专利摘要

本发明提供了式(I)或式(II)所示的含有ent-贝叶烷骨架的手性冠醚及其制备方法，该手性冠醚作为受体在识别手性分子客体方面具有一定的应用前景，其中所述的手性分子客体包括手性氨类化合物及手性羟基化合物，具体例如：D/L-苯甘氨酸甲酯盐酸盐或D/L-苯甘氨酸乙酯盐酸盐；本发明所提供的以ent-贝叶烷结构为手性源的手性冠醚化合物具有原料易得、结构可调整、制备简洁等优点，可以在手性分子识别体系中作为受体，有望在手性识别分离领域得到应用；

权利要求

1.式(I)或式(II)所示的含有ent-贝叶烷骨架的手性冠醚：

2.式(I)或式(II)所示的含有ent-贝叶烷骨架的手性冠醚的制备方法，其特征在于，所述的制备方法为：

(1)将式(III)所示甜菊糖苷溶于10wt％～20wt％硫酸溶液中，在75～80℃下搅拌反应5～6h，之后冷却至室温，抽滤，滤饼用丙酮重结晶，制得式(IV)所示化合物；所述10wt％～20wt％硫酸溶液的体积用量以式(III)所示甜菊糖苷的质量计为30～100mL/g；

(2)将步骤(1)制得的式(IV)所示化合物与NaOH、水、乙醇混合，搅拌3～10min得到混合液，将20wt％～37wt％甲醛溶液滴加到所得混合液中，在50～70℃下搅拌反应4～6h，之后反应液a经后处理，制得式(V)所示化合物；所述式(IV)所示化合物与NaOH的物质的量之比为1：1～10；所述甲醛溶液的体积用量以式(IV)所示化合物的质量计为1～3mL/g；所述水的体积用量以式(IV)所示化合物的质量计为1～10mL/g；所述乙醇的体积用量以式(IV)所示化合物的质量计为1～7mL/g；

(3)将步骤(2)制得的式(V)所示化合物、碳酸钾加入无水DMSO中，得到混合液，将CH₃CH₂Br滴加到所得混合液中，滴完后在20～60℃下反应6～8h，之后反应液b经后处理，制得式(VI)所示化合物；所述式(V)所示化合物与碳酸钾、CH₃CH₂Br的物质的量之比为1：1～3：1～3；所述DMSO的体积用量以式(V)所示化合物的质量计为10～30mL/g；

(4)氮气保护下，将步骤(3)制得的式(VI)所示化合物与NaH、无水二甲基甲酰胺a混合，并在0～40℃下搅拌0.5～1.5h，得到混合液，将式(X-1)所示二对甲苯磺酰二缩乙二醇用无水二甲基甲酰胺b溶解后滴加到所得混合液中，在40～100℃下搅拌反应60～80h，之后反应液c经后处理，制得式(VII-1)所示化合物；所述式(VI)所示化合物与NaH、式(X-1)所示二对甲苯磺酰二缩乙二醇的物质的量之比为1：1～50：0.1～1；所述二甲基甲酰胺a与二甲基甲酰胺b的总体积用量以式(VI)所示化合物的质量计为50～150mL/g；

或者步骤(4)中，将式(X-1)所示二对甲苯磺酰二缩乙二醇替换为式(X-2)所示二对甲苯磺酰三缩乙二醇，其余原料、数量关系及条件相同，则制得式(VII-2)所示化合物；

(5)氮气保护下，将步骤(4)制得的式(VII-1)所示化合物与NaH、无水二甲基甲酰胺c混合，并在0～40℃下搅拌0.5～1.5h，得到混合液，将式(X-1)所示二对甲苯磺酰二缩乙二醇用无水二甲基甲酰胺d溶解后滴加到所得混合液中，在100～150℃下搅拌反应40～60h，之后反应液d经后处理，制得式(I)所示化合物；所述式(VII-1)所示化合物与NaH、式(X-1)所示二对甲苯磺酰二缩乙二醇的物质的量之比为1：1～50：1～5；所述二甲基甲酰胺c与二甲基甲酰胺d的总体积用量以式(VII-1)所示化合物的质量计为160～360mL/g；

或者步骤(5)中，将式(VII-1)所示化合物替换为式(VII-2)所示化合物、将式(X-1)所示二对甲苯磺酰二缩乙二醇替换为式(X-2)所示二对甲苯磺酰三缩乙二醇，其余原料、数量关系及条件相同，则制得式(II)所示化合物；

式(III)中，Glu为葡萄糖基的缩写。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述式(IV)所示化合物与NaOH的物质的量之比为1：4～6。

4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述反应液a的后处理方法为：反应结束后，反应液a用5wt％～20wt％HCl溶液中和，抽滤，滤饼用甲醇重结晶，制得式(V)所示化合物。

5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述式(VI)所示化合物与NaH、式(X-1)所示二对甲苯磺酰二缩乙二醇的物质的量之比为1：5～15：0.4～0.6。

6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述反应液b的后处理方法为：反应结束后，反应液b用5wt％～20wt％HCl溶液中和，乙酸乙酯萃取，收集有机相，有机相依次经水洗、无水硫酸钠干燥、抽滤、滤液减压旋蒸，制得式(VI)所示化合物。

7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述式(VII-1)所示化合物与NaH、式(X-1)所示二对甲苯磺酰二缩乙二醇的物质的量之比为1：30～40：2～4。

8.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述反应液c的后处理方法为：反应结束后，向反应液中加水淬灭反应，用5wt％～20wt％HCl溶液中和，乙酸乙酯萃取，收集有机相，有机相依次经水洗、无水Na₂SO₄干燥、抽滤、滤液旋蒸除去溶剂，得到油状物，所得油状物经柱层析分离纯化，制得式(VII-1)或式(VII-2)所示化合物。

9.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，所述反应液d的后处理方法为：反应结束后，向反应液中加水淬灭反应，用5wt％～20wt％HCl溶液中和，乙酸乙酯萃取，收集有机相，有机相依次经水洗、无水Na₂SO₄干燥、抽滤、滤液旋蒸除去溶剂，得到油状物，所得油状物经柱层析分离纯化，制得式(I)或式(II)所示化合物。

10.如权利要求1所述的含有ent-贝叶烷骨架的手性冠醚作为受体在识别D/L-苯甘氨酸甲酯盐酸盐或D/L-苯甘氨酸乙酯盐酸盐中的应用。

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种以ent-贝叶烷结构为手性源的手性冠醚化合物及其制备方法和在手性分子识别领域的应用，属于手性识别分离领域。

(二)背景技术

分子识别是生物体系的基本特征，并在生命活动中起重要作用。当一对手性对映异构体进入生命体后，两个对映异构体常常会表现出截然不同的生物活性，所以对手性物质的对映异构体进行手性识别分离是非常有意义的。ent-贝叶烷型二萜分子骨架具有刚性的疏水外壁、凹面的结构和固有的不对称性，利用ent-贝叶烷型二萜分子骨架结构的不对称性，研究开发新型的具有手性识别能力的超分子化合物，在功能材料、医药、生化等领域具有广阔的应用前景。

(三)发明内容

本发明目的在于提供一种新的具有手性分子识别功能的化合物及其制备方法，以及在手性识别分离中的应用。本发明化合物是以ent-贝叶烷结构为手性源，分子中含有两个ent-贝叶烷二萜骨架的手性冠醚化合物。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

式(I)或式(II)所示的含有ent-贝叶烷骨架的手性冠醚：

式(I)或式(II)所示的含有ent-贝叶烷骨架的手性冠醚的制备方法，所述的制备方法为：

(1)将式(III)所示甜菊糖苷溶于10wt％～20wt％硫酸溶液中，在75～80℃下搅拌反应5～6h，之后冷却至室温，抽滤，滤饼用丙酮重结晶，制得式(IV)所示化合物；所述10wt％～20wt％硫酸溶液的体积用量以式(III)所示甜菊糖苷的质量计为30～100mL/g(优选50～70mL/g)；

(2)将步骤(1)制得的式(IV)所示化合物与NaOH、水、乙醇混合，搅拌3～10min得到混合液，将20wt％～37wt％甲醛溶液滴加到所得混合液中，在50～70℃下搅拌反应4～6h，之后反应液a经后处理，制得式(V)所示化合物；所述式(IV)所示化合物与NaOH的物质的量之比为1：1～10(优选1：4～6)；所述甲醛溶液的体积用量以式(IV)所示化合物的质量计为1～3mL/g；所述水的体积用量以式(IV)所示化合物的质量计为1～10mL/g；所述乙醇的体积用量以式(IV)所示化合物的质量计为1～7mL/g；

(3)将步骤(2)制得的式(V)所示化合物、碳酸钾加入无水DMSO中，得到混合液，将CH₃CH₂Br滴加到所得混合液中，滴完后在20～60℃下反应6～8h，之后反应液b经后处理，制得式(VI)所示化合物；所述式(V)所示化合物与碳酸钾、CH₃CH₂Br的物质的量之比为1：1～3：1～3；所述DMSO的体积用量以式(V)所示化合物的质量计为10～30mL/g；

(4)氮气保护下，将步骤(3)制得的式(VI)所示化合物与NaH、无水二甲基甲酰胺a混合，并在0～40℃下搅拌0.5～1.5h，得到混合液，将式(X-1)所示二对甲苯磺酰二缩乙二醇用无水二甲基甲酰胺b溶解后滴加到所得混合液中，在40～100℃下搅拌反应60～80h，之后反应液c经后处理，制得式(VII-1)所示化合物；所述式(VI)所示化合物与NaH、式(X-1)所示二对甲苯磺酰二缩乙二醇的物质的量之比为1：1～50：0.1～1(优选1：5～15：0.4～0.6)；所述二甲基甲酰胺a与二甲基甲酰胺b的总体积用量以式(VI)所示化合物的质量计为50～150mL/g(优选100～120mL/g)；

或者步骤(4)中，将式(X-1)所示二对甲苯磺酰二缩乙二醇替换为式(X-2)所示二对甲苯磺酰三缩乙二醇，其余原料、数量关系及条件相同，则制得式(VII-2)所示化合物；

(5)氮气保护下，将步骤(4)制得的式(VII-1)所示化合物与NaH、无水二甲基甲酰胺c混合，并在0～40℃下搅拌0.5～1.5h，得到混合液，将式(X-1)所示二对甲苯磺酰二缩乙二醇用无水二甲基甲酰胺d溶解后滴加到所得混合液中，在100～150℃下搅拌反应40～60h，之后反应液d经后处理，制得式(I)所示化合物；所述式(VII-1)所示化合物与NaH、式(X-1)所示二对甲苯磺酰二缩乙二醇的物质的量之比为1：1～50：1～5(优选1：30～40：2～4)；所述二甲基甲酰胺c与二甲基甲酰胺d的总体积用量以式(VII-1)所示化合物的质量计为160～360mL/g(优选240～280mL/g)；

或者步骤(5)中，将式(VII-1)所示化合物替换为式(VII-2)所示化合物、将式(X-1)所示二对甲苯磺酰二缩乙二醇替换为式(X-2)所示二对甲苯磺酰三缩乙二醇，其余原料、数量关系及条件相同，则制得式(II)所示化合物；

式(III)中，Glu为葡萄糖基的缩写。

本发明所述的制备方法，步骤(2)中，所述反应液a的后处理方法为：反应结束后，反应液a用5wt％～20wt％HCl溶液中和，抽滤，滤饼用甲醇重结晶，制得式(V)所示化合物。

步骤(3)中，所述反应液b的后处理方法为：反应结束后，反应液b用5wt％～20wt％HCl溶液中和，乙酸乙酯萃取，收集有机相，有机相依次经水洗、无水硫酸钠干燥、抽滤、滤液减压旋蒸，制得式(VI)所示化合物。

步骤(4)中，所述反应液c的后处理方法为：反应结束后，向反应液中加水淬灭反应，用5wt％～20wt％HCl溶液中和，乙酸乙酯萃取，收集有机相，有机相依次经水洗、无水Na₂SO₄干燥、抽滤、滤液旋蒸除去溶剂，得到油状物，所得油状物经柱层析(300-400目)(石油醚：乙酸乙酯＝2：1，体积比)分离纯化，制得式(VII-1)或式(VII-2)所示化合物。

步骤(5)中，所述反应液d的后处理方法为：反应结束后，向反应液中加水淬灭反应，用5wt％～20wt％HCl溶液中和，乙酸乙酯萃取，收集有机相，有机相依次经水洗、无水Na₂SO₄干燥、抽滤、滤液旋蒸除去溶剂，得到油状物，所得油状物经柱层析(300-400目)(石油醚：丙酮＝8：1，体积比)分离纯化，制得式(I)或式(II)所示化合物。

本发明中，术语“反应液a”、“反应液b”、“反应液c”、“反应液d”没有特殊的含义，标记为“a”、“b”、“c”、“d”只是用于区分不同步骤中的反应液；术语“二甲基甲酰胺a”、“二甲基甲酰胺b”、“二甲基甲酰胺c”、“二甲基甲酰胺d”与之同理。

本发明所述的含有ent-贝叶烷骨架的手性冠醚可作为受体用于识别手性分子客体，所述的手性分子客体包括手性氨类化合物或手性羟基化合物；具体的，可用于识别D/L-苯甘氨酸甲酯盐酸盐或D/L-苯甘氨酸乙酯盐酸盐。

本发明的实验结果表明，化合物(I)与L-苯甘氨酸甲酯盐酸盐的结合常数大于化合物(I)与D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐的结合常数，由于这种结合常数的差异，可利用化合物(I)将D，L-苯甘氨酸甲酯盐酸盐二者的混合物分离开来；化合物(II)与L-苯甘氨酸乙酯盐酸盐的结合常数大于化合物(II)与D-苯甘氨酸乙酯盐酸盐的结合常数，由于这种结合常数的差异，可利用化合物(II)将D，L-苯甘氨酸乙酯盐酸盐二者的混合物分离开来。

因此，本发明合成的分子钳对D/L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐具有手性识别性能，可用于手性识别分离对映异构体。

本发明的有益效果在于：本发明所述的含有ent-贝叶烷骨架的手性冠醚作为受体在识别手性分子客体方面具有一定的应用前景，其中所述的手性分子客体包括手性氨类化合物及手性羟基化合物，本发明所提供的以ent-贝叶烷结构为手性源的手性冠醚化合物具有原料易得、结构可调整、制备简洁等优点，可以在手性分子识别体系中作为受体，有望在手性识别分离领域得到应用。

(四)具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：

实施例1：化合物(IV)的制备

甜菊糖苷(III)10g置于1000mL的圆底烧瓶中，缓慢加入10wt％的稀硫酸溶液600mL，磁力搅拌，油浴75℃。反应1h后，有少量黄色絮状固体产生，继续反应4h，停止反应冷却至室温。抽滤，将抽滤所得到的黄色固体转移至100mL的单口烧瓶中用丙酮重结晶，冷却放置，有白色晶体缓慢析出，过滤后干燥即得化合物(IV)2.98g。产率：65.1％，熔点：263-264℃。¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δ(ppm)：2.64(dd,J＝18.6,3.8Hz,1H，15-H_α),2.17(d,J＝13.4Hz,1H，3-H_eq),1.89-1.79(m,3H，6-H_eq，2-H_ax，15-H_β),1.74-1.66(m,3H，1-H_eq，11-H_eq，7-H_eq),1.53(dd,J＝11.5,2.8Hz,1H，14-H_eq),1.50(dd,J＝13.2,4.1Hz,1H，7-H_ax),1.26(s,3H，18-CH₃),0.98(s,3H,17-CH₃),0.79(s,3H,20-CH₃).IR (cm^-1):3466,2943,2847,2678,1736,1694,1473,1405,1372,1320,1270,1177,982,773.

实施例2：化合物(V)的制备

在100ml的圆底烧瓶中依次加入3.180g(10mmol)化合物(IV)，2.000g(50mmol)NaOH，然后再依次加入15ml水，10ml乙醇，搅拌5分钟后，再加入5ml37％的甲醛溶液，设置油浴温度60℃，搅拌反应5h。反应完成后用10wt％盐酸中和至pH＝7，有大量白色絮状固体生成，抽滤得大量白色固体，甲醇重结晶得到白色针状晶体3.185g。产率：91％，熔点：255-257℃。IR (cm^-1):3422,2945,2860,1656,1457,1383,1248,1168,1056,1020947；¹H-NMR(500MHz,DMSO)δ(ppm)3.56(dd,J＝10.3,5.6Hz,1H),3.38(d,J＝4.6Hz,1H),3.34(dd,J＝10.1,7.2Hz,3H),1.95(d,J＝12.8Hz,1H),1.83-1.74(m,4H),1.68-1.58(m,4H),1.45-1.39(m,1H),1.34-1.28(m,2H),1.08(s,3H),1.02(dd,J＝10.7,8.2Hz,2H),0.94(m,2H),0.87(dd,J＝12.5,4.3Hz,1H),0.81(s,3H),0.77(s,3H).

实施例3：化合物(VI)的制备

在100ml圆底烧瓶中依次加入2.100g(6mmol)化合物(V)，1.656g(12mmol)K₂CO₃，然后加入39mlDMSO，搅拌溶解后，再加入0.654g(6mmol)CH₃CH₂Br，设置油浴温度40℃反应7h。反应结束后，向反应液中加入30ml水，然后用10wt％盐酸中和至中性，有粘稠状固体形成，4×30ml的乙酸乙酯萃取，合并有机相，5×50ml水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸，得白色固体1.88g。产率：83％，熔点：163-164℃。IR (cm^-1):3414,2943,2835,1718,1459,1364,1231,1181,1170,1069,1053；¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δ(ppm)4.09(q,J＝7.1Hz,2H),3.99(dd,J＝9.7,5.0Hz,1H),3.63(d,J＝4.8Hz,1H),3.50(t,J＝10.3Hz,1H),2.16(d,J＝14.0Hz,1H),2.02(dd,J＝10.4,5.3Hz,1H),1.80(m,4H),1.71(t,J＝12.9Hz,3H),1.44-1.35(m,2H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H),1.20(dd,J＝9.5,3.4Hz,1H),1.16(d,J＝6.4Hz,3H),1.10-1.00(m,3H),0.98(dd,J＝6.1,4.1Hz,2H),0.94(d,J＝4.6Hz,4H),0.87(m,1H),0.78(s,3H).

实施例4：化合物(VII-1)的制备

在100ml圆底烧瓶中依次加入0.378g(1mmol)化合物(VI)，0.24g(10mmol)NaH，然后在氮气保护下加入20ml无水DMF，室温搅拌1小时。然后将0.208g(0.5mmol)二对甲苯磺酰二缩乙二醇溶于20ml无水DMF中，通过恒压滴加漏斗滴加到反应体系中，1小时滴完。升温至80℃继续搅拌反应68h。反应完成后向反应液中缓慢加入50ml水，并用10wt％盐酸调节pH，使体系pH＝7。3×40ml的乙酸乙酯萃取，合并有机相，6×60ml的水洗，无水Na₂SO₄干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，得到黄色油状液体。柱层析(300-400目)(石油醚：乙酸乙酯＝2：1，体积比)纯化，得到粉色针状晶体0.0496g。产率：12％，熔点：176-177℃，比旋光度 ：-60.1°(c＝1.0,DCM)。IR (cm^-1):3523,3403,2942,2847,1716,1702,1654,1456,1150,1125,1071,1049,981.¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δ(ppm)4.10(q,J＝7.1Hz,2H),3.77-3.68(m,3H),3.67-3.60(m,2H),3.53(dd,J＝8.7,5.4Hz,1H),3.38-3.32(m,1H),2.58(s,1H),2.17(d,J＝12.7Hz,2H),1.91-1.74(m,4H),1.74-1.67(m,2H),1.64(dd,J＝13.9,2.5Hz,1H),1.56(t,J＝13.5Hz,2H),1.41(d,J＝14.1Hz,2H),1.36(dd,J＝11.9,2.0Hz,1H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H),1.16(s,3H),1.11(dd,J＝12.5,5.8Hz,1H),1.08-0.98(m,3H),0.95(s,3H),0.90(d,J＝4.8Hz,1H),0.79(s,3H).¹³C-NMR(125MHz,CDCl₃)δ(ppm)177.45,86.02,73.08,70.67,69.24,59.92,57.90,57.23,54.34,47.07,43.69,42.47,40.94,39.67,38.26,38.00,34.87,33.32,29.02,25.31,22.31,19.65,18.99,14.14,13.41.

实施例5：化合物(VII-2)的制备

以二对甲苯磺酰三缩乙二醇(0.229g,0.5mmol)代替实施例4中的二对甲苯磺酰二缩乙二醇，其他操作同实施例4，得到化合物(VII-2)0.0609g，产率：14％，熔点为：89-90℃，比旋光度 ：-65.0°(c＝1.0,DCM)。IR (cm^-1):3466,2942,2847,1722,1455,1227,1177,1148,1127,1093,982,915.¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δ(ppm)4.10(q,J＝7.1Hz,2H),3.73(dd,J＝9.3,4.8Hz,1H),3.71-3.66(m,4H),3.65(dd,J＝9.6,2.2Hz,1H),3.60(d,J＝4.5Hz,1H),3.59-3.55(m,1H),3.37-3.31(m,1H),2.90(s,1H),2.19-2.11(m,2H),1.87-1.79(m,2H),1.77(d,J＝2.3Hz,1H),1.68(m,5H),1.61-1.54(m,2H),1.42(d,J＝7.1Hz,1H),1.38(dd,J＝11.7,2.3Hz,1H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H),1.17(s,3H),1.14(dd,J＝12.6,6.1Hz,1H),1.04(m,2H),0.98(dd,J＝12.6,4.2Hz,1H),0.94(s,3H),0.86(dd,J＝13.2,4.2Hz,1H),0.78(s,3H).¹³C-NMR(125MHz,CDCl₃)δ(ppm)177.43,86.24,73.14,70.69,70.62,69.73,59.93,57.84,57.22,54.37,47.59,43.69,42.46,40.80,39.68,38.25,38.00,34.88,33.32,29.02,25.23,22.31,19.63,18.98,14.15,13.36.

实施例6：化合物(I)的制备

在100ml圆底烧瓶中依次加入0.228g(0.28mmol)化合物(VII-1)，0.24g(10mmol)NaH，然后在氮气保护下加入30ml无水DMF，室温搅拌1小时。然后将0.352g(0.84mmol)二对甲苯磺酰二缩乙二醇溶于30ml无水DMF中，通过恒压滴加漏斗滴加到反应体系中，1小时滴完。升温至110℃继续搅拌反应48h。反应完成后向反应液中缓慢加入80ml水，并用10wt％盐酸调节pH，使体系pH＝7。3×50ml的乙酸乙酯萃取，合并有机相，6×80ml的水洗，无水Na₂SO₄干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，得到黄色油状液体。柱层析(300-400目)(石油醚：丙酮＝8：1，体积比)纯化，得到白色针状晶体0.0226g。产率：9％。熔点为：189-190℃，比旋光度 ：-37.7°(c＝1.0,DCM)。IR (cm^-1):2943,2845,1720,1456,1384,1232,1178,1148,1112,1046,1025.¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δ(ppm)4.10(q,J＝7.1Hz,2H),3.79-3.74(m,2H),3.73-3.68(m,3H),3.62(m,3H),3.54-3.48(m,1H),3.32(dd,J＝10.9,7.0Hz,2H),2.22-2.13(m,2H),1.85-1.68(m,6H),1.61(d,J＝13.8Hz,3H),1.52(d,J＝13.6Hz,1H),1.43-1.37(m,2H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H),1.16(s,3H),1.11(dd,J＝12.4,5.7Hz,1H),1.05-1.00(m,3H),0.95(s,3H),0.91(dd,J＝12.3,7.9Hz,1H),0.76(s,3H).¹³C-NMR(125MHz,CDCl₃)δ(ppm)177.46,93.15,72.83,71.07,70.58,70.54,70.12,59.93,57.91,57.34,54.58,46.57,43.68,42.72,41.34,39.67,38.30,38.02,35.05,34.26,29.01,26.14,22.17,19.56,19.00,14.17,13.45.ESI-MS(m/z):919.6[M+Na]⁺,914.7[M+NH₄]⁺.

实施例7：化合物(II)的制备

以化合物(VII-2)(0.244g，0.28mmol)代替实施例6中的化合物(VII-1)，以二对甲苯磺酰三缩乙二醇(0.385g，0.84mmol)代替实施例6中的二对甲苯磺酰二缩乙二醇，其他操作同实施例6，得到化合物(II)0.0329g，产率：9.5％。熔点：136-137℃，比旋光度 ：-47.8°(c＝1.0,DCM)。IR (cm^-1):2940,2846,1716,1454,1384,1230,1177,1148,1118,1092,985.¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δ(ppm)4.12(q,J＝7.1Hz,2H),3.80(m,1H),3.71-3.65(m,6H),3.65-3.51(m,6H),3.30(d,J＝3.8Hz,1H),3.25(t,J＝9.7Hz,1H),2.15(d,J＝12.8Hz,2H),1.87-1.68(m,6H),1.68-1.62(m,2H),1.59(d,J＝3.2Hz,1H),1.52(d,J＝13.4Hz,1H),1.38(dd,J＝11.6,2.1Hz,2H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H),1.16(s,3H),1.08-1.04(m,2H),1.03-0.98(m,2H),0.94(s,3H),0.91(d,J＝4.4Hz,1H),0.76(s,3H).¹³C-NMR(125MHz,CDCl₃)δ(ppm)177.43,93.18,72.81,70.81,70.74,70.69,70.62,69.73,59.89,57.85,57.33,54.37,46.74,43.65,42.87,41.30,39.65,38.28,37.98,35.11,34.27,29.69,28.98,25.90,22.12,19.54,18.98,14.13,13.42.ESI-MS(m/z):1007.7[M+Na]⁺

实施例8：紫外分光光度计法测定识别性能

以甲醇作为溶剂，固定主体分子钳(式(I)或式(II))的浓度在1×10^-5～10×10^-5mol/L之间，不断加入客体分子(D-氨基酸酯盐酸盐或L-氨基酸酯盐酸盐)，使其浓度在1×10^-3～10×10^-3mol/L之间变化，以纯甲醇作为参比，测定各组配合物溶液的吸光度值。实验过程中，随着加入客体化合物浓度增大，主体化合物特征吸收呈规律性上升，说明主体分子与客体分子之间存在着非共价键作用，产生了识别配合作用。主体分子钳(I)、(II)对所考察的氨基酸酯盐酸盐，当客体浓度远远大于主体浓度时，采用修饰的Benesi-Hildebrand方程进行线性拟合，以1/[G₀]对1/ΔA作图，均给出了良好的线性关系，主客体间形成了1：1型超分子配合物，根据直线斜率和截距计算出的结合常数列于表1。

表125℃下甲醇溶液中主体分子钳(I)、(II)与客体分子的结合常数(Ka)和吉布斯自由能的(-ΔG₀)变化情况

由表1可见，合成的分子钳主体化合物(I)、(II)对D-和L-氨基酸酯盐酸盐具有识别分离作用。化合物(I)与D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐的结合常数大于化合物(I)与L-苯甘氨酸甲酯盐酸盐的结合常数，化合物(II)与D-苯甘氨酸乙酯盐酸盐的结合常数大于化合物(II)与L-苯甘氨酸乙酯盐酸盐的结合常数，由于主体化合物对一对手性对映异构体结合常数的差异，可利用化合物(I)或(II)将D型和L型氨基酸酯的混合物分离开来，实现手性拆分。

含有ent-贝叶烷骨架的手性冠醚及其制备方法和应用专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。