专利摘要

本发明涉及一种提高堆密度、流动性和制备不聚结阿奇霉素的结晶方法，将的阿奇霉素和酯类有机溶剂加热40～90℃溶解后，以30～60℃/h的降温速度快速降温达到饱和，出晶前加入阿奇霉素晶种，养晶，然后以5℃/h～25℃/h降温速度缓慢降温到结晶终点温度，过滤悬浮液，干燥后得到阿奇霉素晶体产品。制备的产品的流动性和堆密度明显优于目前工业生产中采用的丙酮溶解通过加水溶析得到的产品的流动性和堆密度。产品堆密度高达到0.59g/mL～0.65g/mL；产品流动性比较好，休止角可以小于34°；产品纯度高达到99.6％。而且本发明的结晶方法是单一溶剂的常规冷却结晶，工艺简单，容易实现工业化生产。

权利要求

1.一种提高堆密度、流动性和制备不聚结阿奇霉素的结晶方法，其特征是：将阿奇霉素和酯类有机溶剂加热到40～90℃溶解后，以30～60℃/h的降温速度快速降温达到饱和，出晶前加入阿奇霉素晶种，养晶，然后以5℃/h～25℃/h降温速度缓慢降温到结晶终点温度-10～30℃，过滤悬浮液，干燥后得到阿奇霉素晶体产品；

其中酯类有机溶剂为：甲酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸异丙酯或乙酸丁酯。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于加热溶解温度为60～75℃。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的阿奇霉素与酯类有机溶剂的质量配比范围为1:1～10。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的结晶终点温度为5～20℃。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于缓慢降温时间为1～10h。

说明书

技术领域

本发明属于化学工程医药技术领域，具体涉及一种提高堆密度、流动性和制备不聚结阿奇霉素的结晶方法

背景技术

阿奇霉素(9-脱氧-9α-氮杂-9α-甲基-9α-红霉素A)是第三代大环内酯类抗生素。化学结构式为：

阿奇霉素通过阻碍细菌转肽过程，抑制细菌蛋白质合成而杀灭细菌。对革兰氏阳性菌、部分革兰氏阴性菌、衣原体、支原体等均有较强抗菌作用，对呼吸道感染疗效显著。阿奇霉素生物利用度高、体内抗菌活性强，组织渗透性强、疗效显著、安全性及受耐性好。美国专利US4517359和US4474768描述和保护了阿奇霉素。

人体药动学表明，阿奇霉素生物半衰期非常长，具有很好的临床使用价值。阿奇霉素主要有片剂和注射剂，考虑用药方便性，片剂的适用性更好。而片剂对产品的粒度，堆密度和流动性的要求较高，阿奇霉素产品的这些粉体性能受精制和结晶方法影响很大。阿奇霉素的精制结晶方法国内外报道较少，US0082527报道的用甲醇和水或丙酮和水常规方法精制；CN1304407C报道了吸附洗脱减压蒸馏和溶析的精制方法纯化阿奇霉素；CN104262429报道了通过萃取和酸碱中和反应纯化阿奇霉素；CN105001283B报道了通过乙醇和水结晶后再用丙酮和水重结晶的精制阿奇霉素的方法。这些精制方法要么是通过高温溶解后加反溶剂溶析，要么是洗脱蒸发或者萃取酸碱中和反应，都是经过了多步繁琐的工艺过程，而且用了多种溶剂，最终需要反应物的分离和混合溶剂的回收，这将会导致回收装置、能源消耗和生产成本的增加，而且非常不利于绿色环保。

虽然这些精制方法可以纯化阿奇霉素，通过实验室重复这些精制方法发现产品在显微镜下观察聚结非常严重，基本上没有单个的晶体，都是聚结体；产品粉体的流动性非常不好，休止角大于40°；产品的堆密度很差，堆密度小于0.55g/mL。这些可能会导致后续出现与辅料混不均匀，不利于压片工艺。产品严重聚结导致溶剂包藏，不利于过滤和干燥。目前工业上阿奇霉素的制备精制工艺是通过丙酮溶解然后加水溶析得到阿奇霉素。这种方法制得的产品由于存在很严重的聚结现象，导致堆密小，流动性不好，堆密度在0.42g/mL～0.54g/mL，表征流动性的休止角一般大于42°。

为了控制和提高阿奇霉素的产品质量，开发一种工艺简单，只用单一溶剂就能制备流动性好，堆密度高和不聚结的阿奇霉素产品的结晶方法是具有非常重大的意义。

发明内容

为解决上述技术之不足，本发明的目的是提供一种提高堆密度、流动性和制备不聚结阿奇霉素的结晶方法，所制备的阿奇霉素结晶产品为白色晶体，纯度高，产品形貌为一端有尖头的菱柱状，晶体不聚结为单一分散的颗粒；采用单一溶剂的冷却结晶方法，避免了多种溶剂的混合与分离，结晶工艺简单，是一种降低生产成本与提高产品质量的结晶精制方法。由于产品颗粒单一分散，粒度大小分布均匀，非常容易过滤，过滤后产品分散，固体表面吸附和残留的溶剂很少，很容易干燥，干燥后的产品流动性非常好，很容易与辅料混合均匀。

本发明的技术方案如下：

一种提高堆密度、流动性和制备不聚结阿奇霉素的结晶方法，将阿奇霉素和酯类有机溶剂加热溶解后，以30～60℃/h的降温速度快速降温达到饱和，出晶前加入阿奇霉素晶种，养晶，然后再以5℃/h～25℃/h降温速度缓慢降温到结晶终点温度，过滤悬浮液，干燥后得到阿奇霉素晶体产品。

所述的酯类有机溶剂包括：甲酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸异丙酯或乙酸丁酯。

所述的加热溶解温度为40～90℃。

所述的加热溶解温度为优选60～75℃；

所述的阿奇霉素与酯类有机溶剂的质量比为1:1～10。

所述的降温结晶终点温度为-10～30℃。

所述的降温结晶终点温度为优选5～20℃。

所述的缓慢降温时间为1～10h。

所述的缓慢降温时间优选为3～5h。

本发明所述的提高堆密度、流动性和制备不聚结阿奇霉素的结晶方法制备的产品的流动性和堆密度明显优于目前工业生产中采用的丙酮溶解通过加水溶析得到的产品的流动性和堆密度。在药物生产中，粒子的堆密度、粒子大小、流动性对药物的后处理加工性能有很大影响。堆密度增大、流动性提高有利于产品的储存、运输；也有利于药物活性成分与辅料的混合、压片和造粒等后续过程，所以能改善阿奇霉素粒子特性是结晶过程很重要的一项指标。通过本发明制备的阿奇霉素产品通过扫描电镜或者显微镜下观察粒子是单分散不聚结的，产品堆密度高可以达到0.59g/mL～0.65g/mL；产品流动性比较好，休止角可以小于34°；产品杂质包藏少，纯度高，可以达到99.6％。而且本发明的结晶方法是单一溶剂的常规冷却结晶，工艺简单，容易实现工业化生产。

附图说明

图1为实施例1所得产品的显微镜照片；

图2为实施例2所得产品的扫描电镜照片；

图3为实施例3所得产品的粒度大小分布图；

图4为对比实施例，目前工业精制方法，丙酮溶剂加水溶析产品的扫描电镜照片。

具体实施方法

以下将通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。具体步骤如下：在结晶器内加入阿奇霉素粗品与酯类有机溶剂，酯类有机溶剂包括：甲酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯等；阿奇霉素粗品与溶剂的质量比为1:1～10；升高温度到40～90℃，最优60～75℃，确保阿奇霉素固体完全溶解；以30～60℃/h降温速度快速降温到溶液达到饱和，出晶前加入阿奇霉素晶种，晶种加入量为阿奇霉素总量的0.05％～5％，养晶10～60min；然后以5℃/h～25℃/h降温速度缓慢降温，降到-10～30℃，最优5～20℃，缓慢降温时间控制在1～10h，最优选用3～5h；降到终点后，过滤晶体，干燥得到阿奇霉素产品。

但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1

将8g阿奇霉素加到24g甲酸乙酯中，加热到60℃保温，直到阿奇霉素全部溶解，以30℃/h的降温速率快速降温到50℃，加入阿奇霉素总重量0.5％晶种0.04g，恒温养晶0.5h，控制降温速度为12.5℃/h经过4h缓慢降到0℃，过滤晶体，干燥得到阿奇霉素产品，产品的显微镜照片如附图1，从图中可以看出阿奇霉素晶体生长良好，没有聚结；测试粒子堆密度为0.65g/mL；休止角为32.8°；纯度达到99.72％。

实施例2

将20g阿奇霉素加到20g乙酸乙酯中，加热到90℃保温，直到阿奇霉素全部溶解，以60℃/h的降温速率快速降温到70℃，加入阿奇霉素总重量0.05％晶种0.01g，恒温养晶20min，控制降温速度为8℃/h经过5h降到30℃，过滤晶体干燥得到阿奇霉素产品，产品的显微镜照片如附图2，从图中可以看出阿奇霉素晶体生长良好，没有聚结；测试粒子堆密度为0.63g/mL；休止角为33.4°；纯度达到99.65％。

实施例3

将10g阿奇霉素加到50g乙酸甲酯中，加热到50℃保温，直到阿奇霉素全部溶解，以30℃/h的降温速率快速降温到40℃，加入阿奇霉素总重量的5％晶种0.5g，恒温养晶40min，控制降温速度为17.5℃/h经过2h降到5℃，过滤晶体干燥得到阿奇霉素产品，产品的显微镜照片显示阿奇霉素晶体生长良好，没有聚结。产品的粒度分布如附图3所示，从图中可以看出粒子呈单峰分布；主粒度大小在200微米左右；测试粒子堆密度为0.60g/mL；休止角为34.0°；纯度达到99.69％。

实施例4

将5g阿奇霉素加到50g乙酸异丙酯中，加热到40℃保温，直到阿奇霉素全部溶解，以40℃/h的降温速率快速降温到15℃，加入阿奇霉素总重量2％晶种0.1g，恒温养晶30min，控制降温速度为25℃/h经过1h降到-10℃，过滤晶体干燥得到阿奇霉素产品，产品的显微镜照片显示阿奇霉素晶体生长良好，没有聚结；测试粒子堆密度为0.59g/mL；休止角为33.6°；纯度达到99.71％。

实施例5

将4g阿奇霉素加到28g乙酸丁酯中，加热到60℃保温，直到阿奇霉素全部溶解，以50℃/h的降温速率快速降温到45℃，加入阿奇霉素总重量3％晶种0.12g，恒温养晶30min，控制降温速度为9.2℃/h经过6h降到-10℃，过滤晶体干燥得到阿奇霉素产品，产品的显微镜照片显示阿奇霉素晶体生长良好，没有聚结；测试粒子堆密度为0.59g/mL；休止角为33.9°；纯度达到99.68％。

实施例6

将20g阿奇霉素加到30g乙酸乙酯中，加热到75℃保温，直到阿奇霉素全部溶解，以60℃/h的降温速率快速降温到55℃，加入阿奇霉素总重量4％晶种0.8g，恒温养晶30min，控制降温速度为6℃/h经过10h降到-5℃，过滤晶体干燥得到阿奇霉素产品，产品的显微镜照片显示阿奇霉素晶体生长良好，没有聚结；测试粒子堆密度为0.65g/mL；休止角为32.8°；纯度达到99.76％。

实施例7

将8g阿奇霉素加到48g乙酸乙酯中，加热到50℃保温，直到阿奇霉素全部溶解，以60℃/h的降温速率快速降温到30℃，加入阿奇霉素总重量2％晶种0.16g，恒温养晶15min，控制降温速度为10℃/h经过3h降到0℃，过滤晶体干燥得到阿奇霉素产品，产品的显微镜照片显示阿奇霉素晶体生长良好，没有聚结；测试粒子堆密度为0.62g/mL；休止角为33.4°；纯度达到99.53％。

实施例8

将10g阿奇霉素加到30g甲酸乙酯中，加热到70℃保温，直到阿奇霉素全部溶解，以30℃/h的降温速率快速降温到50℃，加入阿奇霉素总重量2.5％晶种0.25g，恒温养晶20min，控制降温速度为5℃/h经过8h降到10℃，过滤晶体干燥得到阿奇霉素产品，产品的显微镜照片显示阿奇霉素晶体生长良好，没有聚结；测试粒子堆密度为0.63g/mL；休止角为33.9°；纯度达到99.61％。

实施例9

将4g阿奇霉素加到36g乙酸甲酯中，加热到40℃保温，直到阿奇霉素全部溶解，以40℃/h的降温速率快速降温到20℃，加入阿奇霉素总重量5％晶种0.2g，恒温养晶30min，控制降温速度为8.3℃/h经过3h降到-5℃，过滤晶体干燥得到阿奇霉素产品，产品的显微镜照片显示阿奇霉素晶体生长良好，没有聚结；测试粒子堆密度为0.61g/mL；休止角为34.6°；纯度达到99.46％。

实施例10

将5g阿奇霉素加到20g乙酸异丙酯中，加热到80℃保温，直到阿奇霉素全部溶解，以30℃/h的降温速率快速降温到45℃，加入阿奇霉素总重量1.5％晶种0.075g，恒温养晶20min，控制降温速度为5.7℃/h经过7h降到5℃，过滤晶体干燥得到阿奇霉素产品，产品的显微镜照片显示阿奇霉素晶体生长良好，没有聚结；测试粒子堆密度为0.59g/mL；休止角为34.2°；纯度达到99.35％。

实施例10

将15g阿奇霉素加到120g乙酸丁酯中，加热到55℃保温，直到阿奇霉素全部溶解，以40℃/h的降温速率快速降温到35℃，加入阿奇霉素总重量3％晶种0.45g，恒温养晶30min，控制降温速度为7℃/h经过5h降到20℃，过滤晶体干燥得到阿奇霉素产品，产品的显微镜照片显示阿奇霉素晶体生长良好，没有聚结；测试粒子堆密度为0.60g/mL；休止角为33.9°；纯度达到99.28％。

对比实施例：

将12g阿奇霉素加到24份丙酮中，加热到40℃保温，直到阿奇霉素全部溶解，倒入6g水，恒定20min，加入阿奇霉素总重量1％的晶种0.12g，滴加36g水，整个滴加时间控制在6h，加完水后，过滤晶体，干燥得到阿奇霉素产品，产品的扫描电镜照片如附图4，从图中可以看出阿奇霉素聚结非常严重；测试粒子堆密度为0.48g/mL；休止角为43.4°；纯度为99.04％。

一种提高堆密度、流动性和制备不聚结阿奇霉素的结晶方法专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。