专利摘要

本发明公开了一系列如式I所示的含有喹啉取代基的红霉素A酮内酯类抗生素衍生物，其制备方法和用途，各化合物侧链中间体及合成方法。本发明的关键点在于：式I所示的化合物具有广谱性抗生素的药效和同时抑制革兰氏阳性菌和阴性菌的突出抗菌活性和抗耐药菌活性。本发明所提出的化合物可作为广谱性抗生素，具有同时抑制革兰氏阳性菌与阴性菌的抗菌、抗病毒活性。

权利要求

1.一类如通式Ⅰ所示的红霉素A类抗生素衍生物，其具有以下的结构通式：

X选自硫原子、氧原子、碳原子或氮原子；

其中X为碳原子时，R代表氢原子；

X为氮原子时，R可以代表氢原子、取代或未取代的C_1～4烷基、取代或未取代的C_1～4烯基、取代或未取代的C_1～4炔基，其中取代基可以选自羟基、氟原子、溴原子、氯原子、碘原子、巯基、氨基、苯基、萘基、5～12元的芳杂环基取代的烷基；

当X为氮原子时，

R取代基也可以代表：

R取代基也可以代表：

R取代基还可以代表：

其中所述的R’取代基可选自氢原子、甲基、乙基、丙基、丁基、羟基、氟原子、溴原子、氯原子、碘原子、硝基、羧基、巯基、氨基、胺基、氰基、醛基、羟甲基、1～3个氟原子取代的甲基。

2.根据权利要求1的化合物，其特征在于，

所述的芳杂环基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、三氮唑基、四氮唑基、咪唑基、噻二唑基、吡唑或异吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪或吡嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基和喹啉基。

3.根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的R取代基选自苄基、苯甲酰基和对甲基苯磺酰基。

4.一类红霉素A类抗生素衍生物化合物选自如下：

(S1)11,12-二脱氧-3-O-脱克拉定糖-6-O-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(喹啉-3-巯基取代丙基)亚氨基)红霉素

(S2)11,12-二脱氧-3-O-脱克拉定糖-6-O-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(喹啉-3-羟基取代丙基)亚氨基)红霉素

(S3)11,12-二脱氧-3-O-脱克拉定糖-6-O-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(喹啉-3-氨基取代丙基)亚氨基)红霉素

(S4)11,12-二脱氧-3-O-脱克拉定糖-6-O-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(3-喹啉基-3(E)-丁烯基)亚氨基)红霉素

(S5)11,12-二脱氧-3-O-脱克拉定糖-6-O-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(喹啉-4-取代丁基)亚氨基)红霉素

(S6)11,12-二脱氧-3-O-脱克拉定糖-6-O-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(N-对甲苯磺酰基-N-3-喹啉基)胺基取代丙基)亚氨基)红霉素

(S7)11,12-二脱氧-3-O-脱克拉定糖-6-O-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(N-苄基-N-3-喹啉基)胺基取代丙基)亚氨基)红霉素

(S8)11,12-二脱氧-3-O-脱克拉定糖-6-O-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(N-苯甲酰基-N-3-喹啉基)胺基取代丙基)亚氨基)红霉素

(S9)11,12-二脱氧-3-O-脱克拉定糖-6-O-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(N-丙基-N-3-喹啉基胺基取代丙基)亚氨基)红霉素

(S10)11,12-二脱氧-3-O-脱克拉定糖-6-O-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(N-3-喹啉基-2(E)-丙烯基胺基取代丙基)亚氨基)红霉素

5.根据权利要求1～4中任一项的化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

将适当保护的大环内酯中间体化合物6与选择的芳香环取代的一级胺侧链的加成反应，所得的产物甲醇解脱除乙酰基的反应：

1)，在上述原料6的11,12-位引入芳香环取代的氨基甲酸酯官能团；

2)，乙酰基的醇解脱除，得到了相应取代的红霉素A含喹啉环侧链酮内酯衍生物。

6.一种药物组合物，其特征在于，所述的组合物含有权利要求1～4中任一项的至少一个化合物和药学上可接受的载体。

7.权利要求1～4中任一项的化合物在制备抑制细菌药物中的应用。

8.根据权利要求7的应用，其特征在于，所述的细菌菌株选自革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性细菌以及其他病原体。

9.根据权利要求8的应用，其特征在于，

所述的革兰氏阳性细菌选自葡萄球菌，链球菌，肺炎链球菌，化脓性球菌，表皮葡萄球菌；

所述的革兰氏阴性细菌选自卡他莫拉菌，流感嗜血杆菌；

所述的其他病原体选自立克次氏菌，肺炎支原体，衣原体，罗马病原体，鸟血浆体，弓形体，分支杆菌，单核细胞增多性李斯特氏菌，脑膜炎球菌。

10.权利要求1～4中任一项的化合物在制备抗病毒药物中的应用。

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域。本发明涉及一系列含有喹啉取代基的红霉素A酮内酯类抗生素衍生物以及它们的合成方法、相关中间体合成方法，和此类化合物的生物活性以及作为广谱性抗生素在抑制革兰氏阳性菌和阴性菌、抗病毒方面的用途。

背景技术

细菌耐药性已成为世界抗感染治疗领域面临的严峻问题。细菌耐药性和耐药菌感染是21世纪抗感染领域面临的巨大挑战。随着抗生素应用的日益增多，耐药性问题日趋严重，使抗感染治疗失败，导致发病率和病死率上升及医疗费用增加。以及近年来有报道指出，泰利霉素具有肝毒性的现象，限制了其临床应用范围。

因此，有必要加快具有广谱抗菌活性的新型抗生素研究，尤其是增强大环酮内酯抗生素药物对于革兰氏阴性菌的作用，并降低药物的肝毒性等毒副作用。设计并筛选化学结构新颖的化合物，提高对大环内酯类耐药菌抑制活性，减少及避免药物对菌株的诱导耐药，解决多重耐药问题，为临床提供更加安全有效的药物。

目前对于大环酮内酯的结构改造研究工作很多，本课题组陈肖卓等人设计并合成了一系列11,12-位含硫芳基烷基侧链的大环酮内酯衍生物，并进行了体外活性试验，其中有些化合物对大环内酯耐药和敏感菌表现出了很好的活性。在对红霉素敏感和耐药性的化脓性链球菌，红霉素敏感的肺炎链球菌，红霉素敏感的流感嗜血杆菌方面，9n和9k的活性优于泰利霉素，并且9a，9e，9k和9n(如下式)抗菌谱与泰利霉素类似。

11,12-位含硫芳基烷基侧链的大环酮内酯衍生物

Abbott实验室在成功开发喹红霉素的基础上，继续对大环内酯的6-位进行了深入的结构改造。他们合成了一系列6-炔丙基芳杂环侧链的大环酮内酯衍生物9。研究发现，当芳杂环部分为联芳环时，化合物的活性最好。以泰利霉素作为对照品，化合物9d和9e(如下式)对erm和mef基因诱导的红霉素耐药菌活性有很大程度的提高。对含erm基因的肺炎链球菌5979，化合物9d和9e的抑菌活性较泰利霉素提高100倍。此类化合物为抗耐药的大环内酯抗生素提供了新的候选物。

6-炔丙基芳杂环侧链的大环酮内酯衍生物

本课题组陈肖卓等人合成了一系列5-二甲胺糖4，-O衍生物，研究表明在5-二甲胺糖的4，位置引入羟基有利于提高对青霉素敏感菌和耐药菌的抗菌活性。与泰利霉素相比，其保持了对所有青霉素敏感菌和其他耐药菌的抗菌活性，在对红霉素敏感的ESSP菌和ESSPy菌方面保持了与泰利霉素相同的活性。

构效关系表明，二甲胺糖通过氢键与V区的23SrRNA结合发挥药效作用。二甲胺糖4，-OH提供了另一个氢键供体与结合区的氨基酸残基结合发挥作用，因此化合物26(如下式)抗菌活性优于红霉素和克拉霉素。而在4，位置引入疏水基团如烷基、芳基，由于不能增强大环内酯与核糖体亚基的作用而不能提高抗菌活性(如25和29)。

5-二甲胺糖4，-OH修饰的大环酮内酯衍生物

发明内容

本发明的目的在于提供一种如式Ⅰ所示的具有广谱抑菌活性的大环酮内酯类化合物，即新结构红霉素A大环酮内酯类抗生素衍生物。

本发明提供了上述类型化合物的制备方法，可以更为安全、方便、高效的合成和工业化生产。

本发明提供了上述酮内酯类抗生素衍生物的用途，可以作为具有广谱抑制革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌以及抗病毒药物。

本发明的大环酮内酯类抗生素化合物具有以下的结构式：

X选自硫原子、氧原子、碳原子或氮原子；

其中X为碳原子时，R代表氢原子；

X为氮原子时，R可以代表氢原子、取代或未取代的C_1～4烷基、取代或未取代的C_1～4烯基、取代或未取代的C_1～4炔基，

其中取代基可以选自羟基、氟原子、溴原子、氯原子、碘原子、巯基、氨基、苯基、萘基、5～12元的芳杂环基取代的烷基；

当X为氮原子时，

R取代基也可以代表：

R取代基也可以代表：

R取代基还可以代表：

其中所述的R’取代基可有优选自氢原子、甲基、乙基、丙基、丁基、羟基、氟原子、溴原子、氯原子、碘原子、硝基、羧基、巯基、氨基、胺基、氰基、醛基、羟甲基、1～3个氟原子取代的甲基等。

本发明所述的芳杂环基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、三氮唑基、四氮唑基、咪唑基、噻二唑基、吡唑或异吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪或吡嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基和喹啉基。

本发明所述化合物结构中的R取代基优选自苄基、苯甲酰基和对甲基苯磺酰基。

其中，以上所述的“取代或未取代的C_1～4烷基”是指取代或未取代的含有1、2、3、4个碳原子的直链或支链烷基；“取代或未取代的C_1～4烯基”是指取代或未取代的含有1、2、3、4个碳原子的直链或支链烯基；“取代或未取代的C_1～4炔基”是指取代或未取代的含有1、2、3、4个碳原子的直链或支链炔基。

本发明优选的化合物具体列出如下：

(S1)11,12-二脱氧-3-O-脱克拉定糖-6-O-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(喹啉-3-巯基取代丙基)亚氨基)红霉素

(S2)11,12-二脱氧-3-O-脱克拉定糖-6-O-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(喹啉-3-羟基取代丙基)亚氨基)红霉素

(S3)11,12-二脱氧-3-O-脱克拉定糖-6-O-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(喹啉-3-氨基取代丙基)亚氨基)红霉素

(S4)11,12-二脱氧-3-O-脱克拉定糖-6-O-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(3-喹啉基-3(E)-丁烯基)亚氨基)红霉素

(S5)11,12-二脱氧-3-O-脱克拉定糖-6-O-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(喹啉-4-取代丁基)亚氨基)红霉素

(S6)11,12-二脱氧-3-O-脱克拉定糖-6-O-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(N-对甲苯磺酰基-N-3-喹啉基)胺基取代丙基)亚氨基)红霉素

(S7)11,12-二脱氧-3-O-脱克拉定糖-6-O-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(N-苄基-N-3-喹啉基)胺基取代丙基)亚氨基)红霉素

(S8)11,12-二脱氧-3-O-脱克拉定糖-6-O-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(N-苯甲酰基-N-3-喹啉基)胺基取代丙基)亚氨基)红霉素

(S9)11,12-二脱氧-3-O-脱克拉定糖-6-O-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(N-丙基-N-3-喹啉基胺基取代丙基)亚氨基)红霉素

(S10)11,12-二脱氧-3-O-脱克拉定糖-6-O-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(N-3-喹啉基-2(E)-丙烯基胺基取代丙基)亚氨基)红霉素

本发明的新结构大环酮内酯类抗生素衍生物的起始原料为克拉霉素，采用文献报道或合成化学上可行的反应方法，得到适当的中间体作为发明的原料，其结构式如下：

其中，Ac为乙酰基。

本发明的方法的反应式如下：

其中，所述(CH₃CO)₂为乙酸酐，ClCO₂CCl₃为氯甲酸三氯甲酯，(COCl)₂为草酰氯，DBU为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，DMSO为二甲基亚砜，CDI为羰基二咪唑，DMF为N,N-二甲基甲酰胺，Ac为乙酰基。

本发明还提供了一种具有上述结构化合物的制备方法。该方法包括将适当保护的红霉素A衍生物原料6与选择的喹啉环取代的一级胺侧链的加成反应，所的产物通过甲醇解脱除乙酰基的反应。

上述的方法，包括下列步骤：

1，在上述原料6的11,12-位引入芳香环取代的氨基甲酸酯官能团；

2，乙酰基的醇解脱除，得到了相应取代的红霉素A含喹啉环侧链酮内酯衍生物。

本发明的新结构大环酮内酯类化合物即从克拉霉素出发，采用已知的文献报道或合成化学上公众可知的可行反应方法，得到适当的衍生物作为本发明的原料，如原料化合物6，可以采用文献J.Med.Chem,41,4080-4100,1998报道的方法制备。

本发明第二方面还提供了一种药物组合物，该组合物含有喹啉取代基的红霉素A酮内酯类抗生素衍生物的至少一个化合物和药学上可利用的载体。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。

本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。

给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。

本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。

为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。

还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。

为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。

为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。

此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。

本发明第三方面提供了本发明化合物在制备抑制细菌药物及抗病毒药物中的应用。

所述的细菌菌株包括革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性细菌。其中，革兰氏阳性细菌包括葡萄球菌，链球菌，肺炎链球菌，化脓性球菌，表皮葡萄球菌；革兰氏阴性细菌包括卡他莫拉菌，流感嗜血杆菌；以及其他病原体如立克次氏菌，肺炎支原体，衣原体，罗马病原体，鸟血浆体，弓形体，分支杆菌，单核细胞增多性李斯特氏菌，脑膜炎球菌。

为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。

本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.1-100mg/Kg体重，更优选为1-60mg/Kg体重，最优选为2-30mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。

本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。

有益技术效果

本发明中绝大部分含有喹啉环取代的侧链的大环内酯化合物红霉素A抗生素类衍生物体外抗菌活性达到与泰利霉素相当的水平，对于少数菌株还优于泰利霉素，并且本发明设计合成的样品化合物回避了可能引起肝毒性的侧链结构；与泰利霉素合成相比，本发明涉及的样品化合物的合成路线短，操作简单，总收率高，成本低。从而提供了一类结构新颖、活性强、合成简单的药物候选物，可作为广谱性抗生素在抑制革兰氏阳性菌和阴性菌、抗病毒方面的用途。

具体实施方式

通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。

对于以下全部实施例，可以使用本领域技术人员已知的标准操作和纯化方法。除非另有说明，所有温度以℃(摄氏度)表示。化合物的结构是通过核磁共振谱

(NMR)和/或质谱(MS)来确定的。

制备例部分

化合物的结构是通过核磁共振氢谱(¹HNMR)、核磁共振碳谱(¹³CNMR)及质谱(MS)来确定的。核磁共振氢谱及碳谱位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。核磁共振氢谱用Mercury-300、Mercury-300或Mercury-600型核磁共振仪测定，氘代氯仿(CDCl₃)或重水(D₂O)或氘代二甲基亚砜(DMSO-d₆)作溶剂，四甲基硅烷(TMS)为内标。

高分辨质谱采用Agilent1100seriesLC/MSDtrapmassspectrometer液质联用仪或TheromoExactiveorbitrapplusLC/MSDmassspectrometer液质联用仪测定。

柱层析一般使用160～200目硅胶为载体。

无水溶剂均通过标准方法处理。其它试剂均为市售分析纯。

其中，

Acacetyl乙酰基

Bnbenzyl苄基

brsbroadsingle宽单峰

Bzbenzoyl苯甲酰基

CDI1,1′-carbonyldiimidazole1,1′-羰基二咪唑

ddouble双重的

DBU1,8-diazabicyclo[5,4,0]-7-ene1,8-二恶唑双环[5,4,0]-7-十一烯

DEADdiethylazodicarboxylate偶氮二乙酸二乙酯

DMFdimethylformamideN,N-二甲基甲酰胺

DMSOdimethylsulfoxide二甲基亚砜

eq.equivalent当量

Etethyl乙基

ESIelectrosprayinoization电喷雾电离

ggram克

hhour小时

Hzhertz赫兹

mmultiple多重的

m/zmasstochargeratio荷质比

Memethyl甲基

μlmicroliter微升

mgmilligram毫克

MICminimuminhibitoryconcentration最小抑菌浓度

mlmilliliter毫升

mmolmillimole毫摩尔

MSmassspectrometry质谱

NMRnuclearmagneticresonance核磁共振

ppmpartpermillion百万分之一

pypyridine吡啶

qquarter四重的

refreference文献

rtroomtemperature室温

ttriple三重的

THFtetrahydrofuran四氢呋喃

TLCthinlayerchromatography薄层层析

制备例1

Scheme1中间体5a的合成路线

Scheme1Reagentsandconditions:a.CH₃COSK,DIEA，Pd₂(dba)₃,Xantphos,1,4-dioxane，macrowave；b.1),KOH,EtOH,2),H⁺,r.t；c.K₂CO₃,DMF,90℃；d.NH₂NH₂·H₂O,EtOH,reflux。

化合物(2a)的合成

将3-溴吡啶(1a)(250mg，1.2mmol)、硫代乙酸钾(275mg，2.4mmol)、Pd₂(dba)₃(27.5mg，0.03mmol)、Xantphos(35mg，0.06mmol)加入至10ml微波管中，用三通换气阀封口，减压泵抽真空，并用氩气将微波管内气体置换三次，用注射器称取计算量的二异丙基乙基胺(0.42ml，2.4mmol)、1,4-二氧六环注射入微波管中，将三通迅速取下并快速用微波管盖帽将瓶管口盖好，置入微波反应器中，按以下参数(Power：150W，Ramp：10min，HoldTime：25min，Temp：160℃，P：150PSI)设置微波反应器进行反应。反应结束后，将反应液倾入乙酸乙酯/水的混合溶液中，分出乙酸乙酯层，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚1:15)得化合物3-硫代乙酰基吡啶2a(132mg，54.2％)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃):8.796(d,J＝2.4Hz1H),8.255(s,1H),8.133(d,J＝9.0Hz,1H),7.778～7.842(m,1H),7.594(t,J＝7.2Hz,1H),2.513(t,3H).

¹³CNMR(75MHz,CDCl₃):δ192.94,153.83,147.77,142.20,130.75,129.51,128.10,127.94,127.35,122.07,30.43.

HR-MS(ESI)(M+H)⁺m/z204.0488,calcdforC₁₁H₉NOS203.0405.

化合物(3a)的合成

将化合物3-硫代乙酰基吡啶(0.36g,1.77mmol)溶于10ml乙醇中，加入氢氧化钾(o.3g,5.32mmol)，加热至80℃，回流反应12h。TLC(乙酸乙酯/石油醚1:3)显示反应完全。停止反应，将反应液冷至室温，用1N盐酸溶液调pH4.0左右，减压将溶剂蒸干得红棕色剩余物，加少量水并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚1:10)得化合物3-巯基吡啶3a,不经处理直接进行下一步反应。

HR-MS(ESI)(M+H)⁺m/z162.0423,calcdforC₉H₇NS161.0299.

化合物(4a)的合成

将3-巯基喹啉(3a)(0.285g，1.77mmol)、N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺(0.522g，1.95mmol)、碳酸钾(1.25g，9.0mmol)分别加入至10mlN,N-二甲基甲酰胺中，加热至90℃，反应10h。TLC(乙酸乙酯/石油醚1:3)显示反应完全。停止反应，将反应液冷至室温，过滤除去固体，滤液浓缩，二氯甲烷溶解剩余物，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚1:15)得淡黄色化合物4a(418mg，两步收率68％)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃):δ8.852(s,J＝1.8Hz,1H),8.043～8.111(m,2H),7.831～7.859(m,2H),7.703～7.760(m,4H),7.542～7.569(m,1H),3.869(t,J＝6.9Hz,2H),3.048(t,J＝7.2Hz,2H),2.053(m,J＝6.9Hz,J＝7.2Hz,2H).

HR-MS(ESI)(M+H)⁺m/z349.0981,calcdforC₂₀H₁₆N₂O₂S348.0932.

化合物(5a)的合成

将化合物4a(106mg，0.35mmol)分散于5ml无水乙醇中，向反应液中滴加85％水合肼(36mg，35μl，0.70mmol)，加热至80℃，回流反应5h，将反应液减压浓缩得浅黄色固体，氯仿萃取，有机相用2mol/L的氢氧化钠溶液洗，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相得淡黄色油状化合物72mg，未经分离，直接用于下步反应。

HR-MS(ESI)(M+H)⁺m/z219.1691,calcdforC₁₂H₁₄N₂S218.0878.

制备例2

Scheme2中间体3b的合成路线

Scheme2Reagentsandconditions:a.N-(3-Bromopropyl)phthalimide，K₂CO₃,DMF,90℃；b.NH₂NH₂·H₂O,EtOH,reflux,80℃。

化合物(2b)的合成

将3-羟基喹啉(1b)(2.0g，13.78mmol)、N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺(3.7g，13.78mmol)、碳酸钾(2.1g，15.156mmol)分别加入至N,N-二甲基甲酰胺中(40ml)，加热至90℃，反应10h。TLC(乙酸乙酯/石油醚1:3)显示反应完全。停止反应，将反应液冷至室温，过滤除去固体，滤液浓缩，二氯甲烷溶解剩余物，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚1:15)得淡黄色化合物2b(4.186g，收率91.6％)。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ8.457(s,1H),7.956(d,J＝8Hz,1H),7.824～7.843(m,2H),7.676～7.723(m,3H),7.478～7.552(m,2H),7.318(s,1H),4.160(t,2H),3.967(t,2H),2.265～2.311(m,2H).

HR-MS(ESI)(M+H)⁺m/z333.1362,calcdforC₂₀H₁₆N₂O₃332.1161.

化合物(3b)的合成

将化合物2b(1.5g，4.52mmol)分散于30ml无水乙醇中，向反应液中滴加85％水合肼(0.52ml，9mmol)，加热至80℃，回流反应5h，TLC(甲醇/氯仿1:10)显示反应完全。将反应液减压浓缩得浅黄色固体，氯仿萃取，有机相用2mol/L的氢氧化钠溶液洗，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相得淡黄色油状化合物0.728g，未经分离，直接用于下步反应。

HR-MS(ESI)(M+H)⁺m/z203.1191,calcdforC₁₂H₁₄N₂O202.1106.

制备例3

Scheme3中间体5c的合成路线

Scheme3Reagentsandconditions:a.Boc₂O，NHMDS,THF,r.t.1h；b.N-(3-Bromopropyl)phthalimide,K₂CO₃,DMF,90℃；c.TFA,DCM,0℃,8h；d.NH₂NH₂·H₂O,EtOH,reflux,80℃。

化合物(2c)的合成

将3-氨基喹啉(1c)(0.5g，3.47mmol)加入至无水四氢呋喃(15ml)中，氩气保护，冰浴下缓慢滴加双(三曱基甲硅烷基)氨化钠(NHMDS，3.45ml，3.8mmol，2MinTHF)，混合搅拌15min，向反应液中缓慢滴加入二碳酸二叔丁酯(Boc₂O，0.83g，3.8mmol)，室温下反应1h。TLC(甲醇/氯仿1:10)显示反应完全。向反应液中加入少量水淬灭反应，分层，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠溶液洗，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚1:10)得淡黄色化合物2c(0.768g，收率90％)。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ8.646(d,J＝2Hz,1H),8.517(s,1H),8.016(d,J＝8.4Hz,1H),7.566(d,J＝8.4Hz,1H),7.590(t,J＝7.2Hz,1H),7.507(t,J＝7.2Hz,1H),6.881(s,1H),1.557(s,9H).

HR-MS(ESI)(M+H)⁺m/z245.1459,calcdforC₁₄H₁₆N₂O₂244.1212.

化合物(3c)的合成

将70％NaH(0.81g，23.6mmol)悬浮于无水DMF(50ml)中，冰浴降温至0℃左右，向其中加入底物2c(2.88g，11.8mmol)，混合搅拌30min，向反应液中分批少量多次加入与N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺(6.4g，23.6mmol)，保温搅拌15min，加热至80℃反应15h，TLC(乙酸乙酯/石油醚1:3)显示反应完全。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯多次提取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚1:10)得淡黄色化合物3c(4.85g，收率95％)。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ8.794(d,J＝2.4Hz,1H),8.051(d,J＝8.0Hz,1H),7.974(d,J＝1.6Hz,1H),7.767～7.788(m,3H),7.641～7.685(m,3H),7.535(t,J＝7.2Hz,1H),3.823(t,J＝6.8Hz,2H),3.723(t,J＝7.2Hz,2H),2.067(m,J＝6.8Hz,J＝7.2Hz,2H),1.387(s,9H).

HR-MS(ESI)(M+H)⁺m/z432.1990,calcdforC₂₅H₂₅N₃O₄431.1845.

化合物(4c)的合成

将化合物3c(3.26g，7.56mmol)溶解于无水二氯甲烷(30ml)中，置于冰浴中，冷却至0℃左右，向反应液中加入三氟乙酸(17.24g，11.24ml，151.2mmol)，加毕，室温下反应8h，TLC(乙酸乙酯/石油醚1:3)显示反应完全。将反应液用50ml二氯甲烷稀释，并向反应液中加入1M的碳酸钾溶液(调pH大于10)，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品，硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷1:100)得淡黄色化合物4c(2.4g，收率96％)。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ8.455(s,1H),7.867(d,J＝8.0Hz,1H),7.847～7.854(m,2H),7.720～7.740(m,2H),7.584～7.598(m,2H),7.392～7.411(m,2H),7.009(s,1H),4.420(s,1H),3.864(t,J＝6.4Hz,2H),3.300(d,J＝6.4Hz,2H),2.067(t,J＝6.4Hz,2H).

HR-MS(ESI)(M+H)⁺m/z332.1381,calcdforC₂₀H₁₇N₃O₂331.1321.

化合物(5c)的合成

将化合物4c(0.42g，1.27mmol)分散于8ml无水乙醇中，向反应液中滴加85％水合肼(145μl，2.54mmol)，加热至80℃，回流反应5h，将反应液减压浓缩得浅黄色固体，氯仿萃取，有机相用2mol/L的氢氧化钠溶液洗，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相得淡黄色油状化合物240mg，未经分离，直接用于下步反应。

HR-MS(ESI)(M+H)⁺m/z202.1334,calcdforC₁₂H₁₅N₃201.1266.

制备例4

Scheme4中间体4d和6d的合成路线

Scheme4Reagentsandconditions:a.3-Buten-1-ol，DEAD,PPh₃,THF,0℃-r.t.24h；b.3-Bromoquinoline,Pd(OAc)₂,PPh₃,CH₃CN,TEA,reflux,12h；c.NH₂NH₂·H₂O,80℃；d.H₂,Pd/C,EtOH,r.t.18h；e.NH₂NH₂·H₂O,EtOH,reflux,80℃。

化合物(2d)的合成

将邻苯二甲酰亚胺(1d)(4.5g，30.51mmol)悬浮于无水四氢呋喃(50ml)中，置于冰浴中冷却至0℃左右，向其中加入3-丁烯-1-醇(2.0g，27.74mmol)和三苯基膦(8.0g，30.51mmol)，搅拌下向反应液中缓慢滴加偶氮二甲酸二乙酯(DEAD，5.3g，30.51mmol)，加毕，自然升至室温，搅拌反应24h，TLC(乙酸乙酯/石油醚1:3)显示反应完全。向反应液中加入正己烷，过滤，滤液用1N盐酸，饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚1:30)得白化合物2d(3.75g，收率67.3％)。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ7.820～7.841(m,2H),7.690～7.711(m,2H),5.736～5.839(m,1H),5.002～5.082(m,2H),3.765(t,J＝7.2Hz,2H),2.445(dd,J＝7.2Hz,J＝14.0Hz,2H).

HR-MS(ESI)(M+H)⁺m/z202.0782,calcdforC₁₂H₁₁NO₂201.0790.

化合物(3d)的合成

将3-溴喹啉(0.5g，2.4mmol)和化合物(2d)(0.56g，2.9mmol)溶解于无水乙腈(10ml)中，向反应液中加入乙酸钯(5.4mg，m/m：1％eq)，三苯基膦(24mg，m/m：4％eq)和三乙胺(0.97g，1.34ml，9.6mmol)，将反应液加热至回流反应12h，TLC(乙酸乙酯/石油醚1:3)显示反应完全。将反应液中倾入，过滤，将滤液溶剂旋干，剩余液用二氯甲烷多次萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚1:30)得白色化合物3d(0.677g，收率86％)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃):δ8.902(s,1H),8.057(t,J＝8.4Hz,1H),7.966(s,1H),7.826～7.853(m,2H),7.764(d,J＝8.4Hz,1H),7.673～7.713(m,3H),7.513(t,J＝6.9Hz,1H),1.586(d,J＝15.9Hz,1H),6.395～6.472(m,1H),3.912(t,J＝6.9Hz,2H),2.696(dd,J＝7.2Hz,J＝6.9Hz,2H).

HR-MS(ESI)(M+H)⁺m/z329.1280,calcdforC₂₁H₁₆N₂O₂328.1212.

化合物(4d)的合成

将化合物3d(0.30g，0.61mmol)分散于10ml无水乙醇中，向反应液中滴加85％水合肼(70μl，1.22mmol)，加热至80℃，回流反应5h，将反应液减压浓缩得浅黄色固体，氯仿萃取，有机相用2mol/L的氢氧化钠溶液洗，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相得白色油状化合物120mg，未经分离，直接用于下步反应。

HR-MS(ESI)(M+H)⁺m/z199.1232,calcdforC₁₃H₁₄N₂198.1157.

化合物(5d)的合成

将化合物3d(0.30g，0.91mmol)分散于10ml无水乙醇中，向反应液中加入Pd/C(30mg，m/m：10％)，常压下氢气球通入氢气，室温下反应18h，TLC(乙酸乙酯/石油醚1:3)显示反应完全。过滤，将滤液减压浓缩得粗品，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚1:30)得白色化合物5d(0.27g，收率90％)。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ8.894(s,1H),8.070(t,J＝6.9Hz,1H),7.966(s,1H),7.826～7.853(m,2H),7.764(d,J＝8.4Hz,1H),7.673～7.713(m,3H),7.513(t,J＝6.9Hz,1H),3.756(t,J＝5.6Hz,2H),2.858(t,J＝5.6Hz,2H),1.783～1.792(m,2H),1.620(s,2H).

HR-MS(ESI)(M+H)⁺m/z331.1443,calcdforC₂₁H₁₈N₂O₂330.1368.

化合物(6d)的合成

将化合物5d(0.15g，0.45mmol)分散于10ml无水乙醇中，向反应液中滴加85％水合肼(52μl，0.9mmol)，加热至80℃，回流反应5h，将反应液减压浓缩得浅黄色固体，氯仿萃取，有机相用2mol/L的氢氧化钠溶液洗，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相得白色油状化合物82mg，未经分离，直接用于下步反应。

HR-MS(ESI)(M+H)⁺m/z201.1387,calcdforC₁₃H₁₆N₂200.1313.

制备例5

Scheme5中间体2e的合成路线

Scheme5Reagentsandconditions:a.TsCl,Py,DCM,r.t.24h；b.NH₂NH₂·H₂O,EtOH,reflux,80℃。

化合物(1e)的合成

将化合物4c(0.5g，1.51mmol)溶解于无水二氯甲烷(5ml)中，向其中加入吡啶(2.5ml)，冰浴下向反应液中缓慢滴加对甲苯磺酰氯(0.345g，1.81mmol)，室温下反应24h，TLC(乙酸乙酯/石油醚1:3)显示反应完全。将反应液倾入冰水中，用二氯甲烷多次提取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚1:5)得淡黄色化合物1e(0.72g，收率98％)。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ8.460(s,1H),8.061～8.094(m,2H),7.791～7.830(m,2H),7.745(t,J＝7.6Hz,2H),7.687(t,J＝2.8Hz,2H),7.583(t,J＝7.6Hz,2H),7.471(d,J＝8.0Hz1H),3.747～3.809(m,3H),2.422(s,3H),1.849～1.885(m,2H).

HR-MS(ESI)(M+H)⁺m/z486.1750,calcdforC₂₇H₂₃N₃O₄S485.1409.

化合物(2e)的合成

将化合物1e(0.68g，1.4mmol)分散于15ml无水乙醇中，向反应液中滴加85％水合肼(160μl，2.8mmol)，加热至80℃，回流反应5h，将反应液减压浓缩得浅黄色固体，氯仿萃取，有机相用2mol/L的氢氧化钠溶液洗，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相得淡黄色油状化合物0.48g，未经分离，直接用于下步反应。

HR-MS(ESI)(M+H)⁺m/z356.1422,calcdforC₁₉H₂₁N₃O₂S355.1354.

制备例6

Scheme6中间体5f的合成路线

Scheme6Reagentsandconditions:a.Benzaldehyde,EtOH,reflux；b.NaBH₄,EtOH,r.t.；c.N-(3-Bromopropyl)phthalimide,K₂CO₃,DMF,90℃；d.NH₂NH₂·H₂O,EtOH,reflux,80℃。

化合物(2f)的合成

将3-氨基喹啉(1f)(1.63g，11.3mmol)和苯甲醛(1.0g，9.42mmol)加入至无水乙醇中，加热至回流反应过夜，TLC显示反应完全，冷却至室温，减压蒸干溶剂得粗品2f，不经处理直接进行下一步反应。

化合物(3f)的合成

将上步所得粗品(2f)溶解于30ml无水二氯甲烷中，冰水浴冷却至0℃左右，将其中分批多次加入硼氢化钠(0.43g，11.3mmol)，加毕，继续反应12h，TLC(乙酸乙酯/石油醚2:1)显示反应完全，停止反应，向反应液中加入5ml水淬灭反应，将乙醇蒸干，加入水25ml，用乙酸乙酯多次萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析(乙酸乙酯/石油醚1:5)纯化，得纯品3f(0.76g，两步收率34.5％)。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ8.495(d,1H,J＝4.0Hz),7.927～7.959(m,1H),7.567(m,1H),7.377～7.425(m,6H),7.332～7.351(m,2H),7.034(d,1H,J＝4.0Hz),4.445(d,2H,J＝6.8Hz),4.375(s,1H).

HR-MS(ESI)(M+H)⁺m/z235.1216,calcdforC₁₆H₁₄N₂234.1157.

化合物(4f)的合成

将70％的NaH(0.36g,5.44mmol)分散在10ml干燥的DMF中，低温槽冷却至0℃，氩气保护。加入化合物3f(0.636g,2.72mmol)和N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺(1.8g，6.8mmol)。室温下反应过夜，TLC(乙酸乙酯/石油醚1:1)显示反应完全。将反应液倒在50ml冰上，二氯甲烷多次萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗。此固体用二氯甲烷溶液溶解后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，石油醚/乙酸乙酯(10:1)柱层析的白色泡沫状固体4f(0.79g，收率69％)。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ8.654(d,1H,J＝2.8Hz),7.894(m,1H),7.834～7.855(m,2H),7.714～7.736(m,2H),7.520(m,1H)7.379～7.402(m,2H),7.213(m,2H),7.124(s,1H),4.676(s,2H),3.791(t,2H,J＝6.8Hz),3.594(t,2H,J＝8.0Hz),2.122(m,2H,J＝6.8Hz,J＝8.0Hz).

HR-MS(ESI)(M+H)⁺m/z422.1845,calcdforC₂₇H₂₃N₃O₂421.1790.

化合物(5f)的合成

将化合物4f(0.12g，0.285mmol)分散于15ml无水乙醇中，向反应液中滴加85％水合肼(32μl，0.57mmol)，加热至80℃，回流反应5h，将反应液减压浓缩得浅黄色固体，氯仿萃取，有机相用2mol/L的氢氧化钠溶液洗，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相得淡黄色油状化合物(5f)48mg，未经分离，直接用于下步反应。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ8.654(d,J＝2Hz,1H),7.902(m,1H),7.842(t,J＝4.8Hz,1H),7.728(t,J＝5.2Hz,2H),7.532(dd,J＝5.2Hz,J＝4.4Hz,1H),7.391(t,J＝4.4Hz,2H),7.213～7.287(m,6H),7.203(s,1H),4.676(s,2H),3.790(t,J＝7.2Hz,2H),3.790(t,J＝7.2Hz,2H),3.790(t,J＝7.2Hz,2H).

HR-MS(ESI)(M+H)⁺m/z292.1804,calcdforC₁₉H₂₁N₃291.1735.

制备例7

Scheme7中间体2g的合成路线

Scheme7Reagentsandconditions:a.BzCl,Py,DCM,r.t.24h；b.NH₂NH₂·H₂O,EtOH,80℃。

化合物(1g)的合成

将化合物4c(0.5g，1.51mmol)和苯甲酰氯(0.27ml，0.32g，2.26mmol)加入至15ml吡啶中，置于室温下反应3.5h，TLC(乙酸乙酯/石油醚2:1)显示反应完全。将反应液倾入冰水中，用二氯甲烷多次提取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚1:3)得淡黄色化合物1g(0.638g，收率97％)。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ8.690(s,1H),8.111(s,1H),7.994(s,1H),7.699～7.814(m,6H),7.574(m,1H),7.320(s,1H),7.148～7.316(m,4H),4.145(s,2H),3.820(s,2H),2.074(s,2H).

HR-MS(ESI)(M+H)⁺m/z436.1614,calcdforC₂₇H₂₁N₃O₃435.1583.

化合物(2g)的合成

将化合物1g(0.63g，1.45mmol)分散于15ml无水乙醇中，向反应液中滴加85％水合肼(165μl，2.90mmol)，加热至80℃，回流反应5h，将反应液减压浓缩得浅黄色固体，氯仿萃取，有机相用2mol/L的氢氧化钠溶液洗，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相得淡黄色油状化合物2g0.4g，未经分离，直接用于下步反应。

HR-MS(ESI)(M+H)⁺m/z306.1599,calcdforC₁₉H₁₉N₃O305.1528.

制备例8

Scheme8中间体5h的合成路线

Scheme8Reagentsandconditions:a.Propionaldehyde,EtOH,reflux；b.NaBH₄,EtOH,r.t.；c.N-(3-Bromopropyl)phthalimide,K₂CO₃,DMF,90℃；d.NH₂NH₂·H₂O,EtOH,reflux,80℃。

化合物(2h)的合成

将3-氨基喹啉(1h)(2.0g，13.56mmol)和正丙醛(0.66g，11.3mmol)加入至20ml无水乙醇中，加热至回流反应过夜，TLC显示反应完全，冷却至室温，减压蒸干溶剂得粗品2h，不经处理直接进行下一步反应。

HR-MS(ESI)(M+H)⁺m/z184.1023,calcdforC₁₂H₁₂N₂184.1000.

化合物(3h)的合成

将上步所得粗品(2h)溶解于50ml无水二氯甲烷中，冰水浴冷却至0℃左右，将其中分批多次加入硼氢化钠(0.516g，13.56mmol)，加毕，继续反应12h，TLC(乙酸乙酯/石油醚2:1)显示反应完全，停止反应，向反应液中加入5ml水淬灭反应，将乙醇蒸干，加入水40ml，用乙酸乙酯多次萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析(乙酸乙酯/石油醚1:5)纯化，得纯品3h(0.94g，两步收率45.2％)。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ8.496(d,1H,J＝4.0Hz),7.932～7.964(m,1H),7.562(m,1H),7.342～7.358(m,2H),7.036(d,1H,J＝4.0Hz),3.312～3.368(m,2H),1.68(m,2H),0.98(m,2H).

HR-MS(ESI)(M+H)⁺m/z186.1136,calcdforC₁₂H₁₄N₂186.1157.

化合物(4h)的合成

将70％的NaH(0.35g,5.36mmol)分散在10ml干燥的DMF中，低温槽冷却至0℃，氩气保护。加入化合物3h(0.5g,2.68mmol)和N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺(2.1g，8.06mmol)。室温下反应过夜，TLC(乙酸乙酯/石油醚1:1)显示反应完全。将反应液倒在50ml冰上，二氯甲烷多次萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗。此固体用二氯甲烷溶液溶解后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，石油醚/乙酸乙酯(10:1)柱层析的白色泡沫状固体4h(0.72g，收率72％)。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ8.654(d,1H,J＝2.8Hz),7.894(m,1H),7.714～7.736(m,2H),7.520(m,1H)7.379～7.402(m,2H),7.213(m,2H),7.124(s,1H),3.791(t,2H,J＝6.8Hz),3.594(t,2H,J＝8.0Hz),2.122(m,2H,J＝6.8Hz,J＝8.0Hz),3.312～3.368(m,2H),1.68(m,2H),0.98(m,2H).

HR-MS(ESI)(M+H)⁺m/z373.1845,calcdforC₂₇H₂₃N₃O₂373.1790.

化合物(5h)的合成

将化合物4h(0.3g，0.8mmol)分散于15ml无水乙醇中，向反应液中滴加85％水合肼(96μl，1.6mmol)，加热至80℃，回流反应5h，将反应液减压浓缩得浅黄色固体，氯仿萃取，有机相用2mol/L的氢氧化钠溶液洗，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相得淡黄色油状化合物(5h)124mg，未经分离，直接用于下步反应。

HR-MS(ESI)(M+H)⁺m/z243.1702,calcdforC₁₅H₂₁N₃243.1735.

制备例9

Scheme9中间体6i的合成路线

Scheme9Reagentsandconditions:a.Acrolein,EtOH,reflux；b.NaBH₄,EtOH,r.t.；c.N-(3-Bromopropyl)phthalimide,K₂CO₃,DMF,90℃；d.3-Bromoquinoline,Pd(OAc)₂,PPh₃,CH₃CN,TEA,reflux,12h；e.NH₂NH₂·H₂O,EtOH,reflux,80℃。

化合物(2i)的合成

将3-氨基喹啉(1i)(3.0g，21.4mmol)和烯丙醛(1.0g，17.8mmol)加入至30ml无水乙醇中，加热至回流反应过夜，TLC显示反应完全，冷却至室温，减压蒸干溶剂得粗品2i，不经处理直接进行下一步反应。

HR-MS(ESI)(M+H)⁺m/z182.1026,calcdforC₁₂H₁₀N₂182.0844.

化合物(3i)的合成

将上步所得粗品(2i)溶解于40ml无水二氯甲烷中，冰水浴冷却至0℃左右，将其中分批多次加入硼氢化钠(0.814g，21.4mmol)，加毕，继续反应12h，TLC(乙酸乙酯/石油醚2:1)显示反应完全，停止反应，向反应液中加入8ml水淬灭反应，将乙醇蒸干，加入水30ml，用乙酸乙酯多次萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析(乙酸乙酯/石油醚1:5)纯化，得纯品3i(1.26g，两步收率38.6％)。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ8.392(d,1H,J＝4.0Hz),7.931～7.963(m,1H),7.564(m,1H),7.328～7.348(m,2H),7.034(d,1H,J＝4.0Hz),5.873(dd,1H,J＝16.8Hz,J＝6.2Hz),5.228(dd,1H,J＝16.8Hz,J＝2.1Hz),5.204(dd,1H,J＝2.1Hz,J＝6.2Hz),3.846(m,2H).

HR-MS(ESI)(M+H)⁺m/z184.1478,calcdforC₁₂H₁₂N₂184.1000.

化合物(4i)的合成

将70％的NaH(0.72g,10.88mmol)分散在50ml干燥的DMF中，低温槽冷却至0℃，氩气保护。加入化合物3i(1.0g,5.43mmol)和N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺(4.3g，16.3mmol)。室温下反应过夜，TLC(乙酸乙酯/石油醚1:1)显示反应完全。将反应液倒在100ml冰上，二氯甲烷多次萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗。此固体用二氯甲烷溶液溶解后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，石油醚/乙酸乙酯(10:1)柱层析的白色泡沫状固体4i(1.57g，收率78％)。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ8.656(d,1H,J＝2.8Hz),7.892(m,1H),7.835～7.863(m,2H),7.724～7.745(m,2H),7.521(m,1H)7.389～7.412(m,2H),7.215(m,2H),7.123(s,1H),5.875(dd,1H,J＝16.8Hz,J＝6.2Hz),5.224(dd,1H,J＝16.8Hz,J＝2.1Hz),5.214(dd,1H,J＝2.1Hz,J＝6.2Hz),3.846(m,2H),3.792(t,2H,J＝6.8Hz),3.598(t,2H,J＝8.0Hz),2.125(m,2H,J＝6.8Hz,J＝8.0Hz).

HR-MS(ESI)(M+H)⁺m/z371.1713,calcdforC₂₃H₂₁N₃O₂371.1634.

化合物(5i)的合成

将3-溴喹啉(0.5g，2.4mmol)和化合物(4i)(1.07g，2.9mmol)溶解于无水乙腈(20ml)中，向反应液中加入乙酸钯(5.4mg，m/m：1％eq)，三苯基膦(24mg，m/m：4％eq)和三乙胺(0.97g，1.34ml，9.6mmol)，将反应液加热至回流反应12h，TLC(乙酸乙酯/石油醚1:3)显示反应完全。将反应液中倾入，

含有喹啉取代基的红霉素A酮内酯类抗生素衍生物、其制备方法及应用专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。