全氟烷基碳卤键的活化方法及合成吡啶衍生物的方法

IPC分类号 : C07D213/26,C07D405/06,C07D401/06,C07D213/30,C07J43/00

申请号

CN201811635933.2

可选规格: 数量

库存1件

确认取消

￥30000; 库存1件

首页

立即咨询

看了又看

专利摘要

本申请公开了一种全氟烷基碳卤键的活化方法及合成吡啶衍生物的方法。将4‑氰基吡啶和联硼酸频哪醇酯反应生成的活性吡啶‑硼自由基，用于催化全氟烷基卤化物的碳卤键均裂形成全氟烷基自由基。以联硼酸频哪醇酯、全氟烷基碘化物(或溴化物)，4‑氰基吡啶和烯烃为起始物，反应得到烯烃的全氟烷基和吡啶双官能团化吡啶衍生化产物。本发明提供能够将全氟烷基和吡啶两个重要基团同时引入烯烃，用于吡啶类衍生物的合成，具有开发可用于工业合成吡啶类化合物新方法的价值。

权利要求

1.一种合成吡啶衍生物的方法，其特征在于，包括：将4-氰基吡啶和联硼酸频哪醇酯反应生成的活性吡啶-硼自由基，用于催化全氟烷基卤化物的碳卤键均裂形成全氟烷基碳自由基，进一步与具有结构的烯烃反应合成具有结构的吡啶衍生物，反应路线为：

其中，所述烯烃为4-异丙烯基甲苯、4-异丙烯基吗啉苯、5-(丙基-1-烯-2-基)苯并[1,3]二氧杂环、6-(丙基-1-烯-2-基)-2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂环、2-(丙基-1-烯-2-基)苯并呋喃、3-(丙基-1-烯-2-基)菲、9-乙基-2-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟-2-(吡啶-4-基)正庚烷-2-基)-9H-咔唑、4-(4-(苯并[1,3]二氧杂环-5-基)-6,6,7,7,8,8,9,9,9-九氟-4-基)吡啶、4-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟-2-(吡啶-4-基)正庚烷-2-基)苯基-7-异丙基-2,4a-二甲基-1,2,3,4,4a,4b,5,6,10,10a-十氢菲、4-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟-2-(吡啶-4-基)正庚烷-2-基)苯基-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)乙酸酯、4-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟-2-(吡啶-4-基)正庚烷-2-基)苯基5-(2,5-二甲基苯氧基-2,2-二甲基戊酯中的一种或几种。

2.根据权利要求1所述的合成吡啶衍生物的方法，其特征在于，所述4-氰基吡啶和联硼酸频哪醇酯反应生成的活性吡啶-硼自由基的反应温度为50～100℃。

3.根据权利要求1所述的合成吡啶衍生物的方法，其特征在于，包括：有机溶剂中，以联硼酸频哪醇酯、全氟烷基卤化物和烯烃为起始物，有机碱存在下，4-氰基吡啶作为活化催化剂和原料，反应得吡啶衍生物。

4.根据权利要求1所述的合成吡啶衍生物的方法，其特征在于，包括：将联硼酸频哪醇酯、全氟烷基卤化物、烯烃、有机碱、4-氰基吡啶分散于有机溶剂中进行反应，反应结束后分离得到所述的吡啶衍生物。

5.根据权利要求3所述的合成吡啶衍生物的方法，其特征在于，所述的全氟烷基卤化物为全氟碘代丙烷、全氟碘代辛烷、全氟碘代癸烷、七氟异丙基碘、全氟碘代丁烷中的一种或几种；所述的有机溶剂选自甲基叔丁基醚、乙酸乙酯和三氟甲苯中的一种或几种；所述的有机碱选自N,N-二异丙基乙胺、N,N,N',N'-四乙基甲二胺和4-甲基吗啉中的一种或几种。

6.根据权利要求4所述的合成吡啶衍生物的方法，其特征在于，各物质的摩尔比为：全氟烷基卤化物：4-氰基吡啶：烯烃：有机碱:联硼酸频哪醇酯＝1：1～2：1～3：1～2：1～2；所述反应的温度为60～100℃，时间为20～48h，反应在惰性气体保护下进行。

说明书

技术领域

本申请涉及有机合成技术领域，具体而言，涉及一种全氟烷基碳卤键的活化方法及合成吡啶衍生物的方法。

背景技术

含氟基团可改变物质理化性质，广泛用于医药、农业化学和材料科学中，特别是在药物中，可作为重要的药效基团。全氟烷基卤化物是一种廉价易得的氟源。然而，全氟烷基碳卤键的活化是实现全氟烷基基团的引入目标化合物的关键步骤。过渡金属催化或光催化可有效实现全氟烷基碳卤键活化、产生全氟烷基碳自由基，进一步实现后续转化。然而，这些方法通常用到过渡金属存在有操作苛刻，金属残留和成本高等问题。因此，发展基于非金属催化体系用于全氟烷基卤化物碳卤键活化及其将含氟基团引入目标化合物一直引起人们的关注。

目前已有的非金属全氟烷基卤化物碳卤键活化主要依赖于有机光敏剂和适当光源实现此类转化。但是光催化反应通常存在需要专门实验装置、大规模生产具有一定的局限性等问题，很难用于工业实际生产。鉴于此，发展新的，简便的催化方法用于全氟烷基卤化物活化和转化具有重要的实际意义。

吡啶类衍生物是药物和天然产物重要骨架单元，常见的药物分子均含有一个或多个吡啶单元如药物克唑替尼、瑞戈非尼以及索尼吉布等。传统的引入吡啶环的方法有光催化法或过渡金属催化的偶联反应，其中，采用光催化的方式具有条件温和、反应绿色等优点，但反应装置搭建繁琐，很难大规模工业生产；过渡金属法具有反应易控、实验操作简单等优点，但存在催化剂昂贵，产物中重金属残留，且会产生大量的废液，生产成本太高，不符合发展现代绿色化工的要求，未能在在工业上大范围应用。基于此，很有必要提供一种无金属的吡啶类化合物的合成方法。

发明内容

发明目的：本发明的目的之一在于提供一种全氟烷基卤化物(如溴化物或者碘化物)中碳卤键的活化方法，采用本方法，可以诱导均裂全氟烷基卤化物碳卤键，产生全氟烷基碳自由基。本申请的另一个目的在于利用上述反应原理合成吡啶类衍生物，即，将所述的全氟烷基卤化物的碳卤键的活化方法应用于吡啶类衍生物的合成，提供一种新的合成全氟烷基取代的吡啶衍生物的方法。

具体的，我们通过研究发现，以联硼酸频哪醇酯(B2(pin)2或B2pin2)、全氟烷基碘化物(或溴化物)，4-氰基吡啶和烯烃为起始物，反应得到烯烃的全氟烷基和吡啶双官能团化吡啶衍生化产物。本发明提供吡啶-硼自由基对全氟烷基碳卤键的催化、活化方法能够将全氟烷基和吡啶两个重要基团同时引入烯烃，用于吡啶类衍生物的合成，具有开发可用于工业合成吡啶类化合物新方法的价值。

技术方案：本发明所述的全氟烷基碳卤键的活化方法，包括：将4-氰基吡啶和联硼酸频哪醇酯反应生成的活性吡啶-硼自由基，用于催化全氟烷基卤化物的碳卤键均裂形成全氟烷基碳自由基。

在有机溶剂中加入4-氰基吡啶、联硼酸频哪醇酯和全氟烷基卤化物，即可进行上述反应。一般的反应温度为50～100℃。

上述反应的反应路线为：

反应路线中，全氟烷基卤化物Rf-X为碘化物(X＝I)或溴化物(X＝Br)，其中，Rf＝CnF2n+1，n＝1～10；Rf为独立的直链式或支链取代。

上述的全氟烷基碳自由基可以进一步与烯烃反应合成吡啶衍生物。

基于此，本发明还提供了一种合成吡啶衍生物的方法，包括：将4-氰基吡啶和联硼酸频哪醇酯反应生成的活性吡啶-硼自由基，用于催化全氟烷基卤化物的碳卤键均裂形成全氟烷基碳自由基，进一步与烯烃反应合成吡啶衍生物。

具体的，合成吡啶衍生物的方法，包括：

有机溶剂中，以联硼酸频哪醇酯、全氟烷基卤化物和烯烃为起始物，有机碱存在下，4-氰基吡啶作为活化催化剂和原料，反应得吡啶衍生物。

进一步具体的，所述合成吡啶衍生物的方法包括：将联硼酸频哪醇酯、全氟烷基卤化物、烯烃、有机碱、4-氰基吡啶分散于有机溶剂中进行反应，反应结束后分离得到所述的吡啶衍生物。

其中，所述的全氟烷基卤化物为溴化物或碘代物，以碘代物为例，其反应路线为：

其中，Rf为独立的直链式或支链取代的全氟烷基；

R2独立的选自氢、甲基、乙基、丙基、酯基或芳基；

R3独立的选自氢、甲基、乙基、丙基、酯基或芳基。

进一步的，所述的全氟烷基卤化物包括全氟碘代丙烷、全氟碘代辛烷、全氟碘代癸烷、七氟异丙基碘、全氟碘代丁烷中的一种或几种。

所述的烯烃包括4-异丙烯基甲苯、4-异丙烯基吗啉苯、5-(丙基-1-烯-2-基)苯并[1,3]二氧杂环、6-(丙基-1-烯-2-基)-2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂环、2-(丙基-1-烯-2-基)苯并呋喃、3-(丙基-1-烯-2-基)菲、9-乙基-2-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟-2-(吡啶-4-基)正庚烷-2-基)-9H-咔唑、4-(4-(苯并[1,3]二氧杂环-5-基)-6,6,7,7,8,8,9,9,9-九氟-4-基)吡啶、4-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟-2-(吡啶-4-基)正庚烷-2-基)苯基-7-异丙基-2,4a-二甲基-1,2,3,4,4a,4b,5,6,10,10a-十氢菲、4-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟-2-(吡啶-4-基)正庚烷-2-基)苯基-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)乙酸酯、4-(丙基-1-烯-2-基)基-5-(2,5-二甲基苯氧)-2,2-二甲戊酸酯、4-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟-2-(吡啶-4-基)正庚烷-2-基)苯基5-(2,5-二甲基苯氧基-2,2-二甲基戊酯中的一种或几种。

所述的溶剂选自甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、三氟甲基苯和乙腈中的一种；其中甲基叔丁基醚的效果最好，产物的产率最高。

所述的有机碱选自N,N-二异丙基乙胺、N,N,N',N'-四乙基甲二胺和4-甲基吗啉中的一种；其中N,N-二异丙基乙胺的效果最佳。

吡啶衍生物合成中，各物质的摩尔比为：全氟烷基卤化物：4-氰基吡啶：烯烃：有机碱:联硼酸频哪醇酯＝1：1～2：1～3：1～2：1～2，优选为1：1.5：2：1：1.5。

所述反应的温度为60～100℃，时间为20～48h，优选的，反应温度为80℃，时间为24h，可得更高的产率。

上述吡啶衍生物合成反应在惰性气体保护下进行。

所述的吡啶衍生物选自如下任意结构:

有益效果：

本发明所提供的全氟烷基碳卤键的活化方法及合成吡啶衍生物的方法，没有金属和光参与，解决了传统合成线路中产物中重金属残留和规模化生产的问题。

本发明利用4-氰基吡啶与联硼酸频哪醇酯生成的活性4-氰基吡啶-硼自由基，用于催化、活化的全氟烷基卤化物(如溴化物或碘化物)中碳卤键活化产生全氟烷基碳自由基，以烯烃作为自由基受体，4-氰基吡啶-硼自由基作为吡啶前体，通过简单的方式实现吡啶类化合物的高效合成，能够将全氟烷基和吡啶两个重要基团同时引入烯烃，开发出一种新的吡啶类衍生物的合成方法。

附图说明

图1为实施例31目标化合物的色谱图；

图2为实施例31目标化合物的质谱图。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。

实施例1-10是采用本发明所提供的方法合成得到的具体产物。

实施例1

4-(4,4,5,5,6,6,6-七氟-2-(对甲基苯)正己基-2-基)吡啶，结构式为：

实施例2

4-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-十七氟-2-(对甲基苯)正十一烷-2-基)吡啶，结构式为：

实施例3

4-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,13-二十一氟-2-(对甲苯)正十三烷-2-基)吡啶，结构式为：

实施例4

4-(4,5,5,5-四氟-2-(对甲基苯)-4-(三氟甲基)正戊烷-2-基)吡啶，结构式为：

实施例5

4-(4-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟-2-(吡啶-4-基)正庚烷-2-基)苯基)吗啉，结构式为：

实施例6

4-(2-(苯并[1,3]二氧杂环-5-基)-4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟-2-基)吡啶，结构式为：

实施例7

4-(2-(2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂环-6-基)-4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟-2-基)吡啶，结构式为：

实施例8

4-(2-(苯并呋喃-2-基)-4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟庚烷-2-基)吡啶，结构式为：

实施例9

4-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟-2-(菲-2-基)正庚烷-2-基)吡啶，结构式为：

实施例10

9-乙基2-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟-2-(吡啶-4-基)正庚烷-2-基)-9H-咔唑，结构式为：

实施例11

4-(4-(苯并[1,3]二氧杂环-5-基)-6,6,7,7,8,8,9,9,9-九氟-4-基)吡啶，结构式为：

实施例12

4-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟-2-(吡啶-4-基)正庚烷-2-基)苯基7-异丙基-2,4a-二甲基-1,2,3,4,4a,4b,5,6,10,10a-十氢化菲-2-羧酸酯，结构式为：

实施例13

4-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟-2-(吡啶-4-基)正庚烷-2-基)苯基5-(2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸酯，结构式为：

实施例14

4-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟-2-(吡啶-4-基)正庚烷-2-基)苯基2-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)乙酸酯，结构式为：

实施例15

10,13-二乙基-17-(6-甲基正庚烷-2-基)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-四十氢-1H-环戊烯菲-3-基4-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟-2-(吡啶-4-基)正庚烷-2-基)苯酯，结构式为：

下面是吡啶类衍生物合成方法的具体实施例。

所述的全氟烷基卤化物包括全氟碘代丙烷(CAS:754-34-7)、全氟碘代辛烷(CAS:507-63-1)、全氟碘代癸烷(CAS:423-62-1)、七氟异丙基碘(CAS:677-69-0)、全氟碘代丁烷(CAS:423-39-2)中的一种或几种。

所述的烯烃包括4-异丙烯基甲苯(CAS:1195-32-0)、4-异丙烯基吗啉苯(CAS:10471-66-6)、5-(丙基-1-烯-2-基)苯并[1,3]二氧杂环(CAS:119055-67-3)、6-(丙基-1-烯-2-基)-2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂环(CAS:88140-26-5)、2-(丙基-1-烯-2-基)苯并呋喃(CAS:56426-65-4)、3-(丙基-1-烯-2-基)菲(CAS:120969-27-9)、9-乙基-2-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟-2-(吡啶-4-基)正庚烷-2-基)-9H-咔唑、4-(4-(苯并[1,3]二氧杂环-5-基)-6,6,7,7,8,8,9,9,9-九氟-4-基)吡啶、4-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟-2-(吡啶-4-基)正庚烷-2-基)苯基-7-异丙基-2,4a-二甲基-1,2,3,4,4a,4b,5,6,10,10a-十氢菲、4-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟-2-(吡啶-4-基)正庚烷-2-基)苯基-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)乙酸酯、4-(丙基-1-烯-2-基)基-5-(2,5-二甲基苯氧)-2,2-二甲戊酸酯、4-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟-2-(吡啶-4-基)正庚烷-2-基)苯基-5-(2,5-二甲基苯氧基-2,2-二甲基戊酯中的一种或几种。

所述烯烃可以购买或按照常规方法进行合成，此为本领域常规技术，如可按文献(K.Miyazawa,T.Koike,and M.Akita,Chem.Eur.J.2015,21,11677–11680；J.Huang,O.Lu,J.Li,J.Zheng,W.Yan,W.Wu,and H.Jiang,Org.Lett.2018,20,17,5090-5093)的方法制得下式所示烯烃。

R2独立的选自氢、甲基、乙基、丙基、酯基或芳基；

R3独立的选自氢、甲基、乙基、丙基、酯基或芳基。

实施例16-30是吡啶类衍生物合成方法的具体实施例。

实施例16

本实施例是制备实施例1提供的化合物的实施例，其合成方法为：

取全氟碘代丙烷(28.9μL,0.2mmol,1.0equiv),4-氰基吡啶(31.3mg,0.3mmol,1.5equiv)，联硼酸频哪醇酯(76.2mg,0.3mmol,1.5equiv)，4-异丙烯基甲苯(58.4μL,0.4mmol,2.0equiv),N,N-二异丙基乙胺(33.1μL,0.4mmol,0.2equiv)，甲基叔丁基醚1.0mL，氮气保护下，密封，80℃反应24h。冷却，过滤，减压回收溶剂，经柱层析分离得实施例1化合物54.6mg，收率72％。

其结构经NMR检测确认；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(d,J＝4.9Hz,2H),7.20–7.07(m,4H),7.06–7.01(m,2H),3.02–2.89(m,2H),2.32(s,3H),1.89(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ157.1,149.7,143.2,136.7,129.3,126.5,122.1,120.2-108.5(m,3C,-C3F7),43.9,39.6(t,JC-F＝19.5Hz),27.1,20.9.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-80.0(t,J＝9.9Hz,3F),-109.9–-110.3(m,2F),-127.8(m,2F)。

实施例17

本实施例是制备实施例2提供的化合物的实施例，其合成方法为：

取全氟碘代辛烷(52.8μL,0.2mmol,1.0equiv),4-氰基吡啶(31.3mg,0.3mmol,1.5equiv)，联硼酸频哪醇酯(76.2mg,0.3mmol,1.5equiv)，4-异丙烯基甲苯(58.4μL,0.4mmol,2.0equiv)，N,N-二异丙基乙胺(33.1μL,0.4mmol,0.2equiv)，甲基叔丁基醚(1mL)，氮气保护下，密封，80℃反应24h。冷却，过滤，减压回收溶剂，经柱层析分离得实施例2化合物89.3mg，产率71％。

其结构经NMR检测确认；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56–8.50(m,2H),7.14–7.10(m,4H),7.04(d,J＝8.3Hz,2H),3.02–2.90(m,2H),2.32(s,3H),1.89(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ156.9,149.9,143.3,136.7,129.3,126.5,122.1,121.4–107.0(m,8C,-C8F17),44.0,39.9(t,JC-F＝19.6Hz),27.1,20.9.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-80.88–-80.9(m,3F),-108.1–-109.9(m,2F),-121.3–-121.5(m,2F),-121.8–-122.0(m,4F),-122.6–-122.9(m,2F),-123.5–-123.7(m,2F),-125.8–-126.5(m,2F)。

实施例18

本实施例是制备实施例3提供的化合物的实施例，其合成方法为：

取全氟碘代癸烷(129.2mg,0.2mmol,1.0equiv)，4-氰基吡啶(31.3mg,0.3mmol,1.5equiv)，联硼酸频哪醇酯(76.2mg,0.3mmol,1.5equiv)，4-异丙烯基甲苯(58.4μL,0.4mmol,2.0equiv)，N,N-二异丙基乙胺(33.1μL,0.4mmol,0.2equiv)，甲基叔丁基醚(1mL)，氮气保护下，密封，80℃反应24h。冷却，过滤，减压回收溶剂，经柱层析分离得目标化合物90.4mg，产率62％。

其结构经NMR检测确认；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55–8.51(m,2H),7.14–7.10(m,4H),7.04(d,J＝8.2Hz,2H),3.03–2.89(m,2H),2.32(s,3H),1.89(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ156.9,149.9,143.3,136.7,129.3,126.5,122.0,119.3–107.2(m,10C,-C10F21),44.0,39.9(t,JC-F＝19.6Hz),27.1,20.8.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-80.4–-81.6(m,3F),-108.4–-109.5(m,2F),-121.1–-121.5(m,2F),-121.54–-122.6(m,8F),-122.7–-123.4(m,2F),-123.6–-124.0(m,2F),-125.9–-126.7(m,2F)。

实施例19

本实施例是制备实施例4提供的化合物的实施例，其合成方法为：

取七氟异丙基碘(28.5μL,0.2mmol,1.0equiv)，4-氰基吡啶(31.3mg,0.3mmol,1.5equiv)，联硼酸频哪醇酯(76.2mg,0.3mmol,1.5equiv)，4-异丙烯基甲苯(58.4μL,0.4mmol,2.0equiv)，N,N-二异丙基乙胺(33.1μL,0.4mmol,0.2equiv)，甲基叔丁基醚(1mL)，氮气保护下，密封，80℃反应24h。冷却，过滤，减压回收溶剂，经柱层析分离得实施例4化合物34.2mg,产率45％。

其结构经NMR检测确认；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53–8.49(m,2H),7.15–7.07(m,4H),7.04–7.00(m,2H),3.01(d,J＝13.3Hz,2H),2.32(s,3H),1.84(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ157.0,149.7,143.5,136.6,129.1,126.8,122.4,119.6(d,JC-F＝28.2Hz),93.6–89.8(m,2C,-2CF3),45.0,36.9(d,JC-F＝17.8Hz).27.4,20.9.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-77.1–-77.7(m,6F),-188.7–-188.1(m,1F)。

实施例20

本实施例是制备实施例5提供的化合物的实施例，其合成方法为：

取全氟碘代丁烷(34.5μL,0.2mmol,1.0equiv)，4-氰基吡啶(31.3mg,0.3mmol,1.5equiv)，联硼酸频哪醇酯(76.2mg,0.3mmol,1.5equiv)，4-异丙烯基吗啉苯(81.3mg,0.4mmol,2.0equiv)，N,N-二异丙基乙胺(33.1μL,0.4mmol,0.2equiv)，甲基叔丁基醚(1mL)，氮气保护下，密封，80℃反应24h。冷却，过滤，减压回收溶剂，经柱层析分离得实施例5化合物55.0mg，产率55％。

其结构经NMR检测确认；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(d,J＝5.2Hz,2H),7.15–7.12(m,2H),7.05–7.02(m,2H),6.84–6.81(m,2H),3.85–3.82(m,4H),3.16–3.13(m,4H),3.00–2.87(m,2H),1.87(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ157.2,149.8,149.7,137.2,127.4,122.1,115.2,121.4-108.3(m,4C,-C4F9),66.9,48.9,43.6,39.8(t,JC-F＝19.5Hz),27.1.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-81.0–-81.1(m,3F),-109.2–-110.2(m,2F),-124.4–-124.6(m,2F),-125.6–-125.7(m,2F)。

实施例21

本实施例是制备实施例6提供的化合物的实施例，其

合成方法为：

取全氟碘代丁烷(34.5μL,0.2mmol,1.0equiv)，4-氰基吡啶(31.3mg,0.3mmol,1.5equiv)，联硼酸频哪醇酯(76.2mg,0.3mmol,1.5equiv)，5-(丙基-1-烯-2-基)苯并[1,3]二氧杂环(64.8mg,0.4mmol,2.0equiv)，N,N-二异丙基乙胺(33.1μL,0.4mmol,0.2equiv)，甲基叔丁基醚(1mL)，氮气保护下，密封，80℃反应24h。冷却，过滤，减压回收溶剂，经柱层析分离得实施例6化合物66.1mg，产率72％。

其结构经NMR检测确认；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55–8.50(m,2H),7.13–7.10(m,2H),6.73(d,J＝8.2Hz,1H),6.64(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),6.57(d,J＝2.0Hz,1H),5.92(s,2H),2.99–2.83(m,2H),1.85(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ156.9,149.9,148.0,146.5,140.1,121.9,119.7,108.0,107.7,121.4-108.2(m,4C,-C4F9),101.3,44.1,39.8(t,JC-F＝19.5Hz),27.3.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-80.9–-81.2(m,3F),-109.1–-109.8(m,2F),-124.3–-124.6(m,2F),-125.5–-125.9(m,2F)。

实施例22

本实施例是制备实施例7提供的化合物的实施例，其合成方法为：

取全氟碘代丁烷(34.5μL,0.2mmol,1.0equiv),4-氰基吡啶(31.3mg,0.3mmol,1.5equiv)，联硼酸频哪醇酯(76.2mg,0.3mmol,1.5equiv)，6-(丙基-1-烯-2-基)-2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂环(70.4mg,0.4mmol,2.0equiv)，N,N-二异丙基乙胺(33.1μL,0.4mmol,0.2equiv)，甲基叔丁基醚(1mL)，氮气保护下，密封，80℃反应24h。冷却，过滤，减压回收溶剂，经柱层析分离得实施例7化合物66.2mg，产率70％。

其结构经NMR检测确认；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(d,J＝5.2Hz,2H),7.14–7.11(m,2H),6.77(d,J＝8.5Hz,1H),6.64(d,J＝2.4Hz,1H),6.58(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),4.22–4.21(m,4H),2.99–2.82(m,2H),1.85(d,J＝1.6Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ156.8,149.8,143.3,142.4,139.6,122.0,119.6,117.2,115.8,121.6-108.3(m,4C,-C4F9),64.4,64.4,43.7,39.8(t,JC-F＝19.5Hz),27.0.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-81.0–-81.1(m,3F),-109.0–-109.8(m,2F),-124.5–-124.6(m,2F),-125.6–-125.8(m,2F)。

实施例23

本实施例是制备实施例8提供的化合物的实施例，其合成方法为：

取全氟碘代丁烷(34.5μL,0.2mmol,1.0equiv)，4-氰基吡啶(31.3mg,0.3mmol,1.5equiv)，联硼酸频哪醇酯(76.2mg,0.3mmol,1.5equiv)，2-(丙基-1-烯-2-基)苯并呋喃(63.3mg,0.4mmol,2.0equiv)，N,N-二异丙基乙胺(33.1μL,0.4mmol,0.2equiv)，甲基叔丁基醚(1mL)，氮气保护下，密封，80℃反应24h。冷却，过滤，减压回收溶剂，经柱层析分离得实施例8化合物34.6mg，产率38％。

其结构经NMR检测确认；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝5.1Hz,2H),7.54–7.51(m,1H),7.42–7.38(m,1H),7.27–7.19(m,4H),6.55(s,1H),3.21–3.07(m,1H),2.98–2.86(m,1H),1.97(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ160.0,154.8,153.6,150.8,150.1,128.0,125.3,124.5,123.2,121.3,121.1,111.3,120.9-108.6(m,4C,-C4F9),103.6,41.8,38.2(t,JC-F＝19.8Hz),24.3.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-81.0–-81.1(m,3F),-109.1–-112.6(m,2F),-124.5–-124.5(m,2F),-125.6–-125.8(m,2F)。

实施例24

本实施例是制备实施例9提供的化合物的实施例，其

合成方法为：

取全氟碘代丁烷(34.5μL,0.2mmol,1.0equiv)，4-氰基吡啶(31.3mg,0.3mmol,1.5equiv)，联硼酸频哪醇酯(76.2mg,0.3mmol,1.5equiv)，3-(丙基-1-烯-2-基)菲(87.2mg,0.4mmol,2.0equiv)，N,N-二异丙基乙胺(33.1μL,0.4mmol,0.2equiv)，甲基叔丁基醚(1mL)，氮气保护下，密封，80℃反应24h。冷却，过滤，减压回收溶剂，经柱层析分离得实施例9化合物72.1mg，产率70％。

其结构经NMR检测确认；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65–8.51(m,4H),7.90(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.80–7.59(m,5H),7.33(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.27–7.22(m,2H),3.20–3.08(m,2H),2.06(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ157.1,149.8,144.2,132.2,131.9,129.9,129.1,128.7,127.8,126.9,126.9,126.9,125.8,125.8,123.4,122.7,122.3,120.2–110.1(m,4C,-C4F9),44.4,39.8(t,JC-F＝19.6Hz),27.3.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-80.6–-81.4(m,3F),-108.1–-110.4(m,2F),-124.0–-124.5(m,2F),-125.3–-125.9(m,2F)。

实施例25

本实施例是制备实施例10提供的化合物的实施例，其合成方法为：

取全氟碘代丁烷(34.5μL,0.2mmol,1.0equiv)，4-氰基吡啶(31.3mg,0.3mmol,1.5equiv)，联硼酸频哪醇酯(76.2mg,0.3mmol,1.5equiv)，9-乙基-2-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟-2-(吡啶-4-基)正庚烷-2-基)-9H-咔唑(94.1mg,0.4mmol,2.0equiv)，N,N-二异丙基乙胺(33.1μL,0.4mmol,0.2equiv)，甲基叔丁基醚(1mL)，氮气保护下，密封，80℃反应24h。冷却，过滤，减压回收溶剂，经柱层析分离得实施例10化合物53.2mg，产率50％。

其结构经NMR检测确认；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58–8.50(m,2H),8.07(d,J＝7.8Hz,1H),7.96(d,J＝1.9Hz,1H),7.50–7.40(m,2H),7.32(d,J＝8.7Hz,1H),7.25–7.15(m,4H),4.34(t,J＝7.2Hz,2H),3.18–3.07(m,2H),2.05(s,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ158.0,149.7,140.5,138.7,136.7,126.0,124.9,122.8,122.7,122.3,120.4,119.1,117.9,108.7,121.1-108.6(m,4C,-C4F9),108.6,44.3,40.2(t,JC-F＝19.5Hz),37.7,27.7,14.0.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-80.8–-81.2(m,3F),-108.2–-110.4(m,2F),-124.2–-124.5(m,2F),-125.5–-125.8(m,2F)。

实施例26

本实施例是制备实施例11提供的化合物的实施例，其合成方法为：

取全氟碘代丁烷(34.5μL,0.2mmol,1.0equiv)，4-氰基吡啶(31.3mg,0.3mmol,1.5equiv)，联硼酸频哪醇酯(76.2mg,0.3mmol,1.5equiv)，4-(4-(苯并[1,3]二氧杂环-5-基)-6,6,7,7,8,8,9,9,9-九氟-4-基)吡啶(76.1mg,0.4mmol,2.0equiv)，N,N-二异丙基乙胺(33.1μL,0.4mmol,0.2equiv)，甲基叔丁基醚(1mL)，氮气保护下，密封，80℃反应24h。冷却，过滤，减压回收溶剂，经柱层析分离得实施例11化合物43.9mg,产率45％。

其结构经NMR检测确认；Pale-yellow oil；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(d,J＝5.1Hz,2H),7.11–7.09(m,2H),6.73(d,J＝8.2Hz,1H),6.63(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),6.50(d,J＝1.9Hz,1H),5.93(s,2H),2.96–2.86(m,2H),2.27–2.22(m,2H),1.06–0.99(m,2H),0.89(d,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ156.8,149.6,148.0,146.4,139.5,122.5,120.1,108.1,107.8,121.3-108.3(m,4C,-C4F9),101.3,47.3,40.3,35.9(t,JC-F＝19.0Hz),17.4,14.4.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-80.0–-81.9(m,3F),-110.6–-111.6(m,2F),-123.7–-125.0(m,2F),-125.4–-126.0(m,2F)。

实施例27

本实施例是制备实施例12提供的化合物的实施例，其合成方法为：

取全氟碘代丁烷(34.5μL,0.2mmol,1.0equiv)，4-氰基吡啶(31.3mg,0.3mmol,1.5equiv)，联硼酸频哪醇酯(76.2mg,0.3mmol,1.5equiv),4-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟-2-(吡啶-4-基)正庚烷-2-基)苯基-7-异丙基-2,4a-二甲基-1,2,3,4,4a,4b,5,6,10,10a-十氢菲(167.3mg,0.4mmol,2.0equiv)，N,N-二异丙基乙胺(33.1μL,0.4mmol,0.2equiv)，氮气保护下，密封，80℃反应24h。冷却，过滤，减压回收溶剂，经柱层析分离得实施例12化合物57.2mg，产率40％。

其结构经NMR检测确认；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝5.1Hz,2H),7.16–7.11(m,4H),6.99–6.95(m,2H),5.78(s,1H),5.41–5.37(m,1H),3.04–2.83(m,2H),2.27–2.01(m,6H),1.89(s,4H),1.84–1.77(m,2H),1.67–1.61(m,2H),1.39–1.35(m,3H),1.31–1.15(m,4H),1.01(dd,J＝6.8,3.6Hz,6H),0.87(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.1,156.8,150.0,149.8,145.7,143.2,135.7,127.7,122.4,122.1,121.7,120.4,121.1-110.2(m,4C,-C4F9),51.0,47.0,45.2,44.1,39.9(t,JC-F＝19.7Hz),38.4,37.1,35.0,34.7,27.5,27.3,25.9,22.6,21.5,20.9,18.2,17.2,14.1.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-80.9–81.0(m,3F),-109.1–-109.4(m,2F),-124.4-–125.5(m,2F),-125.6-–125.7(m,2F)。

实施例28

本实施例是制备实施例13提供的化合物的实施例，其合成方法为：

取全氟碘代丁烷(34.5μL,0.2mmol,1.0equiv)，4-氰基吡啶(31.3mg,0.3mmol,1.5equiv)，联硼酸频哪醇酯(76.2mg,0.3mmol,1.5equiv)，4-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟-2-(吡啶-4-基)正庚烷-2-基)苯基-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)乙酸酯(124.1mg,0.4mmol,2.0equiv)，N,N-二异丙基乙胺(33.1μL,0.4mmol,0.2equiv)，氮气保护下，密封，80℃反应24h。冷却，过滤，减压回收溶剂，经柱层析分离得实施例13化合物72.9mg，产率60％。

其结构经NMR检测确认；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(d,J＝5.6Hz,2H),7.16–7.11(m,4H),7.06–7.02(m,2H),3.03–2.86(m,2H),2.28(s,2H),1.99(s,3H),1.89(s,3H),1.74–1.62(m,12H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.1,156.4,149.9,149.5,143.5,127.7,122.0,121.8,121.2-108.5(m,4C,-C4F9),48.8,44.0,42.5,39.8(t,JC-F＝19.6Hz),36.7,33.3,28.7,27.2.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-81.0–-81.1(m,3F),-108.3–-110.3(m,2F),-124.4–-124.6(m,2F),-125.6–-125.8(m,2F)。

实施例29

本实施例是制备实施例14提供的化合物的实施例，其合成方法为：

取全氟碘代丁烷(34.5μL,0.2mmol,1.0equiv)，4-氰基吡啶(31.3mg,0.3mmol,1.5equiv)，联硼酸频哪醇酯(76.2mg,0.3mmol,1.5equiv)，4-(丙基-1-烯-2-基)基-5-(2,5-二甲基苯氧)-2,2-二甲戊酸酯(146.5mg,0.4mmol,2.0equiv)，N,N-二异丙基乙胺(33.1μL,0.4mmol,0.2equiv)，氮气保护下，密封，80℃反应24h。冷却，过滤，减压回收溶剂，经柱层析分离得实施例14化合物79.6mg,产率60％。

其结构经NMR检测确认；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58–8.53(s,2H),7.17–7.13(m,4H),7.03–6.98(m,3H),6.66(d,J＝7.4Hz,1H),6.62(s,1H),3.98(s,2H),3.06–2.89(m,2H),2.30(s,3H),2.17(s,3H),1.89(d,J＝13.8Hz,7H),1.37(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.3,156.9,156.7,149.9,149.8,143.3,136.5,130.4,127.9,123.7,122.1,121.6,120.8,112.0,120.1-107.3(m,4C,-C4F9),67.8,44.0,42.5,39.8(t,JC-F＝19.5Hz),37.2,27.3,25.3,25.2,21.4,15.8.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-80.4–-81.6(m,3F),-107.9–-110.7(m,2F),-124.1–-124.7(m,2F),-125.2–-126.3(m,2F)。

实施例30

本实施例是制备实施例15提供的化合物的实施例，其合成方法为：

取全氟碘代丁烷(34.5μL,0.2mmol,1.0equiv),4-氰基吡啶(31.3mg,0.3mmol,1.5equiv),联硼酸频哪醇酯(76.2mg,0.3mmol,1.5equiv)，10,13-二甲基-17-(6-甲基正庚烷-2-yl)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊烯并[a]菲-3-基4-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-九氟-2-(吡啶-4-基)正庚烷-2-基)苯酸酯(116.7mg,0.4mmol,2.0equiv),N,N-二异丙基乙胺(33.1μL,0.4mmol,0.2equiv)，氮气保护下，密封，80℃反应24h。冷却，过滤，减压回收溶剂，经柱层析分离得目标化合物91.0mg,产率55％。

其结构经NMR检测确认；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,J＝5.3Hz,2H),7.92(d,J＝8.6Hz,2H),7.17(d,J＝8.6Hz,2H),7.03–7.00(m,2H),5.34(dd,J＝4.9,1.8Hz,1H),4.82–4.73(m,1H),2.98–2.87(m,2H),2.37(d,J＝8.1Hz,2H),1.96–1.77(m,8H),1.74–1.53(m,2H),1.50–1.32(m,6H),1.31–1.18(m,4H),1.17–1.10(m,2H),1.04–0.87(m,10H),0.85(d,J＝6.5Hz,3H),0.79(dd,J＝6.6,1.8Hz,6H),0.61(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.5,156.3,150.7,150.0,139.6,129.9,129.7,126.8,122.9,121.9,121.3-108.3(m,4C,-C4F9),74.8,56.8,56.2,50.1,44.5,42.4,39.8,39.7(d,JC-F＝21.9Hz),39.4,38.3,37.1,36.7,36.3,35.9,32.1,32.0,28.3,28.1,27.9,27.1,24.4,23.9,22.9,22.6,21.1,19.4,18.8,11.9.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-80.3–-81.4(m,3F),-108.7–-109.8(m,2F),-123.7–-124.9(m,2F),-125.1–-126.5(m,2F)。

实施例31

本实施例是验证实施全氟烷基碳卤键断裂形成全氟烷基自由基的实施例，具体的，采用上述合成线路，进行合成反应的步骤为：将联硼酸频哪醇酯、1.1-二苯乙烯、1.3.5-三甲基-1.4-环己二烯溶于甲基叔丁基醚中，在氮气的保护下，加入4-氰基吡啶，80℃反应24小时，冷却，过滤，减压回收溶剂，经柱层析分离得到产物。

其具体验证方法为：

取全氟碘代丙烷(28.9μL,0.2mmol,1.0equiv)，4-氰基吡啶(31.3mg,0.3mmol,1.5equiv),联硼酸频哪醇酯(76.2mg,0.3mmol,1.5equiv)，1,1-二苯乙烯，1,35-三甲基-1,2-环己二烯(0.3mmol,1.5equiv)，氮气保护下，密封，80℃反应24h。冷却，过滤，减压回收溶剂，经柱层析分离得目标化合物60.0mg,产率50％。其结构经气相色谱-质谱联用技术(GC-MS)检测确认(图1，图2)确认得到目标结构化合物；气相色谱对应保留时间6.71min，与之相对应的质谱中分子量为600。

以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

全氟烷基碳卤键的活化方法及合成吡啶衍生物的方法专利购买费用说明