用作激酶抑制剂和HSP90抑制剂的大环化合物

IPC分类号 : C07D313/00,C07D493/04,C07D407/04,C07D405/12,A61K31/5377,A61K31/496,A61K31/366,A61K31/4523,A61K31/55,A61K31/4025,A61P35/00,A61P25/28,A61P25/16,A61P21/00,A61P9/10,A61P37/06,A61P27/04,A61P27/02,A61P29/00,A61P37/02,A61P31/04,A61P31/22

申请号

CN201310414870.9

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专利摘要

本发明公开了用作激酶抑制剂和HSP90抑制剂的大环化合物，并涉及式I的化合物、其互变异构体，或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前药在制备用于治疗患有疾病的患者的药物中的用途。

权利要求

1.式I的化合物、其互变异构体，或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前药在制备用于治疗患有疾病的患者的药物中的用途：

其中：

R¹、R²、R³、R⁴和R⁵独立地为氢、卤素、硝基、氰基、烷基、低级烷基、取代的烷基、烯基、炔基、烷基芳基、芳烷基、芳基、杂烷基、烷基杂芳基、杂环基、杂芳基、OH、OR、NH₂、N(R)₂、SR、S(O)R、S(O)₂R、-SO₂N(R)₂、-N(R)SO₂R、-N(CO)R、-N(CO)N(R)₂、-N(CO)OR、-O(CO)R、-(CO)R、-(CO)OR、-(CO)N(R)₂、-O(CO)OR或-O(CO)N(R)₂，其中每个R可以相同或不同；

A₁和A₂一起为-CH₂-CH₂-、-CH=CH-、-CH(OH)-CH(OH)-、-CH(OH)-CH(卤素)-、-CH(卤素)-CH(OH)-、1,2-环丙二基或1,2-环氧乙烷；

B₁和B₂一起为-CH₂-CH₂-或者B₁和B₂一起表示共价键；

X¹是氢、卤素、OH、OR、NH₂、N(R)₂、NH-OR、SR、S(O)R、S(O)₂R、-NH-O-(CH₂)_n-CO₂-R、-NH-O-(CH₂)_n-CON(R)₂；或者X₁与X₂或X₃一起表示共价键，其中每个R可以相同或不同；

X²和X³都是氢，或者X₂和X₃之一是氢且另一个与X₁一起表示共价键；

X⁴和X⁵一起为=O、=S、=N-OR、=N-O-(CH₂)_nCOOR、=N-O-(CH₂)_nCON(R)₂、=N-N(R)₂、=N-N-SOR或=N-N-SO₂R；或者X⁴和X⁵之一是氢且另一个是OH、OR、O(CO)R、O(CO)OR、O(CO)N(R)₂、-(CH₂)_nC(O)OR或-(CH₂)_nC(O)N(R)₂，且n是0、1、2或3；或者X⁴和X⁵之一与X⁶一起表示共价键且X⁴和X⁵中的另一个是OH、OR、O(CO)R、O(CO)OR、-N(R)₂或O(CO)N(R)₂，其中每个R可以相同或不同；

X⁶是氢或X⁶与X⁴和X⁵之一一起表示共价键；且

R是氢、烷基、低级烷基、酰基、芳基、烷芳基、芳基烷基包括苄基、杂烷基、杂芳基、杂环基、保护基；或者在同一个氮上的两个R与所述氮一起形成5-8元杂环或杂芳基环；且

n是0、1、2或3；

其中所述疾病是自身免疫疾病、炎性疾病、神经疾病或神经变性疾病、癌症、心血管疾病、变态反应、哮喘或激素相关的疾病。

2.如权利要求1所述的用途，其中所述式I的化合物具有式II的结构：

其中，R⁷是=O、=S、=N-OR、=N-O-(CH₂)_nCOOR、=N-O-(CH₂)_nCON(R)₂、=N-N(R)₂、=N-N-SOR或=N-N-SO₂R；且其中每个R可以相同或不同。

3.如权利要求2所述的用途，其中R¹是H、卤素或杂环基。

4.如权利要求2所述的用途，其中R⁵是氢、烷基、低级烷基、芳基、杂芳基或芳基烷基。

5.如权利要求2所述的用途，其中A₁和A₂一起是-CH=CH-。

6.如权利要求2所述的用途，其中A₁和A₂一起是-CH(OH)-CH(OH)-、-CH(OH)-CH(卤素)-或-CH(卤素)-CH(OH)-。

7.如权利要求2所述的用途，其中A₁和A₂一起是1,2-环氧乙烷。

8.如权利要求2所述的用途，其中：

R¹是H、Cl或杂环基；

R²和R⁴独立地为OH或OR；

R⁵是氢、烷基、芳基或芳烷基；

A₁和A₂一起是-CH=CH-或-C(OH)-C(OH)-；

X¹是氢、卤素或NH-OR；且

R⁷是=O、=S、=N-OR、=N-O-(CH₂)_nCOOR、=N-O-(CH₂)_nCON(R)₂、=N-N(R)₂、=N-N-SOR、=N-N-SO₂R。

9.如权利要求2所述的用途，其中：

R¹是H、Cl或杂环基；

R²和R⁴独立地为OH或OR；

R⁵是氢、烷基、芳基或芳烷基；

A₁和A₂一起是1,2-环氧乙烷；

X¹是氢、卤素或NH-OR；且

R⁷是=O、=S、=N-OR、=N-O-(CH₂)_nCOOR、=N-O-(CH₂)_nCON(R)₂、=N-N(R)₂、=N-N-SOR、=N-N-SO₂R。

10.如权利要求2所述的用途，其中：

R¹是H、Cl或杂环基；

R²和R⁴独立地为OH或OR；

R⁵是氢、烷基、芳基或芳烷基；

A₁和A₂一起是-CH=CH-或-C(OH)-C(OH)-；

X¹与X²一起表示键；且

R⁷是=O、=S、=N-OR、=N-O-(CH₂)_nCOOR、=N-O-(CH₂)_nCON(R)₂、=N-N(R)₂、=N-N-SOR、=N-N-SO₂R。

11.如权利要求2所述的用途，其中：

R¹是H、Cl或杂环基；

R²和R⁴独立地为OH或OR；

R⁵是氢、烷基、芳基或芳烷基；

A₁和A₂一起是1,2-环氧乙烷；

X¹与X²一起表示键；且

R⁷是=O、=S、=N-OR、=N-O-(CH₂)_nCOOR、=N-O-(CH₂)_nCON(R)₂、=N-N(R)₂、=N-N-SOR、=N-N-SO₂R。

12.如权利要求10所述的用途，其中：

R¹是H或Cl；

R⁵是氢、甲基、丙基、异丙基或苯基；且

R⁷是=N-OR、=N-O-(CH₂)_nCOOR或=N-O-(CH₂)_nCON(R)₂。

13.如权利要求12所述的用途，其中R¹是Cl且R⁵是氢。

14.如权利要求12所述的用途，其中R⁷是=N-O-(CH₂)_nCOOR或=N-O-(CH₂)_nCON(R)₂；且n是1。

15.如权利要求12所述的用途，其中R⁵是氢且R⁷是=N-O-(CH₂)_nCOOR或=N-O-(CH₂)_nCON(R)₂。

16.如权利要求12所述的用途，其中R⁵是氢且R⁷是=N-OR。

17.如权利要求8所述的用途，其中R₇是=O。

18.如权利要求8所述的用途，其中R₇是=N-OR、=N-O-(CH₂)_nCOOR或=N-O-(CH₂)_nCON(R)₂。

19.如权利要求11所述的用途，其中R₇是=O。

20.如权利要求11所述的用途，其中R₇是=N-OR、=N-O-(CH₂)_nCOOR或=N-O-(CH₂)_nCON(R)₂。

21.如权利要求1所述的用途，其中所述化合物选自：

22.如权利要求1所述的用途，其中所述疾病是癌症。

23.如权利要求22所述的用途，其中所述癌症是实体瘤、血源性肿瘤、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食管癌、喉癌、胶质母细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、骨髓样病症、淋巴样病症、霍奇金氏病、毛细胞、口腔癌、咽癌、唇癌、舌癌、口癌、咽癌、小肠癌、结肠-直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌和中枢神经系统癌症或白血病。

24.如权利要求22所述的用途，其中所述癌症是乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食管癌、喉癌、胃癌、皮肤癌、肺癌、血癌、骨癌、结肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、肉瘤、膀胱癌、肝癌、肾癌、骨髓样病症、淋巴样病症、霍奇金氏病、毛细胞、口腔癌、咽癌、唇癌、舌癌、口癌、小肠癌、结肠-直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌和中枢神经系统癌症或白血病。

25.如权利要求22所述的用途，其中所述癌症是乳腺癌、肺癌、卵巢癌、肾癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、胃癌、血癌、黑素瘤或胶质母细胞瘤。

26.如权利要求1所述的用途，其中所述疾病是神经变性疾病。

27.如权利要求26所述的用途，其中所述神经变性疾病选自阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病和肌萎缩性侧索硬化。

28.如权利要求1所述的用途，其中所述疾病是与不期望的新血管形成相关的疾病。

29.如权利要求28所述的用途，其中所述与不期望的新血管形成相关的疾病包括眼新生血管性疾病、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病、角膜移植物排斥、新生血管性青光眼和晶状体后纤维增生症、流行性角膜结膜炎、维生素A缺乏病、接触镜超带症、异位性角膜炎、上角膜缘角结膜炎、翼状胬肉干燥性角膜炎、干燥综合征、红斑痤疮、小水疱病、梅毒、分枝杆菌感染、脂质变性、化学烧伤、细菌性溃疡、真菌性溃疡、单纯疱疹感染、带状疱疹感染、原虫感染、卡波西肉瘤、莫伦溃疡、Terrien角膜边缘性变性、边缘性角质层分离、创伤、类风湿性关节炎、系统性狼疮、多动脉炎、韦格内结节病、巩膜炎、多型糜烂性红斑综合征、类天疱疮、放射状角膜切开术或角膜移植排斥、镰状细胞贫血、结节病、弹性假黄色瘤、佩吉特病、静脉阻塞、动脉阻塞、颈动脉阻塞性疾病、慢性葡萄膜炎/玻璃体炎、莱姆病、系统性红斑狼疮、伊尔斯病、白塞病、引起视网膜炎或脉络膜炎的感染、眼假组织胞浆菌病、贝斯特病、近视、视窝、斯塔加特病、睫状体扁平部炎、慢性视网膜脱离、高粘滞综合征、弓形体病或激光后并发症。

30.如权利要求1所述的用途，其中所述疾病是与炎症相关的炎性疾病。

31.如权利要求30所述的用途，其中所述炎性疾病是内皮细胞的过度或异常刺激、动脉粥样硬化、血管功能障碍、异常的伤口愈合、炎性和免疫病症、白塞病、痛风或痛风性关节炎、伴随异常的血管发生的类风湿性关节炎、皮肤疾病、银屑病、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病、晶状体后纤维增生症、黄斑变性、角膜移植物排斥、新生血管性青光眼或奥-韦综合征。

说明书

本申请是2007年8月10日提交的，发明名称为“用作激酶抑制剂和HSP90抑制剂的大环化合物”的中国专利申请200780038141.0的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求2006年8月11日提交的美国临时专利申请60/837,154和2006年11月13日提交的美国临时专利申请60/858,731的优先权。

发明领域

本发明涉及天然产物根赤壳菌素和pochonin的新的衍生物、类似物和中间体以及它们的合成。本发明进一步涉及这些化合物作为激酶抑制剂和被称为热休克蛋白90(HSP90)的酶家族的抑制剂的用途。

发明背景

在20世纪50年代中期，已发现磷酸化通过催化磷酸化的蛋白激酶或通过涉及脱磷酸化步骤的蛋白磷酸酯酶可以可逆地改变酶的功能。这些反应在调节许多细胞过程(特别是信号转导途径)中起重要作用。在20世纪70年代后期，发现劳氏肉瘤病毒(v-Src)转化因子是蛋白激酶，而且也发现肿瘤促进佛波醇酯是蛋白激酶C的有效激活剂，这揭示了首次了解的疾病和异常蛋白质磷酸化之间的联系。从那以后，已经发现转导机理的缺陷引起许多致癌过程并且在糖尿病、炎性病症和心血管疾病中起作用(T.Hunter,Cell,100:113-127(2000);P.Cohen,Nat.Rev.Drug Discov.,1:309(2002))。因此，选择性的激酶和磷酸酶抑制剂已呈现为重要的药物靶，并且抑制激酶磷酸化活性是化学治疗的最有希望的策略之一。已经批准三种激酶抑制剂药物：格列卫(Gleevec，其抑制Ab1)以及易瑞沙(Iressa)和特罗凯(Tarceva)(后两者均抑制EGFR)。

通过丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基的激酶介导的磷酸化或磷酸酶介导的去磷酸化来调节蛋白质活性是大多数信号转导机理的核心。(T.Hunter,Cell,100:113(2000))。小分子抑制剂(例如6-二甲基氨基嘌呤和星形孢菌素)有助于阐述这样的磷酸化机理的重要性，并且阐明了激酶的生物功能。激酶以0.1-10μM的K_m结合于ATP，并将γ-磷酸酯基团选择性地转移至给定蛋白质的特定残基。激酶的核心结构域由所述ATP结合位点和涉及磷酸转移反应的残基组成，在整个激酶组中高度保守。(G.Manning等人,Science,298:1912(2002))。这导致了以下推测：靶向该高度保守的ATP结合袋的抑制剂不仅必须与以高浓度(mM)存在的ATP竞争，而且必将缺乏选择性。修饰的嘌呤(例如(R)-roscovitine)是强效并具有相当选择性的抑制剂的发现(L.Meijer和E.Raymond,Acc.Chem.Res.,36:417(2003))驳斥了那种观点并且激发了合成围绕嘌呤骨架的组合库(Y.T.Chang等人,Chem.Biol.,6:361(1999);S.Ding等人,J.Am.Chem.Soc.,124:1594(2002))，获得了重要的先导物(lead)(N.S.Gray等人,Science,281:533(1998);M.Knockaert等人,Chem.Biol.,7:411(2000))。

在这方面也已研究了大环二羟基苯甲酸内酯。这类化合物的原型(archetype)是根赤壳菌素和相关的pochonin，它们是从麦角菌目丝孢菌普可尼亚属(clavicipitaceous hyphomycete Pochonia genus)(例如厚垣孢普可尼亚菌(Pochonia chlamydosporia)变异链状菌株P0297的培养物分离的次级代谢物的结构相关的组。参见例如V.Hellwig等人,J.Natural Prod.,66(6):829-837(2003)。制备根赤壳菌素的卤代醇和肟衍生物并评估它们的v-src酪氨酸激酶抑制、抗增殖和抗肿瘤的体外活性(T.Agatsuma等人,Bioorg.&Med.Chem.,10(11):3445-3454(2002)。

像激酶一样，热休克蛋白(HSP)与ATP相互作用并且是控制疾病的重要靶，然而它们具有不同的机理效应。接触应激(例如热、缺氧或酸中毒)后，大多数组织中的细胞立即迅速地逐步增加HSP的产生速率。目前认为热HSP是分子伴侣，即它们防止不合适的缔合并且帮助正确地折叠其他分子蛋白质，统称为客户(client)和底物。还发现HSP与肿瘤和其他病理生理学状态有关。事实上，伴侣蛋白通过促进对细胞内部变化的耐受性进而促进肿瘤细胞在应激环境中的存活。HSP是普遍存在的，在物种中高度保守，并且通常按照分子量分为以下主要的家族：HSP100、HSP90、HSP70、HSP60和小HSP。这些家族具有结构和功能差异，但是它们在蛋白质折叠的不同阶段协同工作。HSP90受到了特别的关注，因为它与许多类型的信号分子(例如v-Src和Raf)有关，所述信号分子在恶性转化和转移发展中起重要作用。因此，期望HSP90抑制剂用于设计化学治疗，并且还用于阐述复杂信号网络中的相互作用。

热休克蛋白90(Hsp90)是普遍存在的伴侣蛋白，其维持许多“客户”蛋白的合适的构象(参见Kamal等人，Trends Mol.Med.2004,10,283-290;Dymock等人，Expert Opin.Ther.Patents2004,14,837-847;Isaacs等人，Cancer Cell,2003,3,213;Maloney等人，Expert Opin.Biol.Ther.2002,2,3-24和Richter等人，J.Cell.Physiol.2001,188,281-290)并且参与折叠、活化和装配大范围的蛋白质，包括涉及信号转导、细胞周期控制和转录调节的关键蛋白质。研究人员已经报道了HSP90伴侣蛋白与重要的信号蛋白有关，所述重要的信号蛋白诸如类固醇激素受体和蛋白激酶，包括例如Raf-1、EGFR、v-Src家族激酶、Cdk4和ErbB-2(Buchner,TIBS,1999,24,136-141;Stepanova等人,Genes Dev.1996,10,1491-502;Dai等人,J.Biol.Chem.1996,271,22030-4)。研究进一步指示某些辅陪伴蛋白(co-chaperone)(例如Hsp70、p60/Hop/Sti1、Hip、Bag1、HSP40/Hdj2/Hsj1、抑免蛋白、p23和p50)促进HSP90的功能(参见例如Caplan,Trends in Cell Biol.,1999,9,262-268)。抑制Hsp90引起这些客户蛋白采用异常构象，并且这些异常折叠的蛋白质由细胞经由泛素化(ubiquitinylation)和蛋白酶体降解迅速消除。有趣地是，Hsp90客户蛋白的列表包括一系列众人皆知的致癌基因。它们中的四种是临床验证的癌症靶：HER-2/neu( (曲妥著单抗))、Bcr-Abl( (甲磺酸伊马替尼))、雌激素受体(他莫昔芬)和雄激素受体( (比卡鲁胺))，而其他基因在癌症的发展中起重要的作用。一些最敏感的Hsp90客户涉及生长信号转导(Raf-1、Akt、cdk4、Src、Bcr-Abl等)。相比之下，似乎很少有肿瘤抑制基因(如果有)是Hsp90的客户(客户蛋白的列表参见Pratt等人，Exp.Biol.Med.2003,228,111-133;Workman等人，Cancer Lett.2004,206,149-157和Zhang等人，J.Mol.Med.2004,82,488-499.)，因此抑制Hsp90具有全面的抗增殖效应。此外，一些客户蛋白涉及肿瘤发生的其他基本过程，即凋亡逃逸(apoptosis evasion)(例如Apaf-1、RIP、Akt)、永生性(immortality)(例如hTert)、血管发生(例如VEGFR、Flt-3、FAK、HIF-1)和转移(c-Met)。

然而，药用的HSP抑制剂必须是选择性的，因为HSP还具有构造(constructive)作用。在非应激条件下，HSP90是存在于真核细胞的最大量的蛋白质之一，代表1-2%的总细胞蛋白质含量并且当细胞受到应激时仅增加约两倍。当结合天然客户时，HSP90主管例如折叠新生多肽、跨膜转运蛋白质以及正常蛋白质周转。此外，HSP90在翻译后调节信号分子(导致它们的活化)中起关键作用。HSP90很少单独起作用，但其是与辅陪伴蛋白(HSP40、CDC37/p50、AHA1、p23)和与辅助蛋白一起工作，而不是与伴侣蛋白HSP70一起工作。

HSP90的许多客户蛋白在生长控制、细胞存活和发育过程中起关键作用，且已知那些客户包括受体酪氨酸激酶、丝氨酸/苏氨酸激酶、类固醇激素受体、转录因子和端粒末端转移酶。客户的致癌突变体也是客户自身，只是对HSP90的功能具有更高的需求，例如突变体v-SRC酪氨酸激酶需要从蛋白质的HSP90协同装配中得到更多的蛋白质折叠能力(Y.Xu等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,96:109(1999);.H.Oppermann等人,同上,78:1067(1981);L.Whitesell等人,同上,91:8324(1994)。同样，肿瘤抑制蛋白p53的突变导致发现于人类癌症中的最普通的分子遗传缺陷，并且大多数p53突变导致与HSP90的扩大的相互作用(可能由于异常构象)，防止了它们通常的泛素化和随后被蛋白酶体降解(M.V.Blagosklonny等人,同上,93:8379(1996)。然而，尽管HSP90客户的普遍参与，但是它们大多数是前生长信号转导蛋白(pro-growth signaling protein)，并且其伴侣蛋白功能在肿瘤发生期间被破坏，导致恶性转化的发展以及所转化表型的维持。

除了抗癌和抗肿瘤形成(antitumorgenic)活性外，HSP90抑制剂还涉及许多其他应用，包括用作抗炎剂、抗传染病剂、治疗自身免疫的药剂、治疗缺血的药剂和用于治疗神经变性疾病和促进神经再生的药剂(参见M.Waza等人,Nature Med.11:1088(2005);Rosen等人,WO 02/09696;PCT/US01/23640;Degranco等人,WO 99/51223;PCT/US99/07242;Gold,美国专利第6,210,974 B1号)。文献报道了纤维形成病症(包括但不限于硬皮病、多肌炎、系统性狼疮(systemic lupus)、类风湿性关节炎、肝硬化、瘢痕形成、间质性肾炎和肺纤维化)是可治疗的(Strehlow,WO 02/02123;PCT/US01/20578)。

因此，安沙霉素类和其他HSP90抑制剂对治疗和/或预防许多类型的病症是很有前途的。然而，许多天然产物衍生的Hsp90抑制剂表现出药学上的缺陷；它们相对的不溶性使它们难以配制和给药，并且它们不容易合成而且目前必须(至少部分地)通过发酵生产。此外，安沙霉素的剂量限制毒性与肝有关。例如，半合成抑制剂17-烯丙基氨基,17-去甲氧基-格尔德霉素(17-AAG)，目前在II期临床试验中，其造价昂贵，配制困难(NCI临床方案由注射17-AAG的DMSO溶液组成)，且目前只能肠胃外给药。尽管17-二甲基氨基乙基氨基类似物(17-DMAG)更加易溶，但它表现出所有17-AAG的副作用，并且在临床前毒性研究中出现胃肠出血(Glaze等人.Proc.Am.Assoc.Cancer.Res.2003,44,162-162和Eiseman等人，Cancer Chemother.Pharmacol.2005,55,21-32)。另一种天然产物Hsp90抑制剂——根赤壳菌素(RC)，水溶性差，并且在肿瘤异种移植模型中没有活性。根赤壳菌素的半合成肟衍生物提供较好的溶解性并且大大改善了鼠科模型中的药理学特征，但是仍然仅限于静脉内给药(Ikuina等人.J.Med.Chem.2003,46,2534-2541。此外，根赤壳菌素和其肟含有环氧乙烷环，所述环氧乙烷环被看作对稳定性和毒性负责，促进环丙根赤壳菌素(cycloproparadicicol)的合成：Yang等人.J.Am.Chem.Soc.2004,126,7881和2003,125,9602-9603)。尽管安沙霉素类具有潜力，但因此需要可选的HSP90抑制剂。

已经寻找Hsp90的全合成口服活性抑制剂，以便提供更加灵活的剂量方案选择，并且可能避免天然产物抑制剂的副反应。Chiosis等人描述了嘌呤类似物的设计和合成，所述嘌呤类似物模拟格尔德霉素和其他安沙霉素类结合HSP90的ATP结合袋并且因此抑制HSP90的能力。参见国际专利申请PCT/US01/46303(WO 02/36075;Chemistry & Biology(化学与生物学)8:289-299(2001))。Chiosis等人描述的具体化合物包括在3、4和5位取代的三甲氧苄基实体。使用凝胶结合测定，证明这些化合物结合HSP90，比17-AAG低近20倍。

最近，已经报道了其他新的非天然产物Hsp90抑制剂(例如PU3和CCT018159;参见Chiosis等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2002,10,3555-3564;Vilenchik等人，Chem.Biol.2004,11,787-797;Chiosis等人，WO0236075,2002;Drysdale等人，WO 03/055860A1,2003;Wright等人，Chem.Biol.2004,11,775-785;Dymock等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2004,14,325-328;Dymock等人，J.Med.Chem.2005,48,4212-4215.Hsp90in complex with PU3pdb code1UY6,and with PU24FCl:pdb coad1UYF，和Clevenger等人，Org.Lett.2004,6,4459-4462)。使用Hsp90与ATP、格尔德霉素或根赤壳菌素的复合体的晶体结构设计这些抑制剂的结构。将8-苄基腺嘌呤(例如PU3)设计成采用与格尔德霉素相同的C型构象(Chiosis等人.Current Cancer Drug Targets,2003,3,371-376)，其具有指向腺嘌呤结合位点(铰链区)的腺嘌呤环，以及模拟格尔德霉素醌环的氢键接受性质的三甲氧基苯环。(PU3的苯环没有设计成具有与格尔德霉素的醌环完全相同的方向。而是所述三甲氧基苯部分设计成指向相同的一般方向并且与Lys112形成氢键，所述Lys112是与格尔德霉素的醌环形成氢键的氨基酸。)最近获得的Hsp90与PU3的复合体的晶体结构确认嘌呤环占据了一般由ADP/ATP占据的位置，但是苯环指向与预知相反的方向，以形成与Phe138的r-堆积相互作用(r-stacking interaction)。然而，PU3抑制Hsp90(HER-2降解测定，HER-2IC₅₀=40μM)并提供用于进一步优化的有价值的起始点。基于PU3的结构活性研究导致更具有活性的PU24FCl(HER-2IC₅₀=1.7μM)，其随后还与Hsp90共结晶。当PU24FCl在DMSO/EtOH/磷酸缓冲盐水1:1:1中配制并向腹膜内给药于荷有(bearing)MCF-7异种移植肿瘤的小鼠时，它在100-300mg/kg时诱导HER-2和Raf-1的下调(一种与Hsp90抑制一致的药效学响应)，并且在200mg/kg时它显著抑制了肿瘤生长。当口服给药时，需要非常高剂量(500-1000mg/kg)的PU24FCl才能观察到相似的药效学响应，并且没有8-苄基腺嘌呤被报道通过口服途径抑制肿瘤的生长。在我们手中，证实了PU24FCl太难溶以至于不能有效地配制和口服给药。目前为止，尽管大量的SAR研究证明了效力和药学性质，但是当口服施用时，Hsp90抑制剂还是没有在人类癌症的动物模型(异种移植物)中被证明具活性。

8-苄基腺嘌呤的发现导致8-硫烷基腺嘌呤的设计(Kasibhatla等人.WO3037860,2003和Llauger等人,J.Med.Chem.2005,48,2892-2905)，以8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺为例，其在几种基于细胞的测定中显示出色的效能，但是在水中溶解差并且在临床可接受的制剂中没有足够的口服生物利用度。

当抑制HSP90时，其客户被降解，即未折叠的蛋白质被泛素化，随后是蛋白酶体介导的水解。到目前为止，大多数报道的抑制剂结合于N末端结构域(见下文)，但是报道了一些抑制剂与C末端结构域相互作用；HSP90在两个位置都具有ATP结合位点。不完全清楚HSP90的C末端功能，但是化合物与该结构域相互作用明显地损害了HSP90功能并且具有抗癌效应。已发现一些二羟基苯甲酸内酯抑制HSP90，因此天然产物根赤壳菌素和格尔德霉素(分别于P.Delmotte和J.Delmotte-Plaquee,Nature (London),171:344(1953);和C.DeBoer等人,J Antibiot(Tokyo),23:442(1970))被证明抑制表达活化的Src的细胞的转化表型(H.J.Kwon等人,Cancer Research,52:6926(1992);Y.Uehara等人,Virology,164:294(1988))。已报道相关的化合物(例如除莠霉素)具有相似的效应(S.Omura等人,J Antibiot(Tokyo),32:255(1979)。

在这方面研究的其他二羟基苯甲酸内酯(RAL)包括17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)(D.B.Solit等人,Clin.Cancer Res.,8:986(2002);L.R.Kelland等人,J.Natl.Cancer Inst.,91:1940(1999))；17DMAG(J.L.Eiseman等人,Cancer Chemother.Pharmacol.,55:21-32(2005))；IPI-504(J.Ge等人,J.Med.Chem.,49:4606(2006)；肟衍生物例如KF25706(S.Soga等人,Cancer Res.,59:2931(1999))和KF55823(S.Soga等人,Cancer Chemotherapy and Pharmacology),48:435(2001))；以及Danishefsky等人的环丙根赤壳菌素(A.Rivkin等人,同上,44:2838(2005))。结构相关的变体包括具有根赤壳菌素的羧基间苯二酚和格尔德霉素的苯醌的嵌合抑制剂(R.C.Clevenger和B.S.Blagg,Org.Lett.,6:4459(2004);G.Shen和B.S.Blagg,同上,7:2157(2004);G.Shen等人,J.Org.Chem.,71:7618(2006))。

基于根赤壳菌素的HSP90抑制剂

HSP90的嵌合抑制剂

已经研究嘌呤(例如PU3)，以便设计适合HSP90的ATP结合位点的小分子(G.Chiosis等人,Chem Biol 8,289-299(2001);G.Chiosis等人,Bioorg.Med.Chem.,10:3555(2002);L.LLauger等人,J.Med.Chem..48:2892(2005);H.He等人,同上,49:381(2006);M.A.Biamonte等人,同上,49:817(2006))。

基于嘌呤设计的HSP90抑制剂

最近还报道了吡唑(1-35)(M.G.Rowlands等人,Anal.Biochem.,327:176(2004);B.W.Dymock等人,J.Med.Chem.,48:4212(2005))和苯并噻唑硫-嘌呤(1-36)(L.Zhang等人,J.Med.Chem.,49:5352(2006))作为这些酶的小分子抑制剂。

其他类的HSP90抑制剂

根赤壳菌素已具有特别意义。根赤壳菌素(一种14元大环内酯并且也称作单孢菌素(monorden))是HSP90的ATP结合袋的有效的、高竞争性和高选择性的配体。HSP90是ATP酶而不是激酶，并且它的ATP结合袋具有Bergerat折叠(A.Bergerat等人,Nature,386:414(1997);R.Dutta和M.Inouye,Trends Biochem.Sci.,25:24(2000))，其与激酶的ATP结合袋不同(S.M.Roe等人,J.Med.Chem.,42:260(1999))。在最初发现后，出现对根赤壳菌素的药物应用的极大关注。(参见美国专利6,946,456和美国专利申请公布2003-0211469、2004-0102458、2005-0074457、2005-0261263、2005-0267087、2006-0073151、2006-0251574、2006-0269618、2007-0004674和2007-0010432)。

引人注目地，已知一些二羟基苯甲酸(resorcylic)大环内酯类(其为根赤壳菌素的相近类似物)抑制激酶，但不抑制HSP90。确实，发现LL-Z1640-2是TAK1激酶的有效和选择性的抑制剂，而根赤壳菌素和其他二羟基苯甲酸酯(resorcylides)对所述TAK1激酶没有活性(J.Ninomiya-Tsuji等人,J.Biol.Chem.,278:18485(2003);P.Rawlins等人,Int.J.Immunopharma.,21:799(1999);K.Takehana等人,Biochem.Biophys.Res.Comm.,257:19(1999);A.Zhao等人,J.Antibiotics,52:1086(1999))。密切相关的LL-783,227(其中一个烯烃被还原)是MEK激酶的有效抑制剂(A.Zhao等人,J.Antibiotics52:1086(1999))。发现化合物F87-2509.04诱导含有AU富集元件(ARE)的mRNA的降解(T.Kastelic等人,Cytokine,8:751(1996))，并且发现寄端霉素(hypothemycin)抑制Ras介导的细胞信号转导(H.Tanaka等人,Jap.J.Cancer Res.,90:1139(1999))。最近，我们已经证明aigialomycin D是CDK抑制剂(S.Barluenga等人,Angew.Chem.,Int.Ed.,46(24):3951(2006))。

根赤壳菌素的其他相近类似物确实抑制HSP90。Pochonin D是HSP90的有效抑制剂。(E.Moulin等人,J.Am.Chem.Soc.,127(19):6999(2005))。并且，已报道90nM的pochonin A是HSP90的抑制剂。发现Pochonin C是疱疹的解旋酶-引发酶的抑制剂，所述解旋酶-引发酶是ATP酶而不是激酶(V.Hellwig等人,J.Nat.Prod.,66:829(2003))。虽然根赤壳菌素和pochonin C在结构上非常相似，但它们在溶液中具有非常不同的构象，并且具有不同的生物活性(S.Barluenga等人,Chem.Eur.J.,11:4935(2005)。因此，看来是所述大环的“松弛(floppiness)”在二羟基苯甲酸大环内酯间的抑制差异中起到了重要的作用，并且在任何情况下使得那些效应难以通过理论方法预测。

已知一些二羟基苯甲酸大环内酯是激酶或磷酸酯酶的抑制剂(美国专利5,674,892、5,728,726、5,731,343和5,795,910)，或抑制其他的酶(美国专利5,710,174，抑制纤维蛋白交联的FXIIIa催化)。二羟基苯甲酸大环内酯还用于其他医学适应症(美国专利3,453,367、3,965,275、4,035,504、4,670,249、4,778,821、4,902,711和6,635,671)。

根赤壳菌素和pochonin是天然产物；用于合成它们的一些类似物的中间体可通过发酵获得，然而仅依靠那些天然产物或它们的发酵衍生物严重地限制了化合物的范围。因此，已经合成了许多新的二羟基苯甲酸大环内酯。这些中的许多是玉米赤霉烷和相关的化合物，其中所述大环除了苯环的几个碳之间外，不含有碳-碳双键。(美国专利序列号3,373,038;3,586,701;3,621,036;3,631,179;3,687,982;3,704,249;3,751,431;3,764,614;3,810,918;3,836,544;3,852,307;3,860,616;3,901,921;3,901,922;3,903,115;3,957,825;4,042,602;4,751,239;4,849,447;和2005-0256183)。还报道了具有以下特征的二羟基苯甲酸大环内酯的合成：苯环外的环上的碳之间存在一个双键(美国专利序列号3,196,019;3,551,454;3,758,511;3,887,583;3,925,423;3,954,805;和4,088,658)。那些二羟基苯甲酸大环内酯中大部分是14元大环，但是还报道了12元大环类似物的合成(美国专利序列号5,710,174;6,617,348;和2004-0063778，以及PCT公布WO 02/48135)。

还报道了根赤壳菌素相关的化合物的合成，所述化合物在大环上具有两个非芳香双键和卤化物或1,2-桥氧基(即环氧化物)。(美国专利序列号4,228,079;5,597,846;5,650,430;5,977,165;7,115,651以及日本专利文件号JP6-279279A、JP6-298764A、JP9-202781A、JP10-265381A2和JP2000-236984)。根赤壳菌素相关化合物的肟的合成公开于美国专利序列号5,977,165;6,239,168;6,316,491;6,635,662;2001-0027208;2004-0053990；日本专利文件号JP2003-113183A2；和PCT公布号WO 99/55689。根赤壳菌素的环丙类似物的合成公开于美国专利7,115,651和PCT公布WO05/061481。一些其他二羟基苯甲酸大环内酯类似物的合成公开于美国专利公布2006-0247448和PCT公布WO 02/48135。还合成了根赤壳菌素以及Pochonin A和C(S.Barluenga等人,Angew.Chemie,43(26):3467-3470(2004);S.Barluenga等人,Chemistry-A European Journal,11(17):4935-4952(2005年8月19日);E.Moulin等人等人,Organic Letters,7(25):5637-5639(2005年12月8日)。

尽管有以上描述的进展，但化学生物学家仍就受到敲除特定激酶活性的有限能力的困扰，其中敲除特定激酶活性是为了揭示(deconvolute)特定激酶在复杂信号转导网络中的作用。可渗入细胞的小分子有望解决该问题。且越来越明显的是：激酶的生物功能通常受它们的构象调节，所述构象转而由它们的磷酸化水平并且由分子内和分子间的缔合指示。小分子抑制剂还具有区别给定激酶的不同构象的潜力，因此小分子提供了详细分析那些构象的各自功能的方法。不幸地是，已知激酶抑制剂的资料(portfolio)还不能支持在分析激酶组的不同成员的作用中所要做的全部工作。这不仅是学术追求，因为药物设计的合理性将继续受到困扰，直到了解激酶的机理和它们的选择性。

因此对已经改善效能和选择性的激酶抑制剂和HSP90抑制剂有进一步的需求。此外，这样的抑制剂和抑制剂的靶向库的设计与合成仍然具有挑战性，因此对改善的合成方法有进一步的需求。

发明概述

本发明提供式I、II、III、IV和V的pochonin大环内酯的新的类似物、其互变异构体，其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前药和包含所述化合物的用于治疗激酶介导或HSP90介导的病症的药物组合物。本发明还提供使用式I、II、III、IV和V的化合物治疗激酶介导或HSP90介导的病症的方法。本发明的化合物具有作为激酶抑制剂和HSP90抑制剂的活性。此外，本发明提供服从于(amenable to)自动合成技术的制备所述化合物的改良工艺。

在本发明第一个主要的实施方案中，提供式I的化合物、其互变异构体，或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：

其中：

R¹、R²、R³、R⁴和R⁵独立地为氢、卤素、硝基、氰基、烷基、取代的烷基、低级烷基、烯基、炔基、烷基芳基、芳烷基、芳基、杂烷基、烷基杂芳基、杂环基、杂芳基、OH、OR、NH₂、N(R)₂、SR、S(O)R、S(O)₂R、-SO₂N(R)₂、-N(R)SO₂R、-N(CO)R、-N(CO)N(R)₂、-N(CO)OR、-O(CO)R、-(CO)R、-(CO)OR、-(CO)N(R)₂、-O(CO)OR或-O(CO)N(R)₂，其中每个R可以相同或不同；

A₁和A₂一起为-CH₂-CH₂-、-CH=CH-、-CH(OH)-CH(OH)-、-CH(OH)-CH(卤素)-、-CH(卤素)-CH(OH)-、1,2-环丙二基(1,2-cyclopropadiyl)或1,2-环氧乙烷；

B₁和B₂一起为-CH₂-CH₂-或者B₁和B₂一起表示共价键，其中每个R可以相同或不同；

X⁴和X⁵一起为=O、=S、=N-OR、=N-O-(CH₂)_nCOOR、=N-O-(CH₂)_nCON(R)₂、=N-N(R)₂、=N-N-SOR或=N-N-SO₂R，其中结合至氮的基团-OR、-O-(CH₂)_nCOOR、-O-(CH₂)_nCON(R)₂、-N(R)₂、-N-SOR或-N-SO₂R可以是Z-或E-构型；或者X⁴和X⁵之一是氢且另一个是OH、OR、O(CO)R、O(CO)OR、O(CO)N(R)₂、-(CH₂)_nC(O)OR或-(CH₂)_nC(O)N(R)₂，且n是0、1、2或3；或者X⁴和X⁵之一与X⁶一起表示共价键且X⁴和X⁵中的另一个是OH、OR、O(CO)R、O(CO)OR、-N(R)₂或O(CO)N(R)₂，其中每个R可以相同或不同；

X⁶是氢或X⁶与X⁴和X⁵之一一起表示共价键；且

R是氢、烷基、取代的烷基、低级烷基、酰基、芳基、烷芳基、芳基烷基包括苄基、杂烷基、杂芳基、杂环基、保护基；或者在同一个氮上的两个R与所述氮一起形成5-8元杂环或杂芳基环；且

n是0、1、2或3。

在本发明第二个实施方案中，提供式II的化合物、其互变异构体，或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：

其中R、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、A₁、A₂、X¹、X²和X³如上文式I所定义；且

R⁷是=O、=S、=N-OR、=N-O-(CH₂)_nCOOR、=N-O-(CH₂)_nCON(R)₂、=N-N(R)₂、=N-N-SOR或=N-N-SO₂R，其中结合至氮的基团-OR、-O-(CH₂)_nCOOR、-O-(CH₂)_nCON(R)₂、-N(R)₂、-N-SOR或-N-SO₂R可以是Z-或E-构型；且其中R可以相同或不同。

在式II的一个子实施方案中，A₁和A₂一起是-CH=CH-。

在式II的另一子实施方案中，A₁和A₂一起是-CH(OH)-CH(OH)-、-CH(OH)-CH(卤素)-或-CH(卤素)-CH(OH)-。

在式II的另一子实施方案中，A₁和A₂一起是1,2-环氧乙烷。

在本发明第三个实施方案中，提供式III的化合物、其互变异构体，或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、A₁、A₂、X¹、X²和X³如上文式I所定义；且R是氢、烷基、芳基烷基、酰基或保护基。

在式III的一个子实施方案中，A₁和A₂一起是-CH=CH-。

在式III的另一子实施方案中，A₁和A₂一起是-CH(OH)-CH(OH)-、-CH(OH)-CH(卤素)-或-CH(卤素)-CH(OH)-。

在式III的另一子实施方案中，A₁和A₂一起是1,2-环氧乙烷。

在本发明第四个实施方案中，提供式IV的化合物、其互变异构体，或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：

其中R、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、A₁和A₂如上文式I所定义；且R⁶是氢、OR或N(R)₂。

在式IV的一个子实施方案中，A₁和A₂一起是-CH=CH-。

在式IV的另一子实施方案中，A₁和A₂一起是-CH(OH)-CH(OH)-、-CH(OH)-CH(卤素)-或-CH(卤素)-CH(OH)-。

在式IV的进一步的子实施方案中，A₁和A₂一起是1,2-环氧乙烷。

在本发明第五个实施方案中，提供式V的化合物、其互变异构体，或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：

其中R、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、A₁和A₂如上文式I所定义；R⁶是(CH₂)_nC(O)OR或-(CH₂)_nC(O)N(R)₂；且

n是0、1、2或3。

在式V的一个子实施方案中，A₁和A₂一起是-CH=CH-。

在式V的另一子实施方案中，A₁和A₂一起是-CH(OH)-CH(OH)-、-CH(OH)-CH(卤素)-或-CH(卤素)-CH(OH)-。

在式V的第三个子实施方案中，A₁和A₂一起是1,2-环氧乙烷。

在另一实施方案中，提供包含有效激酶抑制量的式I、II、III、IV或V的化合物与药学可接受的载体的药物组合物。

在另一实施方案中，提供包含有效HSP90抑制量的式I、II、III、IV或V的化合物与药学可接受的载体的药物组合物。在一些实施方案中，所述载体适于口服、肠胃外、吸入、局部或真皮内给药。

在其他的实施方案中，包含式I、II、III、IV或V的化合物的药物组合物包含平均粒度小于约2微米的颗粒。在其他的实施方案中，将所述组合物掺至可生物降解或不能生物降解的聚合物中。

在一个实施方案中，所述组合物包含选自抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、液体载体、溶质、助悬剂、增稠剂、矫味剂、明胶、甘油、粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂、分散剂、可生物降解的聚合物或它们的任意组合的添加剂。

在另一实施方案中，本发明提供治疗患有疾病的患者的方法，其包括向所述患有所述疾病的患者给药有效量的式I、II、III、IV或V的化合物，其中所述疾病是自身免疫疾病、炎性疾病、神经疾病或神经变性疾病、癌症、心血管疾病、变态反应、哮喘或激素相关的疾病。

在一个实施方案中，提供治疗癌症患者的方法，其包括向所述患有所述癌症的患者给药有效的癌症治疗量的式I、II、III、IV或V的化合物，其中所述癌症可以是实体瘤、血源性肿瘤(blood borne tumor)、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、尿道癌、食管癌、喉癌、胶质母细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、骨髓样病症、淋巴样病症、霍奇金氏病、毛细胞(hairy cells)、口腔癌、咽癌(pharynx cancer)、唇癌、舌癌、口癌(mouth cancer)、咽癌(cancer of the pharynx)、小肠癌、结肠-直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌和中枢神经系统癌症或白血病。

在另一实施方案中，本发明提供治疗患有与不期望的新血管形成相关的疾病的患者的方法，其包括向所述患有所述不期望的新血管形成的患者给药有效量的式I、II、III、IV或V的化合物。

与不期望的新血管形成相关的疾病包括眼新生血管性疾病(ocular neovascular disease)、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病、角膜移植物排斥(corneal graft rejection)、新生血管性青光眼和晶状体后纤维增生症(retrolental fibroplasias)、流行性角膜结膜炎、维生素A缺乏病、接触镜超带症(contact lens overwear)、异位性角膜炎、上角膜缘角结膜炎(superior limbic keratitis)、翼状胬肉干燥性角膜炎(pterygium keratitis sicca)、干燥综合征( syndrome)、红斑痤疮、小水疱病(phylectenulosis)、梅毒、分枝杆菌感染、脂质变性、化学烧伤、细菌性溃疡、真菌性溃疡、单纯疱疹感染、带状疱疹感染、原虫感染、卡波西肉瘤、莫伦溃疡、Terrien角膜边缘性变性(Terrien's marginal degeneration)、边缘性角质层分离(marginal keratolysis)、创伤、类风湿性关节炎、系统性狼疮、多动脉炎、韦格内结节病(Wegener’s sarcoidosis)、巩膜炎、多型糜烂性红斑综合征(Steven-Johnson disease)、类天疱疮、放射状角膜切开术或角膜移植排斥(corneal graph rejection)、镰状细胞贫血、结节病、弹性假黄色瘤、佩吉特病、静脉阻塞、动脉阻塞、颈动脉阻塞性疾病、慢性葡萄膜炎/玻璃体炎、莱姆病、系统性红斑狼疮、伊尔斯病、白塞病、引起视网膜炎或脉络膜炎的感染、眼假组织胞浆菌病、贝斯特病、近视、视窝、斯塔加特病(Stargart’s disease)、睫状体扁平部炎、慢性视网膜脱离、高粘滞综合征、弓形体病或激光后并发症(post-laser complications)。

在另一实施方案中，提供治疗患有炎性疾病的患者的方法，其包括向所述患有所述炎性疾病的患者给药有效量的式I、II、III、IV或V的化合物。

所述炎性疾病可以是内皮细胞的过度或异常刺激、动脉粥样硬化、血管功能障碍、异常的伤口愈合、炎性和免疫病症、白塞病、痛风或痛风性关节炎、伴随异常的血管发生的类风湿性关节炎、皮肤疾病、银屑病、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病、晶状体后纤维增生症、黄斑变性、角膜移植物排斥、新生血管性青光眼或奥-韦综合征(Osler Weber syndrome)。

发明详述

本发明提供基于二羟基苯甲酸内酯的用作激酶抑制剂和HSP90抑制剂的新的化合物。还提供包含所述化合物的组合物和制备所述化合物的方法。提供所述化合物在抑制激酶和HSP-90中的用途和治疗激酶介导或HSP90介导的疾病的方法，所述方法包括向患有激酶介导或HSP90介导的疾病的患者给药有效的激酶抑制量或有效的HSP90抑制量的式I、II、III、IV或V的化合物。

化合物

在本发明第一个实施方案中，提供式I的化合物、其互变异构体，或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：

其中：