专利摘要

本发明公开了通式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为2～6的正整数，R为卤素、-NR1R2、四氢吡咯基、六氢吡啶基、吗啡琳基等。本发明呫吨酮衍生物具有良好的抗肿瘤活性，可用于治疗胃癌、肺癌、鼻咽癌、肺腺癌、肝癌、结肠癌、乳腺癌等疾病。

权利要求

1.通式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐，

其中n为2～6的正整数；

R¹和R²独立地选自氢，C₁~C₆的烷基，羟基或氨基取代的C₁~C₆的烷基，R¹和R²不同时为H；

其药学上可接受的盐为通式（I）所示的化合物与质子酸反应生成的盐或是其与活泼卤代烷反应形成的季铵盐。

2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述的质子酸为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢溴酸、乙酸、富马酸、酒石酸、水杨酸或草酸。

3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述的活泼卤代烷为甲基卤、乙基卤或苄基卤。

4.权利要求1所述化合物的制备方法，包括如下步骤：

（1） 以邻羟基苯甲酸与间苯三酚为原料，经醚化、关环反应构建呫吨酮母体化合物1,3-二羟基呫吨酮；

（2） 1,3-二羟基呫吨酮与1,ω—二卤代烷发生醚化反应制得1-羟基-3-（ω-卤代烷基）呫吨酮；

（3） 1-羟基-3-（ω-卤代烷基）呫吨酮与胺或杂环化合物反应得相应的呫吨酮衍生物，产物经过重结晶或柱层析的方法进行分离纯化，

合成路线如下：

其中n为2～6的正整数；

R¹和R²独立地选自氢，C₁~C₆的烷基，羟基或氨基取代的C₁~C₆的烷基，R¹和R²不同时为H。

5.根据权利要求4所述化合物的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，以水杨酸、间苯三酚为原料，在POCl₃溶液中ZnCl₂做催化剂下环合得到1, 3-二羟基呫吨酮, 其中催化剂氯化锌使用前要活化，活化的方法是把氯化锌加热至熔融状态，然后不断搅拌，缓慢降温，获得粉末状的活性氯化锌。

6.根据权利要求4所述化合物的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，醚化反应，以1,ω—二卤代烷和1, 3-二羟基呫吨酮为原料，在碱性条件下醚化，所述的双卤代烷为1,ω-二溴代烷或1,ω-二碘代烷，碱性条件为弱碱碳酸钾或碳酸钠。

7.一种组合物，其含有权利要求1所述化合物及药学上可接受的载体。

8.根据权利要求7所述组合物，其剂型为口夹片、片剂、丸剂、胶囊、注射剂、酊剂、膜剂、悬浮剂或乳剂。

9.权利要求1所述呫吨酮衍生物在制备抗肿瘤药物方面的应用。

10.根据权利要求9所述的应用，所述肿瘤为人鼻咽癌、肝癌、胃癌、肺腺癌。

说明书

技术领域

本发明涉及一种呫吨酮类衍生物及其制备方法和其作为抗肿瘤药物方面的应用，属于药物化学领域。

背景技术

肿瘤即癌症，是严重威胁人类健康的常见病、多发病，其导致的死亡已位居各类死因的首位。恶性肿瘤的治疗，已成为世界各国医药领域的重大科研课题。多年来人们一直都致力于研究肿瘤治疗的途径和方法, 这当中包括放射治疗、药物治疗及手术治疗等。在恶性肿瘤的三大疗法中，药物治疗占有重要的地位。目前许多抗肿瘤药物被运用于临床治疗，然而人们发现, 几乎所有的抗肿瘤药物都存在着抑瘤效应不明显，不能有效地抑制肿瘤恶化，并普遍都存在着选择性低、在杀伤肿瘤细胞的同时也杀伤正常细胞、毒副作用大、价格昂贵等缺陷。因此，研制高效、低毒、选择性高的抗肿瘤药物就成为人们亟待解决的问题，而不断地发现具有优良抗肿瘤活性的新化合物以用于肿瘤的治疗成为解决这一问题的关键。

在抗肿瘤药物的研发上，丰富、结构多样的天然产物，如中草药的活性成分、微生物的二级代谢物、海洋生物的微量活性组分等，为发现有效的抗肿瘤新药提供了宝贵的资源库。然而，天然产物来源于异源生物，对人体常表现出活性和毒性共存或活性不够强等问题，或因含量很低、难于从天然原料中取材料，或因结构复杂，难于合成，影响开发前途。故以天然抗肿瘤活性成分为先导化合物，利用其母体骨架为模板，对其进行结构修饰，或从易得的基本原料出发，合成出该先导化合物的系列衍生物、类似物或结构简化物，并进行后期的药效评价，使之发展成为抗肿瘤新药是当前抗肿瘤药物开发的主要思路和途径之一。

发明内容

本发明的目的是提供一种1-羟基-3-取代的呫吨酮衍生物；

本发明的另一目的是提供上述呫吨酮衍生物的制备方法；

本发明还有一个目的是提供上述呫吨酮衍生物在抗肿瘤方面的医药用途。

本发明实现过程如下：                                                                               

通式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐，

其中n为2～6的正整数；

R¹和R²独立地选自氢，C₁~C₆的烷基，羟基或氨基取代的C₁~C₆的烷基，R¹和R²不同时为H；

其药学上可接受的盐为通式（I）所示的化合物与质子酸反应生成的盐或是其与活泼卤代烷反应形成的季铵盐。

所述的质子酸为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢溴酸、乙酸、富马酸、酒石酸、水杨酸或草酸。

所述的活泼卤代烷为甲基卤、乙基卤、苄基卤。

通式（I）所示的化合物的制备方法，包括如下步骤：

（1） 以邻羟基苯甲酸与间苯三酚为原料，经醚化、关环反应构建呫吨酮母体化合物1,3-二羟基呫吨酮；

（2） 1,3-二羟基呫吨酮与1,ω—二卤代烷发生醚化反应制得1-羟基-3-（ω-卤代烷基）呫吨酮；

（3） 1-羟基-3-（ω-卤代烷基）呫吨酮与胺或杂环化合物反应得相应的呫吨酮衍生物，产物经过重结晶或柱层析的方法进行分离纯化，

合成路线如下：

其中n为2～6的正整数；

R¹和R²独立地选自氢，C₁~C₆的烷基，羟基或氨基取代的C₁~C₆的烷基，R¹和R²不同时为H。

上述步骤（1）中，以水杨酸、间苯三酚为原料，在POCl₃溶液中ZnCl₂做催化剂下环合得到1, 3-二羟基呫吨酮, 其中催化剂氯化锌的活性是该步反应的关键，使用前要活化，活化的方法为：把氯化锌加热至熔融状态，然后不断搅拌，缓慢降温，获得粉末状的活性氯化锌。

上述步骤（2）中，醚化反应，以1,ω—二卤代烷和1, 3-二羟基呫吨酮为原料，在碱性条件下醚化，所述的双卤代烷为1,ω-二溴代烷或1,ω-二碘代烷，碱性条件为弱碱碳酸钾或碳酸钠。

一种组合物，其含有通式（I）所示的化合物及药学上可接受的载体，可制备的剂型为口夹片、片剂、丸剂、胶囊、注射剂、酊剂、膜剂、悬浮剂或乳剂。

通式（I）所示的化合物可用于制备抗肿瘤药物，所述肿瘤为人鼻咽癌、肝癌、胃癌、肺腺癌。

本发明运用MTT法和细胞克隆形成实验测试了合成的呫吨酮衍生物对4种肿瘤细胞株（人鼻咽癌CNE、肝癌BEL-7402、胃癌MGC- 803和肺腺癌A549）体外增殖的抑制能力，结果表明所合成的大多呫吨酮衍生物对这4种肿瘤细胞具有良好的体外生长抑制作用，IC₅₀在微摩尔级范围，而且能剂量依赖性地减少肿瘤细胞克隆(集落)数。例如化合物13对CNE的IC₅₀值为3.63 μM, 对MGC-803和 A549的IC₅₀值分别为3.57和7.57 μM, 对BEL-7402的IC₅₀值为20.07 μM，且能明显剂量依赖性地抑制这些细胞的克隆(集落)数，表现出优良的抗肿瘤效应。这些改造的呫吨酮衍生物不但具有良好的抗肿瘤活性，并且改善了呫吨酮母体化合物溶解性差而无法测试其抗肿瘤活性的缺陷。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明作进一步说明。

实施例1：1, 3-二羟基呫吨酮（化合物1）的合成

将2.76 g(20 mmol)邻羟基苯甲酸,2.52 g(20 mmol)间苯三酚和8 g新制备熔融氯化锌加入50 mL三氯氧磷中。通入干燥N₂ 3～5分钟,尽可能赶净反应瓶中的水蒸气,在N₂保护下65～70?C油浴中搅拌至TLC跟踪原料消失,大约1～1.5小时,停止反应。将反应后的混合物冷却至室温,倾入500 mL冰水混合物中, 有大量橙红色絮状固体析出。将此稀释液冷却至室温,用饱和碳酸钠溶液调pH=7,抽滤,用水洗涤得橙红色滤饼。烘干滤饼,经硅胶柱层析分离提纯,洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚(1:4V/V)。减压除去溶剂,得浅黄色固体1,3-二羟基呫吨酮，产率52﹪。

m.p. 260～262 ?C； ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ: 12.80 (s, 1 H), 11.07 (s, 1 H,), 8.10 (dd, 1 H, J=1.5, 8.0 Hz), 7.80～7.83 (m, 1 H), 7.55 (d, 1 H, J= 8.0 Hz), 7.42～7.45 (m, 1 H), 6.37 (d, 1 H, J=2.1 Hz), 6.20 (d, 1 H, J=2.1 Hz); IR (KBr) ν: 3327, 1654, 1610, 1570, 1491, 1470, 1445, 1222, 1163, 1078, 827, 762 cm^–1.     

化合物1的结构式如下：

实施例2：1-羟基-3-(2-溴-乙氧基)-9H-呫吨-9酮（化合物2）的合成

往50 mL圆底烧瓶中加入1.01 g (4.4 mmol)化合物1, 用15 mL无水丙酮将其溶解, 然后再加入1.2 g (8.8 mmol) K₂CO₃和6.2 mmol二溴乙烷, 在58 ?C油浴中加热搅拌回流, 反应过程中逐渐有黄色固体生成, 反应24小时后停止(TLC跟踪至原料消失)。反应混合液趁热加入20 mL无水丙酮, 抽滤, 用无水丙酮洗涤, 得黄色滤饼和黄色滤液, 滤液减压除去溶剂, 得黄色粉末固体, 固体粉末用丙酮重结晶得黄色片状晶体，产率51﹪。

m.p.: 184～186 ?C; ¹H NMR(CDCl₃, 500 MHz), δ: 8.18 (dd, J=1.5, 9.4 Hz, 1H), 7.90 (td, J=1.6, 8.6 Hz, 1H), 7.42(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.37 (td, J=0.9, 8.0 Hz, 1H), 6.44 (d, J=2.27 Hz, 1H), 6.34 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.37 (t, J=6.26 Hz, 2H), 3.67 (t, J=6.26 Hz, 2H), ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz) δ:180.8, 165.2, 163.7, 157.7, 156.3, 135.1, 125.9, 124.1, 120.6, 117.6, 104.3, 97.4, 93.4, 68.1, 18.4; IR (KBr) ν: 3438, 2940, 1656, 1608, 1570, 1463, 1316, 1287, 1161, 1081, 927, 755 cm^–1; ESI-MS m/z: 335 [M+H]⁺; Anal. Calcd for C₁₅H₁₁BrO₄: C, 53.76; H, 3.31. Found: C, 53.59; H, 3.33.

化合物2的结构式如下：

实施例3：1-羟基-3-(3-溴-丙氧基)-9H-呫吨-9酮（化合物3）的合成

1.01 g (4.4 mmol)化合物1和6.2 mmol 1,3-二溴丙烷,按照实施例2的合成方法，得到化合物3，产率58%。

m.p.: 119～121 ?C; ¹H NMR(CDCl₃, 500 MHz), δ: 12.87 (s, 1H), 8.28 (dd, J=1.2, 7.9 Hz, 1H), 7.75 (td, J=1.4, 8.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.40 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.34 (d, J=2.1 Hz, 1H), 4.19～4.38 (m, 2H), 3.55～3.68 (m, 2H), 2.33～2.38 (m, 2H); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz) δ:180.8, 165.8, 163.6, 157.8, 156.1, 135.0, 125.9, 124.0, 120.6, 117.5, 104.1, 97.5, 93.2, 66.0, 31.9, 29.6; IR (KBr) ν: 3445, 1661, 1610, 1573, 1466, 1441, 1299, 1225, 1158, 1038, 825, 669 cm^–1; APCI-MS: 269 [M+H]⁺; Anal. Calcd for C₁₆H₁₃BrO₄: C, 55.04; H, 3.75. Found: C, 55.07; H, 3.71.

化合物3的结构式如下：

实施例4：1-羟基-3-(4-溴-丁氧基)-9H-呫吨-9酮（化合物4）的合成

1.01 g (4.4 mmol)化合物1和6.2 mmol 1,4-二溴丁烷,按照实施例2的合成方法，得到化合物4，产率47%。

m.p.: 133～135 ?C; ¹H NMR(CDCl₃, 500 MHz), δ:12.88 (s, 1H), 8.23 (dd, J=1.3, 7.9 Hz, 1H), 7.87 (td, J=1.1, 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.49 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.25 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.63 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.80(m, 4H); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz) δ:180.8, 166.0, 163.6, 157.7, 156.0, 135.0, 125.9, 123.9, 120.6, 117.6, 103.9, 97.4, 93.1, 67.6, 33.3, 29.3, 27.7; IR (KBr) ν: 3546, 2959, 1704, 1663, 1609, 1469, 1299, 1213, 1158, 761 cm^–1; APCI-MS m/z: 363 [M+H]⁺; Anal. Calcd for C₁₇H₁₅BrO₄: C, 56.22; H, 4.16. Found: C, 56.25; H, 4.13.

化合物4的结构式如下：

实施例5：1-羟基-3-(5-溴-戊氧基)-9H-呫吨-9酮（化合物5）的合成

1.01 g (4.4 mmol)化合物1和6.2 mmol 1,5-二溴戊烷, 按照实施例2的合成方法，得到化合物5，产率55%。

m.p.: 129～131 ?C; ¹H NMR(CDCl₃, 500 MHz), δ: 8.25 (dd, J=1.4, 7.9 Hz, 1H), 7.72 (td, J=1.6, 8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.38 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.41 (d, J=2.2 Hz,1H), 6.33 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.07 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.46 (t, J=6.7 Hz, 2H), 1.89～1.98 (m, 2H), 1.83～1.87 (m, 2H), 1.62～1.68 (m, 2H); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz) δ:180.8, 166.1, 163.5, 157.7, 156.1, 134.9, 125.9, 124.0, 120.6, 117.6, 103.9, 97.4, 93.2, 68.3, 33.3, 32.3, 28.1, 24.7; IR (KBr) ν: 3461, 2943, 1662, 1608, 1572, 1481, 1316, 1299, 1166, 1038, 822, 726 cm^–1; APCI-MS m/z: 377 [M+H]⁺; Anal. Calcd for C₁₈H₁₇BrO₄: C, 57.31; H, 4.54. Found: C, 57.29; H, 4.56.

化合物5的结构式如下：

实施例6：1-羟基-3-(6-溴-己氧基)-9H-呫吨-9酮（化合物6）的合成

1.01 g (4.4 mmol)化合物1和6.2 mmol 1,5-二溴戊烷, 按照实施例2的合成方法，得到化合物6，产率51%。

m.p.: 139～140 ?C; ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ: 8.25 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.72 (td, J=1.5, 8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.42 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.33 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.07 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.44 (t, J=6.7 Hz, 2H), 1.83～1.92 (m, 4H), 1.53～1.55 (m, 4H), ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz) δ:180.8, 166.2, 163.5, 157.7, 156.0, 134.9, 125.9, 124.0, 120.6, 117.5, 103.8, 97.4, 93.2, 68.4, 33.6, 32.7, 28.9, 27.8, 25.3; IR (KBr) ν: 3427, 2944, 1668, 1602, 1570, 1466, 1324, 1207, 1178, 1076, 823 cm^–1; APCI-MS m/z: 391 [M+H]⁺; Anal. Calcd for C₁₉H₁₉BrO₄: C, 58.33; H, 4.89. Found: C, 58.27; H, 4.93.

化合物6的结构式如下：

实施例7：1-羟基-3-(2-(1-吡咯)-乙氧基)-9H-呫吨-9-酮（化合物7）的合成

0.25 g (0.7 mmol)化合物2, 用15 mL无水乙醇将其溶解, 于78 ?C油浴中搅拌回流10分钟, 然后缓慢滴加0.5 mL吡咯与8 mL无水乙醇的混合液, 0.5小时后停止反应(TLC跟踪至原料消失), 将反应后的混合物减压除去溶剂, 用丙酮重结晶得到黄色片状晶体，产率88%。

m.p.: 121～122 ?C; ¹H NMR(CDCl₃, 500 MHz), δ: 8.24 (dd, J=1.3, 7.8 Hz, 1H), 7.69 (td, J=1.5, 8.5 Hz, 1H), 7.41(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.36 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.35(d, J=2.1 Hz, 1H), 4.21(t, J=5.8 Hz, 2H), 2.95 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.65 (s, 4H), 1.82 (m, 4H), ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz) δ:180.7, 165.9, 163.5, 157.6, 156.0, 135.0, 125.8, 124.0, 120.6, 117.6, 104.0, 97.5, 93.3, 67.7, 54.7 (2C), 54.6, 23.5 (2C); IR (KBr) ν: 3390, 2943, 2349, 1658, 1608, 1570, 1468, 1296, 1229, 1169, 1078, 822 cm^–1; APCI-MS m/z: 326 [M+H]⁺; Anal. Calcd for C₁₉H₁₉NO₄: C, 70.14; H, 5.89; N, 4.31. Found: C, 70.11; H, 5.91; N, 4.33.

化合物7的结构式如下：

实施例8：1-羟基-3-(3-(1-吡咯)-丙氧基)-9H-呫吨-9-酮（化合物8）的合成

0.25 g (0.7 mmol)化合物3与0.5 mL吡咯，按照实施例7的合成方法，得化合物8，产率87%。

m.p.: 107～109 ?C; ¹H NMR(CDCl₃, 500 MHz), δ: 8.22 (dd, J=1.5, 7.9 Hz, 1H), 7.69 (td, J=1.5, 7.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.40 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.32 (d, J=2.1 Hz, 1H), 4.12 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.63 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.54 (s, 4H), 2.06 (m, 2H), 1.82 (s, 4H), ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz) δ:180.8, 166.3, 163.6, 157.7, 156.0, 135.0, 125.9, 124.1, 120.7, 117.5, 103.9, 97.6, 93.3, 67.1, 54.3 (2C), 52.8, 28.6, 23.5 (2C); IR (KBr) ν: 3414, 2960, 1666, 1605, 1572, 1468, 1323, 1299, 1208, 1171, 1078, 755 cm^–1; APCI-MS m/z: 340 [M+H]⁺; Anal. Calcd for C₂₀H₂₁NO₄: C, 70.78; H, 6.24; N, 4.13. Found: C, 70.75; H, 6.27; N, 4.11.

化合物8的结构式如下：

实施例9：1-羟基-3-(4-(1-吡咯)-丁氧基)-9H-呫吨-9-酮（化合物9）的合成

0.25 g (0.7 mmol)化合物4与0.5 mL吡咯，按照实施例7的合成方法，得化合物9，产率85%。

m.p.: 123～124 ?C; ¹H NMR(CDCl₃, 500 MHz), δ: 8.16 (dd, J=1.2, 7.9 Hz, 1H), 7.89 (td, J=1.4, 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.49 (t, J=7.1 Hz, 1H), 6.64 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.39 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.13 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.45 (m, 6H), 1.78 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.57 (m, 2H); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz) δ:180.7, 166.3, 163.5, 157.7, 156.0, 134.9, 125.8, 123.9, 120.7, 117.6, 103.8, 97.5, 93.3, 68.5, 56.0, 54.2 (2C), 27.1, 25.4, 23.4 (2C); IR (KBr) ν: 3425, 2953, 1704, 1664, 1607, 1469, 1325, 1212, 1165, 779 cm^–1. ESI-MS m/z: 354 [M+H]⁺; Anal. Calcd for C₂₁H₂₃NO₄: C, 71.37; H, 6.56; N, 3.96. Found: C, 71.40; H, 6.55; N, 3.97.

化合物9的结构式如下：

实施例10：1-羟基-3-(5-(1-吡咯)-戊氧基)-9H-呫吨-9-酮（化合物10）的合成

0.25 g (0.7 mmol)化合物5与0.5 mL吡咯，按照实施例7的合成方法，得化合物10，产率92%。

m.p.: 107～108 ?C; ¹H NMR(CDCl₃, 500 MHz), δ: 8.25 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.72 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.06 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.56 (s, 4H), 2.51 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.82～1.88 (m, 2H), 1.81 (s, 4H), 1.60～1.66 (m, 2H), 1.49～1.55 (m, 2H); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz) δ:180.7, 166.3, 163.5, 157.8, 156.1, 134.9, 125.8, 123.9, 120.7, 117.5, 103.8, 97.4, 93.2, 68.5, 56.4, 54.4 (2C), 28.9, 28.3, 24.0, 23.5 (2C); IR (KBr) ν: 3429, 2959, 1661, 1608, 1468, 1316, 1298, 1165, 1082, 823, 762 cm^–1; APCI-MS m/z: 368 [M+H]⁺; Anal. Calcd for C₂₂H₂₅NO₄: C, 71.91; H, 6.86; N, 3.81. Found: C, 71.85; H, 6.89; N, 3.83.

化合物10的结构式如下：

实施例11：1-羟基-3-(5-(1-吡咯)-己氧基)-9H-呫吨-9-酮（化合物11）的合成

0.25 g (0.7 mmol)化合物6与0.5 mL吡咯，按照实施例7的合成方法，得化合物11，产率87%。

m.p.: 104～105 ?C; ¹H NMR(CDCl₃, 500 MHz), δ: 12.86 (s, 1H), 8.26 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.71 (td, J=1.8, 8.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.39 (td, J=0.9, 7.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J=1.9 Hz, 1H,), 4.06 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.54 (s, 4H), 2.49 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.81(m, 6H), 1.61 (t, J=7.2 Hz 2H), 1.53 (t, J=7.0 Hz 2H), 1.43 (d, J=6.8 Hz , 2H); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz) δ:180.7, 166.3, 163.5, 157.7, 156.0, 134.9, 125.8, 123.9, 120.6, 117.5, 103.8, 97.0, 93.3, 68.6, 56.5, 54.2 (2C), 28.88, 28.85, 27.4, 25.9, 23.3 (2C); IR (KBr) ν: 3406, 2946, 1659, 1607, 1466, 1314, 1296, 1164, 1078, 823, 728 cm^–1; ESI-MS m/z: 382 [M+H]⁺; Anal. Calcd for C₂₃H₂₇NO₄: C, 72.42; H, 7.13; N, 3.67. Found: C, 72.39; H, 7.15; N, 3.69.

化合物11的结构式如下：

实施例12：1-羟基-3-(4-(N-二甲基)-丁氧基)-9H-呫吨-9-酮（化合物12）的合成

0.25 g (0.7 mmol)化合物4与0.5 mL二甲胺，按照实施例7的合成方法，得化合物12，产率85%。

m.p.: 121～122?C; ¹H NMR(CDCl₃, 500 MHz), δ: 8.36 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.83 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.1 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.20 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.47 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.36 (s, 6H), 1.98 (t, J=6.9 Hz, 2H), 1.79 (t, J=6.6 Hz, 2H); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz) δ:180.7, 166.1, 163.5, 157.7, 156.0, 134.8, 125.9, 123.7, 120.7, 117.5, 103.9, 97.5, 93.2, 68.4, 59.3, 45.4, 29.6, 26.9, 24.0;  IR (KBr) ν: 3448, 2757, 1660, 1607, 1568, 1467, 1296, 1163, 1079, 823, 757 cm^–1. ESI-MS m/z: 328 [M+H]⁺; Anal. Calcd for C₁₉H₂₁NO₄: C, 69.71; H, 6.47; N, 4.28. Found: C, 69.69; H, 6.50; N, 4.27.

化合物12的结构式如下：

实施例13：1-羟基-3-(4-(N-二乙基)-丁氧基)-9H-呫吨-9-酮（化合物13）的合成

0.25 g (0.7 mmol)化合物4与0.5 mL二乙胺，按照实施例7的合成方法，得化合物13，产率86%。

m.p.: 184～186?C; ¹H NMR(CDCl₃, 500 MHz), δ: 8.17 (dd, J=1.2, 7.9 Hz, 1H), 7.90 (td, J=1.5, 7.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.43 (d, J=1.9 Hz, 1H), 4.18 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.95 (s, 6H), 1.80 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.14 (t, J=7.1 Hz, 4H); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz) δ:180.8, 166.3, 163.5, 157.7, 156.0, 134.9, 125.9, 123.9, 120.6, 117.4, 103.7, 97.4, 93.2, 68.6, 52.5, 46.8 (2C), 27.0, 23.6, 11.5 (2C);  IR (KBr) ν: 3741, 2963, 2790, 1668, 1602, 1471, 1328, 1297, 1179, 1079, 821, 798 cm^–1. ESI-MS m/z: 356 [M+H]⁺; Anal. Calcd for C₂₁H₂₅NO₄: C, 70.96; H, 7.09; N, 3.94. Found: C, 70.91; H, 7.11; N, 3.92.

化合物13的结构式如下：

实施例14: 1-羟基-3-(4-(哌啶)-丁氧基)-9H-呫吨-9-酮（化合物14）的合成

0.25 g (0.7 mmol)化合物4与0.5 mL哌啶，按照实施例7的合成方法，得化合物14，产率83%。

m.p.: 114～115?C; ¹H NMR (DMSO-d₆,500 MHz), δ:12.79 (s, 1H), 8.15 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.88 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.95 Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.45 Hz, 1H), 6.65 (d, J=1.65 Hz, 1H), 6.40 (d, J=1.70 Hz, 1H), 4.14 (t, J=6.55 Hz, 2H), 2.27～2.50 (m, 6H), 1.75 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.56 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.50 (m, 4H), 1.37 (s, 2H); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz) δ: 180.6, 166.7, 163.6, 157.9, 156.1, 135.5, 125.5, 124.2, 120.5, 117.6, 103.4, 97.4, 93.1, 68.7, 58.3, 54.4 (2C), 26.7, 25.9 (2C), 24.5, 23.0; IR (KBr) ν: 3444, 2932, 1704, 1666, 1604, 1468, 1325, 1207, 1173, 757 cm^–1; APCI-MS m/z: 370 [M+H]⁺; Anal. Calcd for C₂₂H₂₅NO₄: C, 71.91; H, 6.86; N, 3.81. Found: C, 71.94; H, 6.87; N, 3.80.

化合物14的结构式如下：

实施例15：1-羟基-3-(4-(吗啡啉)-丁氧基)-9H-呫吨-9-酮（化合物15）的合成

0.25 g (0.7 mmol)化合物4与0.5 mL吗啡啉，按照实施例7的合成方法，得化合物15，产率84%。

m.p.: 143～144?C; ¹H NMR(CDCl₃, 500 MHz),δ: 12.86 (s, 1H), 8.26 (dd, J=1.4, 8.25 Hz, 1H), 7.73 (td, J=1.4, 7.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.40 (td, J=1.0, 8.2Hz, 1H), 6.43 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.34 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.10 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.75 (t, J=4.6 Hz, 4H), 2.47(s, 4H), 2.43 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.73 (m, 2H); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz) δ:180.8, 166.4, 163.6, 157.8, 156.1, 135.0, 125.9, 124.0, 120.8, 117.6, 103.9, 97.5, 93.3, 68.4, 67.2 (2C), 58.5, 53.7 (2C), 26.8, 22.9;  IR (KBr) ν: 3441, 2943, 1664, 1605, 1467, 1371, 1296, 1167, 1118, 1077, 825, 765 cm^–1. ESI-MS m/z: 370 [M+H]⁺, Anal. Calcd for C₂₁H₂₃NO₅: C, 68.28; H, 6.28; N, 3.79. Found: C, 68.26; H, 6.31; N, 3.81.

化合物15的结构式如下：

实施例16：碘化N-甲基-1-羟基-3-(2-(1-吡咯)-乙氧基)-9H-呫吨-9-酮（化合物16）的合成

0.2 g 化合物7, 加入10 mL CHCl₃, 搅拌至完全溶解, 再加入1 mL CH₃I, 室温搅拌, 1天后有固体析出(TLC跟踪反应), 3天后停止反应, 抽滤、氯仿洗涤3×10 mL、干燥得浅黄色或白色固体，产率93%。

m.p.: 233～234 ?C; ¹H NMR(DMSO-d₆, 500 MHz), δ: 8.16 (dd, J=1.4, 7.9 Hz, 1H), 7.90 (td, J=1.5, 8.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.50 (d, J=2.1 Hz, 1H), 4.64 (t, J=4.4 Hz, 2H), 3.87 (t, J=4.6 Hz, 2H), 3.61 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 2.11 (s, 4H); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 125 MHz) δ:181.4, 165.4, 163.5, 158.2, 156.4, 137.3, 126.3, 125.8, 120.6, 118.7, 104.5, 98.7, 94.6, 68.5 (2C), 63.8, 62.7, 49.3, 22.2 (2C); IR (KBr) ν: 3467, 2958, 1655, 1605, 1572, 1470, 1293, 1169, 1080, 787 cm^–1; ESI-MS m/z: 340 [M+H]⁺, Anal. Calcd for C₂₀H₂₂INO₄: C, 51.40; H, 4.75; N, 3.00. Found: C, 51.37; H, 4.77; N, 3.02.

化合物16的结构式如下：

实施例17：碘化N-甲基-1-羟基-3-(3-(1-吡咯)-丙氧基)-9H-呫吨-9-酮（化合物17）的合成

0.2 g 化合物8, 加入10 mL CHCl₃, 按照实施例16的合成方法，得化合物17，产率94.0%。

   m.p.: 231～232 ?C; ¹H NMR(DMSO-d₆, 500 MHz), δ: 8.15 (dd, J=1.0, 7.7 Hz, 1H), 7.89 (td, J=1.1, 8.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J=1.8Hz, 1H), 6.41 (d, J=1.9 Hz, 1H), 4.23 (t, J=5.9Hz, 2H), 3.47～3.55 (m, 6H), 3.30 (s, 3H), 2.20～2.26 (m, 2H), 2.10 (s, 4H), ¹³C NMR (DMSO-d₆, 125 MHz) δ:181.3, 166.6, 163.1, 158.4, 156.5, 131.2, 126.5, 125.1, 120.9, 118.9, 104.4, 98.1, 94.5, 66.9, 64.8 (2C), 61.5, 48.8, 24.3, 22.2 (2C); IR (KBr) ν: 3432, 2960, 1656, 1604, 1571, 1467, 1323, 1171, 1076, 812, 793 cm^–1; ESI-MS m/z: 354 [M+H]⁺;Anal. Calcd for C₂₁H₂₄INO₄: C, 52.40; H, 5.03; N, 2.91. Found: C, 52.37; H, 5.06; N, 2.94.

  化合物17的结构式如下：

实施例18：碘化N-甲基-1-羟基-3-(4-(1-吡咯)-丁氧基)-9H-呫吨-9-酮（化合物18）的合成

0.2 g 化合物9, 加入10 mL CHCl₃, 按照实施例16的合成方法，得化合物18，产率89.0%。

m.p.: 253～254 ?C; ¹H NMR(DMSO-d₆, 500 MHz), δ:12.81 (s, 1H), 8.18 (dd, J=1.1, 7.8 Hz, 1H), 7.90 (td, J=1.2, 6.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.45 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.20 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.39～3.52 (m, 6H), 3.02 (s, 3H), 2.10 (s, 4H); 1.91 (m, 2H), 1.82 (m, 2H); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 125 MHz) δ:180.6, 166.3, 1631, 157.8, 155.9, 136.4, 125.8, 125.1, 120.3, 118.2, 103.6, 98.0, 93.8, 68.3, 64.0 (2C), 63.1, 48.1, 25.8, 21.6 (2C), 20.4; IR (KBr) ν: 3447, 2958, 1662, 1607, 1568, 1467, 1318, 1214, 1165, 755 cm^–1; ESI-MS m/z: 368 [M+H]⁺; Anal. Calcd for C₂₂H₂₆INO₄: C, 53.34; H, 5.29; N, 2.83. Found: C, 53.30; H, 5.32; N, 2.85.

化合物18的结构式如下：

实施例19：碘化N-甲基-1-羟基-3-(5-(1-吡咯)-戊氧基)-9H-呫吨-9-酮（化合物19）的合成

0.2 g 化合物10, 加入10 mL CHCl₃, 按照实施例16的合成方法，得化合物19，产率90%。

m.p.: 242～243 ?C; ¹H NMR(DMSO-d₆, 500 MHz), δ: 8.16 (dd, J=1.5, 7.9 Hz, 1H), 7.89 (td, J=1.5, 8.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.65 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.40 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.16 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.39～3.52 (m, 6H), 2.98 (s, 3H), 2.11 (s, 4H), 1.74～1.83 (m, 4H), 1.41～1.47 (m, 2H); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 125 MHz) δ:180.1, 166.5, 163.1, 157.8, 156.0, 136.5, 125.8, 125.1, 120.4, 118.0, 103.6, 97.9, 93.8, 68.9, 64.1 (2C), 63.5, 48.2, 28.3, 23.1, 22.9, 21.6 (2C); IR (KBr) ν: 3431, 2945, 1667, 1605, 1568, 1470, 1330, 1293, 1167, 1081, 786 cm^–1; ESI-MS m/z: 382 [M+H]⁺; Anal. Calcd for C₂₃H₂₈INO₄: C, 54.23; H, 5.54; N, 2.75. Found: C, 54.29; H, 5.51; N, 2.73.

化合物19的结构式如下：

实施例20：碘化N-甲基-1-羟基-3-(6-(1-吡咯)-己氧基)-9H-呫吨-9-酮（化合物20）的合成

0.2 g 化合物11, 加入10 mL CHCl₃, 按照实施例16的合成方法，得化合物20，产率89%。

m.p.: 225～226 ?C; ¹H NMR(DMSO-d₆, 500 MHz), δ: 12.74 (s, 1H), 8.11 (dd, J=1.3, 7.9 Hz, 1H), 7.85 (td, J=1.4, 8.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.35(d, J=2.1 Hz, 1H), 4.10 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.42 (m, 4H), 2.94 (s, 3H), 2.45 (s, 2H), 2.04 (s, 4H), 1.73 (m, 4H), 1.44 (m, 2H), 1.32 (m, 2H); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 125 MHz) δ: 180.6, 166.3, 163.1, 157.8, 155.9, 136.4, 125.8, 125.1, 120.3, 118.2, 103.6, 98.0, 93.8, 68.9, 64.0 (2C), 63.1, 48.1, 29.1, 26.6, 25.9, 23.9, 22.2 (2C); IR (KBr) ν: 3463, 2943, 1662, 1650, 1603, 1568, 1468, 1328, 1168, 783, 727 cm^–1; ESI-MS m/z: 396 [M+H]⁺; Anal. Calcd for C₂₄H₃₀INO₄: C, 55.07; H, 5.78; N, 2.68. Found: C, 55.04; H, 5.71; N, 2.65.

化合物20的结构式如下：

实施例21：碘化N-甲基-1-羟基-3-(4-(N-二甲基)-丁氧基)-9H-呫吨-9-酮（化合物21）的合成

0.2 g 化合物12, 加入10 mL CHCl₃, 按照实施例16的合成方法，得化合物21，产率90%。

m.p.: 232～233?C; ¹H NMR(DMSO-d₆, 500 MHz), δ:12.77 (s, 1H), 8.16 (dd, J=1.8, 7.9 Hz, 1H), 7.90 (td, J=1.9, 8.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.42 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.21(t, J=6.1 Hz, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.27 (s, 6H), 2.51 (s, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.82 (m, 2H); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 125 MHz) δ:180.6, 166.3, 163.1, 157.8, 156.0, 136.4, 125.8, 124.9, 120.3, 118.1, 103.7, 98.0, 93.9, 68.4, 65.6, 52.8 (3C), 25.8, 19.6; IR (KBr) ν: 3473, 2951, 1654, 1606, 1570, 1469, 1293, 1166, 1080, 781 cm^–1; ESI-MS m/z: 342 [M+H]⁺; Anal. Calcd for C₂₀H₂₄INO₄: C, 51.18; H, 5.15; N, 2.98. Found: C, 51.22; H, 5.17; N, 2.95.

化合物21的结构式如下：

实施例22：碘化N-甲基-1-羟基-3-(4-(N-二乙基)-丁氧基)-9H-呫吨-9-酮（化合物22）的合成

0.2 g 化合物13, 加入10 mL CHCl₃, 按照实施例16的合成方法，得化合物22，产率93%。

m.p.: 236～237?C; ¹H NMR(DMSO-d₆, 500 MHz), δ:12.82 (s, 1H), 8.19 (dd, J=1.3, 7.9 Hz, 1H), 7.91 (td, J=1.5, 8.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J=2.1 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.30 (m, 6H), 2.93 (s, 3H), 1.81 (s, 4H), 1.23 (t, J=6.8 Hz, 6H); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 125 MHz) δ:180.5, 166.3, 163.1, 157.9, 156.1, 136.5, 125.9, 125.0, 120.4, 118.2, 103.7, 98.1, 93.9, 68.3, 59.6, 56.2 (2C), 47.1, 25.8, 18.8, 8.0 (2C); IR (KBr) ν: 3436, 2954, 1663, 1606, 1571, 1469, 1319, 1296, 1166, 1081, 820, 755 cm^–1; ESI-MS m/z: 370 [M+H]⁺; Anal. Calcd for C₂₂H₂₈INO₄: C, 53.13; H, 5.67; N, 2.82. Found: C, 53.17; H, 5.64; N, 2.80.

化合物22的结构式如下：

实施例23：碘化N-甲基-1-羟基-3-(4-(哌啶)-丁氧基)-9H-呫吨-9-酮（化合物23）的合成

0.2 g 化合物14, 加入10 mL CHCl₃, 按照实施例16的合成方法，得化合物23，产率89%。

m.p.: 235～236?C; ¹H NMR(DMSO-d₆, 500 MHz), δ:12.75 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.86 (t, J= 8.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.39 (d, J=1.9 Hz, 1H), 4.14 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.45 (s, 4H), 1.82 (s, 8H), 1.51 (m, 2H); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 125 MHz) δ:180.6, 166.3, 163.1, 157.8, 155.9, 136.4, 125.8, 125.1, 120.4, 118.2, 103.6, 98.0, 93.8, 68.3, 62.6, 60.5 (2C), 47.9, 25.8, 21.1, 19.7 (2C), 18.4; IR (KBr) ν: 3441, 2952, 2345, 1664, 1607, 1569, 1468, 1292, 1166, 827, 755 cm^–1; ESI-MS m/z: 382 [M+H]⁺; Anal. Calcd for C₂₃H₂₈INO₄: C, 54.23; H, 5.54; N, 2.75. Found: C, 54.19; H, 5.57; N, 2.71.

化合物23的结构式如下：

实施例24：碘化N-甲基-1-羟基-3-(4-(吗啡啉)-丁氧基)-9H-呫吨-9-酮（化合物24）的合成

0.2 g 化合物15, 加入10 mL CHCl₃, 按照实施例16的合成方法，得化合物24，产率94%。

m.p.: 224～226?C; ¹H NMR(DMSO-d₆, 500 MHz), δ:12.78 (s, 1H), 8.16 (dd, J=1.7, 7.8 Hz, 1H), 7.90 (td, J=1.8, 7.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.43 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.21 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.94 (s, 4H), 3.56 (m, 2H), 3.44 (s, 4H), 3.17 (s, 3H), 1.91 (m, 2H), 1.84 (m, 2H); 

呫吨酮衍生物及其制备方法和应用专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。