专利摘要

蛋白质浓度的控制方法，包括：1)利用系统内相关化学反应对控制对象进行系统辨识，得到被控对象的传递函数模型；2)适当选取控制器的时延系数τ1、τ2和τ3的值；3)求出闭环系统的特征函数；4)先固定k1的值；5)选取适当的权函数W(s)，计算出闭环系统的补偿灵敏度函数T(s,k1,k2,k3)，取合适的H∞性能指标γ，使得||w(s)T(s,k1,k2,k3)||∞<γ，并求出该表达式对应的特征函数，并求出在平面(k2,k3)上的H∞性能指标的边界线，并判断满足H∞性能指标的参数域位于该边界哪一侧，再将已判断出的满足H∞性能指标的区域与稳定域取交集，则在交集区域即为满足H∞性能指标的控制参数域。

权利要求

1.蛋白质浓度的控制方法，是一种具有时滞的蛋白质合成系统的H_∞分布式时滞控制方法，具体步骤如下：

(1)在系统进入分布式时滞控制器的设计之前，先列出蛋白质合成系统的相关化学反应方程式，再利用Matlab中的生物系统模拟工具包将蛋白质合成系统内相关化学反应方程式转化成常微分方程，进而计算出具有如下传递函数的被控对象模型：

$G\left(s\right)=\frac{N\left(s\right)}{D\left(s\right)}{e}^{-\mathrm{\theta s}}---\left(1\right)$

其中，N(s)和D(s)是关于s的多项式，θ表示时滞,且D(s)的最高阶次大于N(s)的最高阶次；

(2)建立包括分布式时滞控制器的单位反馈系统。适当设置控制器的时滞系数τ₁、τ₂和τ₃的值，则分布时滞控制器C(s)的形式为：

$C\left(s\right)=\frac{1}{s}(k_1{e}^{-{\tau }_{2}s}+k_2{e}^{-{\tau }_{2}s}+k_3{e}^{{-\tau }_{3}s})---\left(2\right)$

其中，k₁、k₂和k₃为分布式时滞控制器中各时滞模块的增益系数；

(3)求出闭环系统的特征函数

$\delta \left(s\right)=1+\frac{1}{s}G\left(s\right)(k_1{e}^{{-\tau }_{2}s}+k_2{e}^{-{\tau }_{2}s}+k_3{e}^{-{\tau }_{3}s})---\left(3\right)$

(4)对于给定的τ₁、τ₂和τ₃，通过固定一个参数k₁，计算二维平面上由另外两个控制参数k₂和k₃组成的稳定域边界线，并求出由边界线所围成对应的稳定区域；控制参数空间的边界线由奇异边界线和非奇异边界线两部分组成：

(a)非奇异边界线：当s＝jω(ω∈(0,+∞))时，代入闭环特征函数中，采用D-分割法算出非奇异边界线，边界线表达式为：

$\left\{\begin{array}{c}{k}_2=-\frac{1}{\sin \left[({\tau }_2-{\tau }_3)\omega \right]}\left\{\mathrm{Re}\right[-\frac{\mathrm{j\omega }}{G\left(\mathrm{j\omega }\right)}-k_1{e}^{-j{\tau }_1\omega }]\sin \left({\tau }_3\omega \right)+\mathrm{Im}[-\frac{\mathrm{j\omega }}{G\left(\mathrm{j\omega }\right)}-k_1{e}^{-j{\tau }_1\omega }\left]\cos \left({\tau }_3\omega \right)\right\}\\ k_3=\frac{1}{\sin \left[({\tau }_2-{\tau }_3)\omega \right]}\left\{\mathrm{Re}\right[-\frac{\mathrm{j\omega }}{G\left(\mathrm{j\omega }\right)}-k_1{e}^{-j{\tau }_1\omega }]\sin \left({\tau }_2\omega \right)+\mathrm{Im}[-\frac{\mathrm{j\omega }}{G\left(\mathrm{j\omega }\right)}-k_1{e}^{-j{\tau }_1\omega }\left]\cos \left({\tau }_2\omega \right)\right\}\end{array}\right.---\left(4\right)$

其中， 和 分别表示 的实部和虚部，在ω∈(0,+∞)内取值绘制该边界线；

通过判断边界线哪一侧具有更少的不稳定极点，从而确定被这些边界线所分割的哪个区域是控制参数的稳定域；为判定控制参数的稳定域在非奇异边界线哪一侧，这里本发明采用以下方法：

令s＝σ+jω代入闭环特征函数中，取其实部R和虚部I，

$\left\{\begin{array}{c}R=k_2{e}^{-{\tau }_2\sigma }\cos \left({\tau }_2\omega \right)+k_3{e}^{-{\tau }_3\sigma }\cos \left({\tau }_3\omega \right)+F_r=0\\ I=-k_2{e}^{-{\tau }_2\sigma }\sin \left({\tau }_2\omega \right)-k_3{e}^{-{\tau }_3\sigma }\sin \left({\tau }_3\omega \right)+F_i=0\end{array}\right.$

其中$F_r=\mathrm{Re}[\frac{s}{G\left(s\right)}+k_1{e}^{-{\tau }_{1}s}],F_i=\mathrm{Im}[\frac{s}{G\left(s\right)}+k_1{e}^{-{\tau }_{1}s}]$

$J_1=\left[\begin{array}{cc}\frac{{\partial k}_2}{\partial \omega }& \frac{{\partial k}_2}{\partial \sigma }\\ \frac{{\partial k}_3}{\partial \omega }& \frac{{\partial k}_3}{\partial \sigma }\end{array}\right]={-\left[\begin{array}{cc}{e}^{-{\tau }_2\sigma }\cos \left({\tau }_2\omega \right)& e^{-{\tau }_3\sigma }\cos \left({\tau }_3\omega \right)\\ -e^{{-\tau }_2\sigma }\sin \left({\tau }_2\omega \right)& -e^{-{\tau }_3\sigma }\sin \left({\tau }_3\omega \right)\end{array}\right]}^{-1}\left[\begin{array}{cc}\frac{\partial R}{\partial \omega }& \frac{\partial R}{\partial \sigma }\\ \frac{\partial I}{\partial \omega }& \frac{\partial I}{\partial \sigma }\end{array}\right]$

由于$\frac{\partial R}{\partial \omega }=-\frac{\partial I}{\partial \sigma },\frac{\partial R}{\partial \sigma }=\frac{\partial I}{\partial \omega },$所以由上式可得

$Q=\mathrm{Sgn}(\frac{{\partial k}_2}{\partial \omega }\frac{{\partial k}_3}{\partial \sigma }-\frac{{\partial k}_2}{\partial \omega }\frac{{\partial k}_3}{\partial \sigma })=\mathrm{Sgn}\left\{\sin \right[({\tau }_3-{\tau }_2)\omega \left]\right\}$

当k₁固定时，若Q>0二维平面(k₂,k₃)中，取曲线沿ω∈(0,∞)变化的方向为正方向，由所决定的非奇异边界线的正方向右侧比其左侧有更少的不稳定闭环极点；反之，非奇异边界线的左侧比右侧有更少的不稳定闭环极点；

(b)奇异边界线：当s＝0时，代入闭环特征函数中，求出其奇异边界线，边界线表达式为：

k₃＝-k₂-k₁   (5)

为确定控制参数的稳定域位于奇异边界线的哪一侧，本发明采用下述方法进行判定：

当s无限趋近于0时， 和 在s＝0处进行泰勒展开有： 并分别代入闭环特征函数计算得：s+G(0)[k₁+k₂+k₃-s(k₁τ₁+k₂τ₂+k₃τ₃)]＝0，其中G(0)＝G(s)|_s＝0；进而有 系统稳定的必要条件是系统的极点都在左半平面即s<0，当s<0时，从上式可得：

$\left\{\begin{array}{c}{k}_1+k_2+k_3>0\\ k_1{\tau }_1+k_2{\tau }_2+k_3{\tau }_3<\frac{1}{G\left(0\right)}\end{array}\right.---\left(6\right)$

(c)绘制非奇异边界线与奇异边界线，非奇异边界线不含不稳定闭环极点的一侧与奇异边界线不含不稳定闭环极点的一侧所形成的交集区域即为控制参数的稳定域；

(5)计算出闭环系统的补偿灵敏度函数

$T(s,k_1,k_2,k_3)=\frac{N\left(s\right)(k_1{e}^{-{\tau }_{1}s}+k_2{e}^{-{\tau }_{2}s}+k_3{e}^{-{\tau }_{3}s})e^{-\mathrm{\theta s}}}{\mathrm{sD}\left(s\right)+N\left(s\right)(k_1{e}^{-{\tau }_{1}s}+k_2{e}^{-{\tau }_{2}s}+k_3{e}^{-{\tau }_{3}s})e^{-\mathrm{\theta s}}}$

取权函数 其中W_n(s)和W_d(s)是关于s的多项式，求出满足||W(s)T(s,k₁,k₂,k₃)||_∞<γ的H_∞性能指标的控制参数区域，其中H_∞性能指标γ为大于0的实数；

$W\left(s\right)T(s,k_1,k_2,k_3)=\frac{W_n\left(s\right)}{W_d\left(s\right)}\frac{N\left(s\right)(k_1{e}^{-{\tau }_{1}s}+k_2{e}^{-{\tau }_{2}s}+k_3{e}^{{-\tau }_{3}s})e^{-\mathrm{\theta s}}}{W_d\left(s\right)\mathrm{sD}\left(s\right)+N\left(s\right)(k_1{e}^{-{\tau }_{1}s}+k_2{e}^{-{\tau }_{2}s}+k_3{e}^{-{\tau }_{3}s})e^{-\mathrm{\theta s}}}---\left(7\right)$

给定 的值，求解出满足H_∞性能指标的特征函数为：

将s＝jω代入，求解出满足H_∞性能指标的边界线，该边界线的表达式为：

与稳定性分析不同的是，这里是在ω∈(-∞,+∞)内取值绘制曲线，而不是在(0,∞)进行取值。不管k₁,k₂,k₃取何值,闭环特征方程都不可能经过s＝0；

对于判定满足H_∞性能指标的参数域位于边界线哪一侧，其分析与判定稳定域为非奇异边界线的哪一侧的分析相同；即

$Q=\mathrm{Sgn}(\frac{{\partial k}_2}{\partial \omega }\frac{{\partial k}_3}{\partial \sigma }-\frac{{\partial k}_2}{\partial \omega }\frac{{\partial k}_3}{\partial \sigma })=\mathrm{Sgn}\left\{\sin \right[({\tau }_3-{\tau }_2)\omega \left]\right\}$

当k₁固定时，若Q>0二维平面(k₂,k₃)中，由所决定的边界线的正方向右侧比其左侧有更少的不稳定闭环极点，反之，左侧比其右侧有更少的不稳定闭环极点；判断出该边界线不含不稳定闭环极点的一侧与控制参数的稳定域所行成的交集区域，该区域即为系统满足H_∞性能指标的控制参数域；

(6)在所获得的分布式时滞控制器满足H_∞性能指标的控制参数区域中选取控制参数，运行系统：首先，通过在目标基因序列中加入无效基因序列使得目标基因转录为mRNA、mRNA翻译成蛋白质及其蛋白质合成的各过程中产生时滞，再通过加入加法器使得对跟踪误差进行累加实现积分环节，从而在生物系统中实现了分布式时滞控制器；然后，激活目标蛋白质基因，使得目标基因表达并合成目标蛋白质；合成的目标蛋白质达到预期的浓度后开始抑制目标蛋白质基因的表达，从而构成闭环回路控制系统；合成目标蛋白质浓度与初始设定浓度相比较产生跟踪误差；跟踪误差输入至分布式时滞控制器，分布式时滞控制器基于跟踪误差进行运算并输出控制量，控制被控对象；该分布式时滞控制器执行过程可用如下计算公式来表示：

$u\left(t\right)=k_1{\int }_0^{t}e(t-{\tau }_1)\mathrm{dt}+k_2{\int }_0^{t}e(t-{\tau }_2)\mathrm{dt}+k_3{\int }_0^{t}e(t-{\tau }_3)\mathrm{dt}---\left(10\right)$

其中e(t-τ₁)、e(t-τ₂)和e(t-τ₃)分别为跟踪误差e(t)延迟经过目标基因转录为mRNA、mRNA翻译成蛋白质及蛋白质合成的时滞τ₁、τ₂和τ₃后的值，k₁、k₂和k₃为所求控制参数，通过加法器对0到t时刻的e(t-τ₂)和e(t-τ₃)进行累加实行积分，控制器输出u(t)作用到被控对象，使被控对象运行在稳定状态并满足H_∞性能指标。

说明书

技术领域

本发明涉及一种蛋白质浓度的控制方法，具体是一种具有时滞的蛋白质合成系统的H_∞分布式时滞控制方法。 

背景技术

蛋白质是构成人体组织器官的支架和主要物质，在人体生命活动中，起着非常重要的作用，可以说没有蛋白质就没有生命活动的存在。作为生命活动的承担者，生物体绝大部分的生理功能的实现都依赖于蛋白质，蛋白质是生物功能的载体，具有催化(如酶)、调节(如胰岛素)、免疫(如抗体)、运动(如肌纤维中的肌球蛋白和肌动蛋白)、转运(如血红蛋白)、控制(如阻遏蛋白)、结构成分(如结构蛋白)、贮存、支架、防御与进攻等多种功能。蛋白质缺乏和蛋白质摄入过多都会对生命体带来伤害，甚至使生命体某些身体机能紊乱。 

目前，蛋白质合成系统主要运用于重组生物细胞或在细胞中生产感兴趣的多肽或蛋白质。本发明涉及到具有时滞的蛋白质合成系统的H_∞分布式时滞控制器的设计。控制领域专家Murry提供一种对蛋白质浓度调节系统的设计和模拟的方法，并通过运用单个负反馈环来控制目标蛋白质的合成，使蛋白质浓度达到设定浓度(de los Santos E L C,Hsiao V,Murray R M.DESIGN AND IMPLEMENTATION OF A BIOMOLECULAR CIRCUIT FOR TRACKING PROTEIN CONCENTRATION[J])。虽然该方法构成了一个闭环系统，但未加控制器，从而使得系统性能未达到具有超调量小、快速达到稳定状态、抗干扰性强等效果。因此，有必要引入分布式时滞控制器来控制蛋白质浓度。分布式时滞控制器主动引入通常被认为是不利因素的时滞来改善控制系统的稳定性和性能。控制器中引入时滞的优点在于将系统中存在的时滞转化为有利因，具有机 构简单、计算复杂度低、容易实，能够用于普通控制器很难实施的场合(如基因调控网络)，实现系统的异步操作，容易转化为数字控制器，实现对连续系统的直接控制，具有类似混杂系统的特点。 

镇定系统是设计控制系统的先决条件。Singh在提出了运用单时滞、分布式时滞控制器来控制系统，并给出了整定参数的方法(Singh T,Vadali S R.Robust time-delay control[J].ASME Journal of Dynamic Systems,Measurement,and Control,1993,115(2A):303-306)。但其参数整定的方法仅仅只针对二阶振荡环节来设计，具有很大的局限性，因为在实际工业控制中，实际系统并不一定都只含二阶振荡环节，且具有时滞特性。Gu提供了一种拥有多时滞线性系统的几何特征和详细具体参数的求解方法在文献(Gu K,Naghnaeian M.Stability crossing set for systems with three delays[J].Automatic Control,IEEE Transactions on,2011,56(1):11-26)。虽然求解出了使系统稳定的参数域，但未对系统的性能做出要求。如何在反馈控制系统中设计分布式时滞控制器以保证时滞被控系统稳定且使得系统性能满足H_∞性能指标是尚待解决且在控制领域中起着重要作用的研究问题。 

发明内容

本发明要克服现有技术的上述不足，提供一种镇定具有时滞蛋白质生产系统的分布式时滞控制的蛋白质浓度控制方法。 

本发明首先利用改进D-分割法和对应边界线哪一侧为稳定区域的判定方法确定分布式时滞控制器参数的稳定域，完成控制器的参数化。只要在所获得的控制器稳定集合中选取参数的值，都能够保证多时滞系统稳定。再利用解析方法求出满足H_∞性能指标所对应的控制参数域，在该区域内选取参数，使得系统具有更好动态的性能和鲁棒性。针对具有时滞的蛋白质合成系统，该方法能够快速、有效和准确地给出分布式时滞控制器满足H_∞性能指标的控制参数域，从而可通过在满足H_∞性能指标的控制参数域中进行参数的选取和调节实现良好的 控制效果。 

本发明是通过如下技术方案实现的：利用蛋白质合成系统内相关化学反应对控制对象进行系统辨识，得到被控对象模型参数；然后根据被控对象模型参数，计算出分布式时滞控制器的控制参数稳定域的边界线，并判断稳定域位于边界线的哪一侧，得到控制参数的稳定域；然后将满足H_∞性能指标的分布式时滞控制器设计问题转化为稳定性问题，从而基于稳定域的求解方法再计算出满足H_∞性能指标的控制参数域边界线，再通过判断满足H_∞性能指标的区域位于边界线的哪一侧，得到满足H_∞性能指标的控制参数域；最后进行控制器调节、仿真、验证。在所获得的满足H_∞性能指标的控制参数域中选取控制参数，均能保证具有时滞的蛋白质合成系统具有良好的抗干扰性和跟踪性能。 

具体步骤如下： 

(1)在系统进入分布式时滞控制器的设计之前，先列出蛋白质合成系统的相关化学反应方程式，再利用Matlab中的生物系统模拟工具包将蛋白质合成系统内相关化学反应方程式转化成常微分方程，进而计算出具有如下传递函数的被控对象模型： 

G(s)=N(s)D(s)e-θs---(1)]]>

其中，N(s)和D(s)是关于s的多项式，θ表示时滞,且D(s)的最高阶次大于N(s)的最高阶次。 

(2)建立包含分布式时滞控制器的单位反馈系统。适当设置控制器的时滞系数τ₁、τ₂和τ₃的值，则分布时滞控制器C(s)的形式为： 

C(s)=1s(k1e-τ2s+k2e-τ2s+k3e-τ3s)---(2)]]>

其中，k₁、k₂和k₃为分布式时滞控制器中各时滞模块的增益系数。 

(3)求出闭环系统的特征函数 

δ(s)=1+1sG(s)(k1e-τ2s+k2e-τ2s+k3e-τ3s)---(3)]]>

(4)对于给定的τ₁、τ₂和τ₃，通过固定一个参数k₁，计算二维平面上由另外两个控制参数k₂和k₃组成的稳定域边界线，并求出由边界线所围成对应的稳定区域。控制参数空间的边界线由奇异边界线和非奇异边界线两部分组成： 

(a)非奇异边界线：当s＝jω(ω∈(0,+∞))时，代入闭环特征函数中，采用D-分割法算出非奇异边界线，边界线表达式为： 

k2=-1sin[(τ2-τ3)ω]{Re[-jωG(jω)-k1e-jτ1ω]sin(τ3ω)+Im[-jωG(jω)-k1e-jτ1ω]cos(τ3ω)}k3=1sin[(τ2-τ3)ω]{Re[-jωG(jω)-k1e-jτ1ω]sin(τ2ω)+Im[-jωG(jω)-k1e-jτ1ω]cos(τ2ω)}---(4)]]>

其中， 和 分别表示  的实部和虚部。在ω∈(0,+∞)内取值绘制该边界线。 

通过判断边界线哪一侧具有更少的不稳定极点，从而确定被这些边界线所分割的哪个区域是控制参数的稳定域。为判定控制参数的稳定域在非奇异边界线哪一侧，这里本发明采用以下方法： 

令s＝σ+jω代入闭环特征函数中，取其实部R和虚部I， 

R=k2e-τ2σcos(τ2ω)+k3e-τ3σcos(τ3ω)+Fr=0I=-k2e-τ2σsin(τ2ω)-k3e-τ3σsin(τ3ω)+Fi=0]]>

其中Fr=Re[sG(s)+k1e-τ1s],Fi=Im[sG(s)+k1e-τ1s]]]>

J1=∂k2∂ω∂k2∂σ∂k3∂ω∂k3∂σ=-e-τ2σcos(τ2ω)e-τ3σcos(τ3ω)-e-τ2σsin(τ2ω)-e-τ3σsin(τ3ω)-1∂R∂ω∂R∂σ∂I∂ω∂I∂σ]]>

由于∂R∂ω=-∂I∂σ,∂R∂σ=∂I∂ω,]]>所以由上式可得 

Q=Sgn(∂k2∂ω∂k3∂σ-∂k2∂ω∂k3∂σ)=Sgn{sin[(τ3-τ2)ω]}]]>

当k₁固定时，若Q>0二维平面(k₂,k₃)中，取曲线沿ω∈(0,∞)变化的方向为正方向，由所决定的非奇异边界线的正方向右侧比其左侧有更少的不稳定闭环极点；反之，非奇异边界线的左侧比右侧有更少的不稳定闭环极点。 

(b)奇异边界线：当s＝0时，代入闭环特征函数中，求出其奇异边界线，边界线表达式为： 

k₃＝-k₂-k₁   (5) 

为确定控制参数的稳定域位于奇异边界线的哪一侧，本发明采用下述方法进行判定： 

当s无限趋近于0时， 和 在s＝0处进行泰勒展开有： e-τ

蛋白质浓度的控制方法专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。