专利摘要

本发明涉及一种酸碱法制备盐酸青藤碱单晶的方法，是根据盐酸青藤碱在不同pH值水溶液中的溶解度不同的原理，先将盐酸青藤碱溶于碱性溶液中，而后用酸中和，然后在2～5℃静置析晶。该方法得到的盐酸青腾碱为无色透明的单晶，晶体纯度高、晶形完整。本发明提供的制备盐酸青藤碱单晶的方法操作简单，成本低廉，收率高，且安全可靠，其仅仅采用了无机的酸碱溶液作为溶剂，不会造成环境污染。

权利要求

1、一种酸碱法制备盐酸青藤碱单晶的方法，包括如下的步骤：

1)碱溶：将市售的盐酸青藤碱粉体，溶于NaOH溶液，搅拌均匀，过滤除去不溶物；

2)酸中和：使用HCl溶液中和步骤1)得到的滤液，直至混合溶液的pH值为4～6；

3)析晶：将步骤2)得到的混合溶液在2～5℃静置48小时以上，溶液中析出无色透明晶体；将其滤出，冲洗晶体表面用以去除晶体表面附着杂质；

4)干燥：将步骤3)中得到的晶体在真空干燥24小时，得到盐酸青腾碱单晶。

2、如权利要求1所述的酸碱法制备盐酸青藤碱单晶的方法，其特征在于：所述步骤1)的NaOH溶液的pH值为9～12。

3、如权利要求1或2所述的酸碱法制备盐酸青藤碱单晶的方法，其特征在于：所述步骤1)的NaOH溶液的加入量为每克盐酸青藤碱粉体加入11.6～14.3ml的NaOH溶液。

4、如权利要求1所述的酸碱法制备盐酸青藤碱单晶的方法，其特征在于：所述步骤2)的HCl溶液的pH值为2～4。

5、如权利要求1所述的酸碱法制备盐酸青藤碱单晶的方法，其特征在于：所述步骤3)的滤液可继续进行冷却，将不断有晶体析出。

6、如权利要求1所述的酸碱法制备盐酸青藤碱单晶的方法，其特征在于：所述步骤3)冲洗晶体表面时，先用pH值为4～6的HCl溶液，而后用蒸馏水进行冲洗。

说明书

技术领域

本发明涉及一种酸碱法制备盐酸青藤碱单晶的方法。

背景技术

青藤碱，异名青风藤碱、防己碱、毛防己碱，其为从防已科植物青风藤及毛青藤的根茎中提取的盐酸盐。其分子式为：C₁₉H₂₃NO₄·HCl·2H₂O，结构式如式I所示。

盐酸青藤碱具有抗炎、免疫抑制、镇痛、降压、抗心率失常等药理作用(中草药，1997，28(4)，247-249；中国药理学通报，2001，17(1)，65-69)。目前已有正清风疼宁片、盐酸青藤碱肠溶片等制剂应用于临床，治疗风湿性及类风湿性关节炎等，并取得了较好的疗效。近年来，随着对青风藤及其有效成分研究的深入，其作用和应用愈来愈受到重视。

目前，市售的盐酸青藤碱产品大多为粉体。现有工业生产盐酸青藤碱多采用碱化水提法工艺，其为在青藤根中加入水及一定量熟石灰，碱化一段时间，然后加入一定量工业苯，于水浴中回流提取，最后酸化、静置、析晶。使用这种方法得到的盐酸青藤碱产品中含有杂质，所以为浅灰色、灰白色或者黄色的粉末。根据众所周知的药物动力学的常识可知，药物的晶形会很大程度地影响其溶出度，从而影响该药物的生物利用度或药物的疗效(中国医院药房杂志，2001，21(5)，304-305)。而且这种方法使用毒性很大的苯作为提取溶剂，在溶剂的回收处理方面需通过很繁琐的工艺才能符合环保要求。因而，如何采用简单、可靠、收率高的方法对盐酸青藤碱晶体再次提取，制得纯度很高的单晶体，以达到最佳的药物疗效是迫切需要解决的问题。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术制备盐酸青藤碱需要使用毒性很大的有机溶剂，且得到的盐酸青藤碱的纯度和在人体的生物利用度较低的缺陷，从而提供一种采用酸碱法，可以制得无色透明、纯度高的盐酸青藤碱单晶的方法。

本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

本发明提供的酸碱法制备盐酸青藤碱单晶的方法，是根据盐酸青藤碱在不同pH值水溶液中的溶解度不同的原理，先将盐酸青藤碱溶于碱性溶液中，而后用酸中和，具体包括如下的步骤：

1)碱溶：将市售的盐酸青藤碱粉体，溶于NaOH溶液，搅拌均匀，过滤除去不溶物；

所述的NaOH溶液的pH值为9～12，其加入量为每克盐酸青藤碱粉体加入11.6～14.3ml的NaOH溶液；

2)酸中和：使用HCl溶液中和步骤1)得到的滤液，直至混合溶液的pH值为4～6；

所述的HCl溶液的pH值为2～4；

3)析晶：将步骤2)得到的混合溶液在2～5℃静置48小时以上，溶液中析出无色透明晶体；将其滤出，冲洗晶体表面用以去除晶体表面附着杂质；滤液可继续进行冷却，不断有晶体析出；

冲洗晶体表面时先用pH值为4～6的HCl溶液，而后用蒸馏水进行冲洗；

4)干燥：将步骤3)中得到的晶体在真空干燥24小时，得到盐酸青腾碱单晶。

上述方法制备的盐酸青藤碱为无色透明的单晶，对其进行核磁及X射线衍射分析。提纯前后的核磁谱图如图1所示，由图可知，酸碱法制得的盐酸青藤碱单晶其杂质峰消失，晶体纯度提高。盐酸青藤碱晶体的X射线衍射图如图2所示，晶体属于正交晶系，空间群为：P2(1)2(1)2(1)，晶胞参数为：a＝7.2160；b＝14.3237；c＝19.2357；α＝90.000；β＝90.000；γ＝90.000。

本发明提供的酸碱法制备盐酸青藤碱单晶方法的优点在于：

1)操作简单，成本低廉；

2)收率高，在低温(2～5℃)下静置48h的收率可高达15％；

3)可以得到纯度高、晶形完整的单晶；

4)安全可靠，其仅仅采用了无机的酸碱溶液作为溶剂，不会造成环境污染。

附图说明

图1为盐酸青藤碱核磁谱图；其中图1-1为市售的盐酸青藤碱的氢谱，图1-2为本发明的制得的盐酸青藤碱单晶的氢谱；

图2为本发明制得的盐酸青藤碱单晶的X射线衍射晶体结构图。

具体实施方式

实施例1、

称取10g市售的盐酸青藤碱粉体(其核磁氢谱如图1-1所示)，滴加pH值为11.10的NaOH溶液120ml溶解盐酸青藤碱样品。搅拌均匀后过滤，除去不溶物。在该溶液中滴加pH值为4.00的HCl溶液，使得溶液的pH值降为5.30。在4℃下静置，48h后析出无色透明盐酸青藤碱晶体。过滤溶液，并用pH值为5.30的盐酸溶液及蒸馏水先后分别冲洗晶体。清洗完毕后，放入培养皿中，真空干燥24h，得到盐酸清藤碱单晶1.52g，其核磁氢谱如图1-2所示，与图1-1相比，其杂质峰消失，纯度得以提高。对其进行X射线衍射分析，如图2所示，该晶体属于正交晶系，空间群为：P2(1)2(1)2(1)，晶胞参数为：a＝7.2160；b＝14.3237；c＝19.2357；α＝90.000；β＝90.000；γ＝90.000。

将析出晶体的滤液继续冷却，不断有晶体析出，静置20天后，再次将得到的盐酸青藤碱晶体过滤，冲洗，干燥，还可得到盐酸青藤碱晶体3.55g。

实施例2、

称取15g盐酸青藤碱粉体，滴加pH值为9.00的NaOH溶液214.5ml溶解盐酸青藤碱样品，搅拌均匀后过滤，除去不溶物。在溶液中滴加pH值为3.00的HCl溶液，使得溶液的pH值降为4.00。在3℃下静置，51h后析出无色透明晶体。过滤溶液，并用pH值为4.00的盐酸溶液及蒸馏水先后分别冲洗晶体。清洗完毕后，放入培养皿中，真空干燥24h，得到盐酸清藤碱单晶体2.25g。

滤液继续冷却不断的有晶体析出，静置20天后再次将得到的盐酸青藤碱晶体过滤，冲洗，干燥后得到盐酸青藤碱晶体4.91g。

实施例3、

称取20g盐酸青藤碱粉体，滴加pH值为12.00的NaOH溶液250ml溶解盐酸青藤碱样品，搅拌均匀后过滤，除去不溶物。在溶液中滴加pH值为2.00的HCl溶液，使得溶液的pH值降为6.00。在2℃下静置，48h后析出无色透明晶体。过滤溶液并用pH值为6.00的盐酸溶液及蒸馏水先后分别冲洗晶体。清洗完毕后，放入培养皿中，真空干燥24h，得到盐酸清藤碱单晶体2.98g。

滤液继续冷却不断的有晶体析出，静置20天后再次将得到的盐酸青藤碱晶体过滤，冲洗，干燥后得到盐酸青藤碱晶体6.86g。

实施例4、

称取18g盐酸青藤碱粉体，滴加pH值为11.30的NaOH溶液210ml溶解盐酸青藤碱样品，搅拌均匀后过滤，除去不溶物。在溶液中滴加pH值为4.00的HCl溶液，使得溶液的pH值降为5.80。在5℃静置，48h后析出无色透明晶体。过滤溶液并用pH值为5.80的盐酸溶液及蒸馏水先后分别冲洗晶体。清洗完毕后，放入培养皿中，真空干燥24h，得到盐酸清藤碱单晶体2.70g。

滤液继续冷却会不断的有晶体析出，静置20天后再次将得到的盐酸青藤碱晶体过滤，冲洗，干燥后得到盐酸青藤碱晶体5.48g。

一种酸碱法制备盐酸青藤碱单晶的方法专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。