专利摘要

本发明涉及一种异香豆素长链羧酸酯类化合物的制备方法及其应用，所述异香豆素长链羧酸酯类化合物具有式I所示结构：

权利要求

1.一种异香豆素长链羧酸酯类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述异香豆素长链羧酸酯类化合物具有式I所示结构：

2.权利要求1所述的式I结构化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

式II化合物与正十二醇，在二环己基碳二亚胺(DCC)和催化量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)的作用下反应得式I结构化合物。

3.权利要求2所述的制备方法，其特征在于反应温度优选40-80℃，反应时间优选8-48h，式II化合物：正辛醇：DCC的摩尔比为1：5-25：5-25。

4.权利要求2-3任一项所述的制备方法，其特征在于反应温度进一步优选60-70℃，进一步优选12-24h，式II化合物：正辛醇：DCC的摩尔比更优选为1：10-20：10-20。

5.一种药物组合物，其特征在于该药物组合物以权利要求1所述的式I结构化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。

6.权利要求5所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物还可包括药学上可接受的药用辅料。

7.权利要求5-6任一项所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物还任选包括其他乙酰胆碱酯酶抑制剂。

8.权利要求1所述的式I结构化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用。

9.权利要求9所述的应用，其特征在于所述药物优选用于预防和/或治疗老年性痴呆症。

10.权利要求1所述的式I结构化合物或其药学上可接受的盐在制备乙酰胆碱酯酶抑制剂中的应用。

说明书

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种异香豆素长链羧酸酯类化合物的制备方法及其应用。

背景技术

老年性痴呆症是一种神经退行性的疾病，严重影响患者的认知功能、记忆功能导致患者丧失基本的生活自理能力。随着世界人口老年化的不断加剧，老年性痴呆症的发病率也在逐年增加。研究表明，老年性痴呆症与中枢神经系统或外周神经系统的乙酰胆碱(AChE)浓度过低有关，乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)可以通过抑制乙酰胆碱酯酶对乙酰胆碱的降解从而达到提高中枢神经或外周神经系统的乙酰胆碱的浓度，进而实现对上述疾病的改善和治疗。因此，发现一种新型的乙酰胆碱酯酶抑制剂对于开发治疗老年性痴呆症的药物有重要意义。

发明内容

本发明提供一种异香豆素长链羧酸酯类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述异香豆素长链羧酸酯类化合物具有式I所示结构：

本发明的另一实施方案提供上述式I化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

式II化合物与正十二醇，在二环己基碳二亚胺(DCC)和催化量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)的作用下反应得式I化合物。

上述制备方法的反应温度优选40-80℃，进一步优选60-70℃；反应时间优选8-48h，进一步优选12-24h；式II化合物：正十二醇：DCC的摩尔比为1：5-25：5-25，更优选为1：10-20：10-20。

本发明的另一实施方案提供一种药物组合物，其特征在于该药物组合物以上述式I化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。该药物组合物还可包括药学上可接受的药用辅料。该药物组合物还任选包括其他乙酰胆碱酯酶抑制剂。

本发明的另一实施方案提供上述式I化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用。所述药物优选用于预防和/或治疗老年性痴呆症。

本发明式II化合物(CAS登记号为65718-85-6)可通过商业购买或天然提取得到。

本发明的另一实施方案提供上述式I化合物或其药学上可接受的盐在制备乙酰胆碱酯酶抑制剂中的应用。

本发明中术语“药学上可接受的盐”是指非毒性的无机或有机酸和/或碱的加成盐，可参见“Salt selection for basic drugs”,Int.J.Pharm.(1986),33,201–217。

具体实施方式

为了便于对本发明的进一步理解，下面提供的实施例对其做了更详细的说明。但是这些实施例仅供更好的理解发明而并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的实施方式不限于以下内容。

实施例1

取式II化合物(1.0mmol)、正十二醇(10.0mmol)、DCC(10.0mmol)、催化量的DMAP加热至60℃，搅拌反应24h后，反应液趁热湿法上柱，经硅胶柱层析(硅胶200～300目，乙酸乙酯/石油醚＝1/3为洗脱剂)，得式I化合物311mg，收率约为71.6％，结构确证数据：ESI-MS(m/z)：435.3[M+H]⁺，¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ4.48(q,J＝6.3Hz,1H,H-3),4.00-3.94(m,2H,OCH₂),2.98(q,J＝6.6Hz,1H,H-4),1.99(s,3H,CH₃-11),1.70–1.60(m,4H,OCH₂CH₂CH₂),1.32–1.25(m,16H,(CH₂)₈),1.18(d,J＝6.3Hz,3H,CH₃-9),1.16(d,J＝6.6Hz,3H,CH₃-10),0.88(t,J＝6.7Hz,3H,CH₂CH₃).

实施例2

取式II化合物(1.0mmol)、正十二醇(20.0mmol)、DCC(20.0mmol)、催化量的DMAP(0.1mmol)加热至70℃，搅拌反应12h后，反应液湿法上柱，经硅胶柱层析(硅胶200～300目，乙酸乙酯/石油醚＝1/3为洗脱剂)，得式I化合物352mg，收率约为81.0％，结构确证数据与实施例1一致。

实施例3

取式II化合物(1.0mmol)、甲醇(2.0mL)、DCC(5.0mmol)、DMAP(0.05mmol)加热至40℃，搅拌反应8h后，反应液湿法上柱，经硅胶柱层析(硅胶200～300目，乙酸乙酯/石油醚＝1/3为洗脱剂)，得式III化合物249mg，收率约为88.9％，结构确证数据：ESI-MS(m/z)：281.1[M+H]⁺。

实施例4乙酰胆碱酯酶抑制活性(AchE)测试

按照Ellman法(例如文献：Ellman G L,Courtney K D,Featherstone R M,etal.Anew and rapid colorimetric determination of acetylcho-linesteraseactivity[J].Biochemical Pharmacology,1961,7(2):88-95)测试本发明式I、式II、式III化合物的乙酰胆碱酯酶抑制活性IC₅₀(μM)，Tacrine作为阳性对照，结果见表1。

表1

一种异香豆素长链羧酸酯类化合物的制备方法及其应用专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。