃或CF₃；

R’、R”分别为H、烷基或卤素；

A为O、S；n为1～6；

X为O、S或NH；

Y为烷基、环烷基、芳香基、5-6元杂环基；其中：

所述烷基为C₁-C₆烷基；

所述环烷基包括未取代的C₃～C₁₀环烷基、单取代的C₃～C₁₀环烷基、双取代的环烷基、多取代的C₃～C₁₀环烷基；

所述芳香基包括未取代的苯基、单取代的苯基；双取代的苯基、多取代的苯基；

所述5-6元杂环基包括未取代的噻吩基、未取代的呋喃基、未取代的吡咯基、未取代的异噁唑基、未取代的噁唑基、未取代的哒嗪基、未取代的吡嗪基、未取代的噻唑基、未取代的异噻唑基、未取代的三氮唑基、未取代的四氮唑基、未取代的噻二唑基、未取代的噁二唑基、未取代的咪唑基、未取代的吡唑基、未取代的吡啶基、未取代的嘧啶基；或

所述5-6元杂环基包括单取代的噻吩基、单取代的呋喃基、单取代的吡咯基、单取代的异噁唑基、单取代的噁唑基、单取代哒嗪基、单取代吡嗪基、单取代噻唑基、单取代异噻唑基、单取代的三氮唑基、单取代的四氮唑基、单取代的噻二唑基、单取代的噁二唑基、单取代的咪唑基、单取代的吡唑基、单取代的吡啶基、单取代的嘧啶基；或

所述5-6元杂环基包括双取代的噻吩基、双取代的呋喃基、双取代的吡咯基、双取代的异噁唑基、双取代的噁唑基、双取代的哒嗪基、双取代的吡嗪基、双取代的噻唑基、双取代的异噻唑基、双取代的三氮唑基、双取代的咪唑基、双取代的吡唑基、双取代的嘧啶基。

本发明的优选方案中，R’、R”中所述烷基为甲基；n为2～3。

本发明的优选方案中，所述C₁-C₆烷基为乙基、丙基、异丙基、叔丁烷基；

所述C₃～C₁₀环烷基为环己烷基、金刚烷基；

所述单取代的苯基、双取代的苯基、多取代的苯基分别为C₁-C₆烷基取代的苯基、C₁～C₆烷氧基取代的苯基、卤素取代的苯基、羧基取代的苯基、酯基取代的苯基、硝基取代的苯基、氰基取代的苯基、三卤甲基取代的苯基；

所述单取代的噻吩基为C₁-C₆烷基取代的噻吩基；所述单取代的呋喃基为C₁-C₆烷基取代的呋喃基；所述单取代的吡咯基为C₁-C₆烷基取代的吡咯基；所述单取代的异噁唑基为C₁-C₆烷基取代的异噁唑基；所述单取代的噁唑基为C₁-C₆烷基取代的噁唑基；所述单取代的哒嗪基为C₁-C₆烷基取代的哒嗪基、卤素取代的哒嗪基；所述单取代的吡嗪基为卤素取代的吡嗪基；所述单取代的噻唑基为C₁-C₆烷基取代的噻唑基；所述单取代的异噻唑基为C₁-C₆烷基取代的异噻唑基；所述单取代的三氮唑基为C₁-C₆烷基取代的三氮唑基；所述单取代的四氮唑基为C₁-C₆烷基取代的四氮唑基；所述单取代的噻二唑基为C₁-C₆烷基取代的噻二唑基；所述单取代的噁二唑基为C₁-C₆烷基取代的噁二唑基；所述单取代的咪唑基为C₁-C₆烷基取代的咪唑基；所述单取代的吡唑基为C₁-C₆烷基取代的吡唑基；

所述单取代的吡啶基为C₁-C₆烷基取代的吡啶基、C₁-C₆烷氧基取代的吡啶基、卤素取代的吡啶基、C₁-C₆羧基取代的吡啶基、C₁-C₆酯基取代的吡啶基、硝基取代的吡啶基、氰基取代的吡啶基、三卤甲基取代的吡啶基；

所述单取代的嘧啶基为C₁-C₆烷基取代的嘧啶基、卤素取代的嘧啶基、C₁-C₆羧基取代的嘧啶基、C₁-C₆酯基取代的嘧啶基、羟基取代的嘧啶基、氰基取代的嘧啶基、或三卤甲基取代的嘧啶基；

所述双取代的噻吩基为卤素双取代的噻吩基；所述双取代的呋喃基为卤素双取代的呋喃基；所述双取代的吡咯基为卤素双取代的吡咯基；所述双取代的异噁唑基为卤素双取代的异噁唑基；所述双取代的噁唑基为卤素双取代的噁唑基；所述双取代的哒嗪基为卤素双取代的哒嗪基；所述双取代的吡嗪基为卤素双取代的吡嗪基；所述双取代的噻唑基为卤素双取代的噻唑基；所述双取代的异噻唑基为卤素双取代的异噻唑基；所述双取代的三氮唑基为卤素双取代的三氮唑基；所述双取代的咪唑基；所述双取代的吡唑基。

本发明的优选方案中，所述C₁～C₆烷氧基取代的苯基为甲氧基取代的苯基、乙氧基取代的苯基、丙氧基取代的苯基；所述C₁-C₆烷基取代的异噁唑基为三氟甲基取代的异噁唑基、甲基取代的异噁唑基、乙基取代的异噁唑基、丙基取代的异噁唑基、异丙基取代的异噁唑基；所述C₁-C₆烷基取代的噁唑基为甲基取代的噁唑基；所述C₁-C₆烷基取代的哒嗪基为甲基取代的哒嗪基、乙基取代的哒嗪基；所述卤素取代的吡嗪基为氟取代的吡嗪基、氯取代的吡嗪基；所述C₁-C₆烷基取代的噻唑基为甲基取代的噻唑基、乙基取代的噻唑基、丙基取代的噻唑基、异丙基取代的噻唑基；所述C₁-C₆烷基取代的异噻唑基为甲基取代的异噻唑基、乙基取代的异噻唑基、丙基取代的异噻唑基、异丙基取代的异噻唑基；所述C₁-C₆烷基取代的三氮唑基为三氟甲基取代的三氮唑基、甲基取代的三氮唑基、乙基取代的三氮唑基；所述C₁-C₆烷基取代的四氮唑基为甲基取代的四氮唑基；所述C₁-C₆烷基取代的噻二唑基为三氟甲基取代的噻二唑基、甲基取代的噻二唑基、乙基取代的噻二唑基、丙基取代的噻二唑基；所述C₁-C₆烷基取代的噁二唑基为三氟甲基取代的噁二唑基、甲基取代的噁二唑基、乙基取代的噁二唑基、丙基取代的噁二唑基；所述C₁-C₆烷基取代的咪唑基为甲基取代的咪唑基、乙基取代的咪唑基、丙基取代的咪唑基；所述C₁-C₆烷基取代的吡唑基为三氟甲基取代的吡唑基、甲基取代的吡唑基、乙基取代的吡唑基、丙基取代的吡唑基。

本发明的优选方案中，所述药物上可接受的盐包括无机酸盐、或有机酸盐、或无机碱盐、或有机碱盐；所述无机酸盐选自由盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐中的任一种或其组合；所述有机酸的盐旋子由对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、枸橼酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、草酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐中的任一种或其组合；所述无机碱盐为碱土金属盐；所述有机碱盐为有机胺盐。更优选地，所述碱土金属盐为镁盐或钙盐；所述有机胺盐为吗啉盐、哌啶盐、三烷基胺盐、吡啶盐、二甲胺盐或二乙胺盐。

本发明的更优选方案中，式(I)所示结构的噁二唑类化合物或其药学上可接受的盐：

1)3-【3，5-二甲基-4-【2-(5-甲基异噁唑-3-氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

2)3-[3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基异噁唑-3-氧基)乙氧基]苯基-5-甲基-1，2，4-噁二唑；

3)3-【3，5-二甲基-4-【2-(5-三氟甲基异噁唑-3-氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

4)3-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】异噁唑-5-羧酸甲酯；

5)3-【3，5-二甲基-4-【2-(3-三氟甲基异噁唑-5-氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

6)3-【3，5-二甲基-4-【3-(5-三氟甲基异噁唑-3-氧基)丙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

7)3-【3-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】丙氧基】异噁唑-5-羧酸甲酯；

8)3-【3，5-二甲基-4-【3-(3-甲基异噁唑-5-氧基)丙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

9)3-【3，5-二甲基-4-【3-(3-三氟甲基异噁唑-5-氧基)丙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

10)3-【3，5-二甲基-4-【2-(5-甲基异噻唑-3-氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

11)3-【3，5-二甲基-4-【3-(5-甲基异噻唑-3-氧基)丙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

12)3-【3，5-二甲基-4-【2-(4-甲基咪唑-2-氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

13)3-【3，5-二甲基-4-【2-(4-甲基噻唑-2-氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

14)3-【3，5-二甲基-4-【2-(4-甲基噻唑-2-硫基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

15)3-【3，5-二甲基-4-【2-(3-甲基-1H-吡唑-5-氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

16)3-【3，5-二甲基-4-【2-【1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-氧基】乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

17)5-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸；

18)3-【3，5-二甲基-4-【2-(5-甲基-1H-咪唑-2-硫基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

19)3-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】-5-甲基-1，2，4-噁二唑；

20)3-【3-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】丙氧基】-5-甲基-1，2，4-噁二唑；

21)3-【3，5-二甲基-4-【(4-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-2-氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

22)5-【3，5-二甲基-4-【(2-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-氧基)乙氧基】苯基】-3-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

23)3-【3，5-二甲基-4-【2-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-硫基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

24)3-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】-5-甲基-4H-1，2，4-三氮唑；

25)3-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙硫基】-5-甲基-4H-1，2，4-三氮唑；

26)3-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙硫基】-5-三氟甲基-4H-1，2，4-三氮唑；

27)3-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙硫基】-4，5-二甲基-4H-1，2，4-三氮唑；

28)3-【3，5-二甲基-4-【2-【5-甲基-1，3，4-噁二唑-2氧基】乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

29)3-【3，5-二甲基-4-【3-【5-甲基-1，3，4-噁二唑-2氧基】丙硫基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

30)3-【3，5-二甲基-4-【2-【5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2氧基】乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

31)3-【3，5-二甲基-4-【2-【5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2氧基】乙硫基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

32)2-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】-4-羟基-嘧啶-5羧酸；

33)2-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】-4-(三氟甲基)嘧啶；

34)2-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙硫基】-4-(三氟甲基)嘧啶；

35)3-【3，5-二甲基-4-【(2-(环己氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

36)3-【3，5-二甲基-4-【(2-叔丁氧氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

37)3-【3，5-二甲基-4-【(2-金刚烷氧基)丙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

38)4-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-3-氟苯甲腈；

39)3-【3，5-二甲基-4-【(2-氟-4-甲基苯氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

40)3-【3，5-二甲基-4-【(2-氟-4-甲氧基苯氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

41)3-【3，5-二甲基-4-【(2-氟-4-硝基苯氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

42)3-【3，5-二甲基-4-【(2-，6-二氯苯氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

43)3-【3，5-二甲基-4-【(2-，4-二氯苯氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

44)6-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】吡啶-2-氧-乙基酮肟；

45)5-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】吡啶-2-氧-乙基酮肟；

46)6-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-5-氟-3-氰基吡啶；

47)2-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-3-氟-5-甲基吡啶；

48)6-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-5-氟-2-羟基-3-氰基-吡啶；

49)6-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-5-氟-3-吡啶羧酸甲酯；

50)6-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-3-氰基吡啶；

51)6-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-5-甲基吡啶；

52)6-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-5-三氟甲基吡啶；

53)4-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-2-羟基-5-氟嘧啶；

54)4-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-2-甲氧基-5-氟嘧啶；

55)3-【2-(2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基)乙氧基)-2-甲酰胺-6-氟吡嗪；

56)3-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-6-甲基哒嗪；

57)3-【3，5-二甲基-4-【2-(5-三氟甲基异噁唑-3-氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

58)3-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】异噁唑-5-羧酸甲酯；

59)3-【3，5-二甲基-4-【2-(3-三氟甲基异噁唑-5-氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

60)3-【3，5-二甲基-4-【3-(5-三氟甲基异噁唑-3-氧基)丙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

61)3-【3-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】丙氧基】异噁唑-5-羧酸甲酯；

62)3-【3，5-二甲基-4-【3-(3-甲基异噁唑-5-氧基)丙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

63)3-【3，5-二甲基-4-【3-(3-三氟甲基异噁唑-5-氧基)丙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

64)3-【3，5-二甲基-4-【2-(5-甲基异噻唑-3-氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

65)3-【3，5-二甲基-4-【3-(5-甲基异噻唑-3-氧基)丙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

66)3-【3，5-二甲基-4-【2-(4-甲基咪唑-2-氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

67)3-【3，5-二甲基-4-【2-(4-甲基噻唑-2-氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

68)3-【3，5-二甲基-4-【2-(4-甲基噻唑-2-硫基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

69)3-【3，5-二甲基-4-【2-(3-甲基-1H-吡唑-5-氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

70)3-【3，5-二甲基-4-【2-【1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-氧基】乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

71)5-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸；

72)3-【3，5-二甲基-4-【2-(5-甲基-1H-咪唑-2-氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

73)3-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】-5-甲基-1，2，4-噁二唑；

74)3-【3-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】丙氧基】-5-甲基-1，2，4-噁二唑；

75)3-【3，5-二甲基-4-【((4-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-2-氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

76)5-【3，5-二甲基-4-【(2-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-氧基)乙氧基】苯基)-3-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

77)3-【3，5-二甲基-4-【2-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-硫基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

78)3-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】-5-甲基-4H-1，2，4-三氮唑；

79)3-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙硫基】-5-甲基-4H-1，2，4-三氮唑；

80)3-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙硫基】-5-三氟甲基-4H-1，2，4-三氮唑；

81)3-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙硫基】-4，5-二甲基-4H-1，2，4-三氮唑；

82)3-【3，5-二甲基-4-【2-【5-甲基-1，3，4-噁二唑-2氧基】乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

83)3-【3，5-二甲基-4-【3-【5-甲基-1，3，4-噁二唑-2氧基】丙硫基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

84)3-【3，5-二甲基-4-【2-【5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2氧基】乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

85)3-【3，5-二甲基-4-【2-【5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2氧基】乙硫基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

86)2-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】-4-羟基-嘧啶-5羧酸；

87)2-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】-4-(三氟甲基)嘧啶；

88)2-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙硫基】-4-(三氟甲基)嘧啶；

89)3-【3，5-二甲基-4-【(2-(环己氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

90)3-【3，5-二甲基-4-【(2-叔丁氧氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

91)3-【3，5-二甲基-4-【(2-金刚烷氧基)丙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

92)4-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-3-氟苯甲腈；

93)3-【3，5-二甲基-4-【(2-氟-4-甲基苯氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

94)3-【3，5-二甲基-4-【(2-氟-4-甲氧基苯氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

95)3-【3，5-二甲基-4-【(2-氟-4-硝基苯氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

96)3-【3，5-二甲基-4-【(2-，6-二氯苯氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

97)3-【3，5-二甲基-4-【(2-，4-二氯苯氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

98)6-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】吡啶-2-氧-乙基酮肟；

99)5-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】吡啶-2-氧-乙基酮肟；

100)6-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-5-氟-3-氰基吡啶；

101)2-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-3-氟-5-甲基吡啶；

102)6-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-5-氟-2-羟基-3-氰基吡啶；

103)6-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-5-氟-3-吡啶羧酸甲酯；

104)6-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-3-氰基吡啶；

105)6-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-5-甲基吡啶；

106)6-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-5-三氟甲基吡啶；

107)4-【2，6-二甲基-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-2-羟基-5-氟嘧啶；

108)4-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-2-甲氧基-5-氟嘧啶；

109)3-【2-(2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基)乙氧基)-2-甲酰胺-6-氟吡嗪；

110)3-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-6-甲基哒嗪；

111)3-【3，5-二甲基-4-【2-【4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

112)3-【3，5-二甲基-4-【2-【4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

113)2-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】-5-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3基)-吡啶；

114)2-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】-5-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3基】-吡啶；

115)2-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】-3-氟-5-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3基)-吡啶；

116)2-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】-3-氟-5-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3基】-吡啶；

117)3-【3，5-二甲基-4-【3-【4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】丙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

118)3-【3，5-二甲基-4-【3-【4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】丙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

119)2-【3-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】丙氧基】-5-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3基)-吡啶；

120)2-【3-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】丙氧基】-3-氟-5-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3基】-吡啶；

121)2-【3-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】丙氧基】-3-氟-5-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3基)-吡啶；

122)2-【3-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】丙氧基】-3-氟-5-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3基】-吡啶；

123)3-【4-【2-【2-氟-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】-3，5-二甲基-苯基-】-5-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

124)3-【4-【3-【2-氟-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】丙氧基】-3，5-二甲基-苯基-】-5-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

125)3-【3，5-二甲基-4-【3-【5-(5-甲基噻吩-2-氧基)苯氧基】丙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

126)3-【3，5-二甲基-4-【3-【5-(5-甲基呋喃-2-氧基)苯氧基】丙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑

127)3-【3，5-二甲基-4-【3-【5-(5-甲基吡咯-2-氧基)苯氧基】丙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

128)5-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】-1-甲基-四氮唑；

129)3-【4-【3-【3，4-二甲基环己基氧】丙氧基】-3，5-二甲基苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

130)3-【4-【3-【2，6-二氯-4-甲基苯氧基】丙氧基】-3，5-二甲基苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。