一种白杨素非天然氨基酸衍生物及其制备方法和应用

IPC分类号 : C07D405/12,A61P35/00

申请号

CN201711280138.1

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专利摘要

本发明公开了白杨素非天然氨基酸衍生物或其药学可接受的水合物和盐，包括其立体异构体或互变异构体。其制备步骤包括：白杨素与溴丙炔在碱作用下制得5‑羟基‑7‑炔丙氧基黄酮；（L/D）‑卤代‑Boc氨基酸甲酯与NaN3在CuI/L‑脯氨酸钠作用下制得（L/D）‑N3‑Boc氨基酸甲酯；5‑羟基‑7‑炔丙氧基黄酮和（L/D）‑N3‑Boc氨基酸甲酯再在CuSO4.5H2O/抗坏血酸钠作用下反应，经脱Boc基，水解制备白杨素氨基酸衍生物。本发明的白杨素非天然氨基酸衍生物具有抗癌作用，可用于治疗抗癌药物中的用途。

权利要求

1.白杨素非天然氨基酸衍生物，如下式所示：

式中，

非天然氨基酸构型为L-型，D-型。

2.根据权利要求 1 所述的白杨素非天然氨基酸衍生物，其特征在于，所述化合物的具体实例包括：

。

3.权利要求1所述的白杨素非天然氨基酸衍生物的制备方法，包括以下步骤：

式中，

非天然氨基酸构型为L-型，D-型；Z1各自独立为Cl，Br，I时，Z2为H；Z1为H,OH时，Z2各自独立为Cl，Br，I；Z3为N3时，Z4为H；Z3为H,OH时，Z4为N3；n为0,1。

说明书

技术领域

本发明涉及白杨素非天然氨基酸衍生物，及其在制药中的应用，属于医药技术领域。

背景技术

白杨素( 5，7-二羟基黄酮) 是一种在自然界广泛存在的黄酮化合物，具有抗菌、抗氧化、抗肿瘤、抗炎、抗糖尿病、抗焦虑等广泛的药理活性。最近的研究表明其还可以预防顺铂引起的器官毒性和改善间歇性缺氧引起的认知缺陷和脑损伤。然而，由于其水溶性较差，肠道吸收少，在体内容易代谢失活。为了提高其药理活性，对其进行结构修饰与改造，对于获得高效低毒的新型候选药物具有重要意义。

氨基酸是构成蛋白质的基本单元，作为人体内重要的活性分子，参与多种生命活动过程。氨基酸具有良好的溶解性和亲和性，肿瘤细胞对氨基酸需求量比正常细胞高。将其引入到药物分子中有利于药物到达细胞内发挥作用，进而提高药物分子对肿瘤细胞的选择性。

1，2，3-三氮唑是药物合成重要链接单元，许多含有三氮唑的化合物具有抗真菌、抗细菌、抗结核、抗癌、抗病毒、抗炎镇痛、抗惊厥等多种的生物活性。本发明通过1，2，3-三氮唑环将非天然氨基酸与白杨素分子结合，希望改善白杨素的溶解性，减少对正常细胞的杀伤作用，提高抗癌活性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种白杨素非天然氨基酸衍生物，其具有抗癌作用。

本发明的另一目的在于提供上述白杨素非天然氨基酸衍生物的制备方法。

本发明的再一目的在于提供上述白杨素非天然氨基酸衍生物的用途。

以下对本发明进行详细描述。

本发明提供的白杨素非天然非天然氨基酸衍生物或其药学可接受的水合物，包括其立体异构体或互变异构体，结构如下所示：

式中，

；

非天然氨基酸构型为L-型，D-型。

所述的白杨素非天然氨基酸衍生物具体结构实例如下：

本发明还提供了上述化合物的制备方法：

式中，

;

非天然氨基酸构型为L-型，D-型；Z1各自独立为Cl，Br，I时，Z2为H；Z1为H,OH时，Z2各自独立为Cl，Br，I；Z3为N3时，Z4为H；Z3为H,OH时，Z4为N3；n为0,1。

本发明的白杨素非天然氨基酸衍生物或其药学可接受的水合物，包括其立体异构体或互变异构体，具有抗肿瘤作用。

通过以下实施例进一步举例说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。

具体实施方式

实施例1

化合物（1）的制备

将2.5g(10 mmol)白杨素和3.36g(20 mmol)K2CO3加入盛有100mL无水丙酮的反应器中，剧烈搅拌下缓慢加入2 mL溴丙炔，回流反应3h。反应完毕，加入50 mL水，减压除去丙酮，过滤，滤饼依次用水、1M HCl 溶液和水洗涤，干燥，得黄色固体，为化合物（I），产率95%。mp:153.7-154.5℃; 1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:12.72(s,1H), 7.89(d,J=4Hz,2H),7.53(m,3H),6.68(s,1H),6.59(d,J=1.6Hz,1H),6.45(d,J = 2.0 Hz,1H),4.77(d,J = 2.0 Hz,2H),2.61(s, 1H)；ESI-MS( m/z): 293[M+H]+。

将3.58g(10mmol)的(L)-4-Br-Boc-PheOMe和0.78g(12 mmol) 的NaN3加入15mLDMSO中，再加入0.19g(1 mmol)的CuI和0.41g(3 mmol)的L-脯氨酸钠，加热至90℃，反应5h，加入50mLH2O，过滤，再加入50mLCH2Cl2，分层，有机层用饱和食盐水洗涤3次，浓缩，柱层析纯化，得到(L)-4-N3-Boc-PheOMe，收率86%。

将3.84g(12 mmol)(L)-4-N3-Boc-PheOMe和2.92g(10 mmol)化合物（I）加入 100mL体积比为 1：1的叔丁醇和水的混合溶剂，搅拌下依次加入39.6mg(0.2 mmol)抗坏血酸钠和25mg(0.1 mmol)CuSO4·5H2O，50℃剧烈搅拌下反应5h。将反应体系降至室温，加入100mL的CH2Cl2和20mL2mol/L的HCl分液，有机相用水洗涤2次，干燥，抽滤，减压浓缩得粗品。柱层析纯化，得中间体（III)。收率85%。

在5.98g(10 mmol)中间体（III)中加入20mL饱和的HCl乙酸乙酯溶液，室温搅拌5h,减压蒸干，残渣加入20mL甲醇和20mL2mol/L的NaOH溶液，室温搅拌2h，稀盐酸调pH3，减压浓缩,柱层析纯化，得化合物（1），收率86%。ESI-MS(m/z):499[M+1]+。Anal. Calcd. for

C27H22N4O6: C, 65.05; H, 4.45; N, 11.24; found C, 65.08; H, 4.42; N, 11.26.

实施例2

化合物（2）的制备

用(D)-4-Br-Boc-PheOMe代替(L)-4-Br-Boc-PheOMe，其它操作同实施例1，制得化合物（2），收率86%。

实施例3

化合物（3）的制备

用(L)-3-I-Boc-PheOMe代替(L)-4-Br-Boc-PheOMe，其它操作同实施例1，制得化合物（3），收率88%。

实施例4

化合物（4）的制备

用(D)-3-Cl-Boc-苯甘氨酸甲酯代替(L)-4-Br-Boc-PheOMe，其它操作同实施例1，制得化合物（4），收率77%。ESI-MS(m/z):485[M+1]+。Anal. Calcd. For C26H20N4O6: C, 64.46;H, 4.16; N, 11.56; found C, 64.43; H, 4.15; N, 11.56.

实施例5

化合物（5）的制备

用(L)-3-Cl-Boc-酪氨酸甲酯代替(L)-4-Br-Boc-PheOMe，其它操作同实施例1，制得化合物（5），收率74%。ESI-MS(m/z):515[M+1]+。Anal. Calcd. For C27H22N4O7: C, 63.03; H,4.31; N, 10.89; found C, 63.01; H, 4.34; N, 10.86.

实施例6

化合物（6）的制备

用(D)-4-Cl-Boc-苯甘氨酸甲酯代替(L)-4-Br-Boc-PheOMe，其它操作同实施例1，制得化合物（6），收率79%。

实施例7

白杨素非天然氨基酸衍生物对HepG2和MGC-803的抑制

将人肝癌细胞HepG2和人胃癌细胞MGC-803培养于含体积分数10%的胎牛血清、1x105U/L青霉素和1x105U/L链霉素的PRM1-1640培养基中，在37℃,5%CO2的培养箱中培养。取对数生长期的肿瘤细胞接种于96孔培养板中，每孔加入100μL单细胞悬液（5x103个细胞），24h后，弃上清液，每孔加入200μL含药培养基，使HepG2细胞株化合物终浓度为120, 60， 30, 15和7.5μmol/L，MGC-803细胞株化合物终浓度为20，10, 5, 2.5和1.25μmol/L，同时设顺铂为阳性对照，HepG2细胞株顺铂浓度为100,50,25,12.5和6.25μmol/L，MGC-803细胞株顺铂浓度为20,10,5,2.5,1.25μmol/L，溶媒对照组为含0.2%DMSO加0.1%Tween-80的培养液，调零组为仅加等量的培养液。每个浓度设5个复孔，培养48h后，每孔加入20μLMTT(5g/L)溶液，混匀，继续培养4h。吸弃孔内培养液，每孔加入150μLDMSO，震荡10min，使蓝紫色结晶充分溶解，用酶标仪在570nm波长处测定OD值，用SPSS18.0软件进行数据统计分析，测定IC50值。

结果显示，所述白杨素非天然氨基酸衍生物对HepG2细胞和MGC-803细胞均有好的抑制作用（表1）。

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