专利摘要

在下述方法中制备各自具有相同醚和酯取代基但是具有不同重均分子量的两种或更多种纤维素醚的酯，所述方法包括以下步骤：在两个或更多个单独的反应中将纤维素醚用(i)脂族单羧酸酐或(ii)二羧酸酐或(iii)脂族单羧酸酐和二羧酸酐的组合在作为反应稀释剂的脂族羧酸的存在下酯化，其中在每个反应中，不同的摩尔比[脂族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]用于制备具有不同重均分子量的纤维素醚的酯。

权利要求

1.制备两种或更多种纤维素醚的酯的方法，其中每种纤维素醚的酯具有相同的醚取代基和酯取代基但是具有不同的重均分子量，所述方法包括以下步骤：

在两个或更多个单独的反应中将纤维素醚用(i)脂族单羧酸酐或(ii)二羧酸酐或(iii)脂族单羧酸酐和二羧酸酐的组合在作为反应稀释剂的脂族羧酸的存在下酯化，其中

在每个反应中，不同的摩尔比[脂族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]用于制备具有不同重均分子量的纤维素醚的酯。

2.权利要求1的方法，其中在每个反应中的摩尔比[脂族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]为[2/1]至[70/1]，且在每个反应中的该摩尔比与在其它反应中的摩尔比相差至少[0.2/1.0]。.

3.权利要求2的方法，其中在每个反应中的摩尔比[脂族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]为[5.5/1.0]至[13.0/1.0]。

4.制备酯化纤维素醚的方法，其中将纤维素醚用(i)脂族单羧酸酐或(ii)二羧酸酐或(iii)脂族单羧酸酐和二羧酸酐的组合在脂族羧酸的存在下酯化，其中所述酯化纤维素醚的重均分子量M_w通过改变摩尔比[脂族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]来改变。

5.权利要求4的方法，其中所述酯化纤维素醚的重均分子量M_w改变，同时保持反应物纤维素醚、脂族单羧酸酐和二羧酸酐以及这些反应物之间的重量比基本恒定。

6.制备酯化纤维素醚的方法，其中将纤维素醚用脂族单羧酸酐或脂族单羧酸酐和二羧酸酐的组合在作为反应稀释剂的脂族羧酸的存在下酯化，其中摩尔比[脂族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]为[5.5/1.0]至[13.0/1.0]且摩尔比[脂族单羧酸酐/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]为[0.9/1.0]至[10.0/1.0]。

7.权利要求6的方法，其中摩尔比[脂族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]为[5.8/1.0]至[11.5/1.0]。

8.权利要求1至7任一项的方法，其中所述纤维素醚的粘度为2.4至200mPa·s，根据ASTM D2363-79(2006重新核准)作为2重量％水溶液在20℃测量。

9.权利要求1至8任一项的方法，其中所述纤维素醚是烷基纤维素，羟基烷基纤维素或羟基烷基烷基纤维素。

10.权利要求1至9任一项的方法，其中所述脂族单羧酸酐选自乙酸酐、丁酸酐和丙酸酐，所述二羧酸酐选自琥珀酸酐、马来酸酐和邻苯二甲酸酐。

11.权利要求9或10的方法，其中羟基丙基甲基纤维素用琥珀酸酐和乙酸酐酯化以制备醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素。

12.权利要求1至11任一项的方法，其中酯化反应在碱金属羧酸盐的存在下进行。

13.权利要求12的方法，其中摩尔比[碱金属羧酸盐/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]为[0.4/1.0]至[3.8/1.0]。

14.权利要求1至13任一项的方法，其中所述一种或多种制备的酯化纤维素醚的重均分子量M_w为40,000至700,000道尔顿。

说明书

技术领域

本发明涉及制备纤维素醚的酯的改进方法。

背景技术

纤维素醚的酯、它们的使用和制备方法通常为本领域公知的。美国专利2,852,508中描述了制备纤维素醚-酯的一种方法，其公开了选自包含游离和可酯化的羟基的纤维素的低级脂肪酸酯和纤维素醚的纤维素材料与下述浴的反应，所述浴由相对于每份纤维素材料不超过3份作为酯化剂的二羧酸酸酐、不超过3份作为溶剂的低级脂肪酸以及碱性催化剂组成。美国专利3,435,027中描述了另一种制备纤维素醚-酯的方法。

多种已知的纤维素醚的酯可用作药物剂型的肠溶性聚合物，例如邻苯二甲酸甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸甲基纤维素或琥珀酸羟丙基甲基纤维素。肠溶性聚合物为在胃的酸性环境中耐溶解的那些。涂布有这种聚合物的剂型保护药物免于在酸性环境中失活或降解或防止药物对胃的刺激。美国专利4,365,060公开了肠溶性胶囊，据说具有优良的肠溶解性特性。

美国专利4,226,981公开了一种用于通过如下步骤制备纤维素醚的混合酯例如醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)的方法，在碱性羧酸酯作为酯化催化剂和乙酸作为反应介质存在下，通过用琥珀酸酐和乙酸酐酯化羟丙基甲基纤维素。将作为基础材料的纤维素醚与约100-2,000重量份的羧酸作为反应介质和约20-200重量份的碱性羧酸酯作为催化剂一起引入到反应容器中，均以每100重量份的纤维素醚计，接着进一步引入预定量的琥珀酸酐和脂族单羧酸的酸酐，将所得到的混合物在60-110℃加热2-25小时的时间段。在工作实施例中，每50g羟丙基甲基纤维素使用250g乙酸和50g乙酸钠。加入15-60g琥珀酸酐和25-80g乙酸酐，将反应混合物搅拌下在85℃加热3小时。

欧洲专利申请EP 0 219 426公开了一种制备邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)或醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)的方法，其中使100重量份的羟丙基甲基纤维素(HPMC)、80重量份的乙酸钠和300重量份的乙酸与120重量份的邻苯二甲酸酐或与25重量份的琥珀酸酐和38重量份的乙酸酐的组合反应。

大量的目前已知的药物在水中具有低溶解度，由此需要复杂的技术来制备剂型。一种已知的方法包括在任选与水共混的有机溶剂中溶解这样的药物以及药学上可接受的水溶性聚合物，和喷雾干燥该溶液。药学上可接受的水溶性聚合物的目的是降低药物的结晶度，从而使得溶解药物所需的活化能最小化，以及建立药物分子周围的亲水条件，从而改进药物本身的溶解度以提高其生物利用度，即，在摄入后个体的体内吸收。

国际专利申请WO 2005/115330公开了具有特定的取代水平的组合的醋酸羟丙基甲基纤维素(HPMCA)和醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)聚合物。HPMCA聚合物的乙酰基取代度(DOS_Ac)为至少0.15。HPMCAS聚合物的琥珀酰基的取代度(DOS_S)为至少0.02，DOS_Ac为至少0.65，并且DOS_Ac和DOS_S的总和为至少0.85。WO 2005/115330公开了这些HPMCAS和HPMCA聚合物用于形成疏水性药物的固体无定形分散体，并且建议当这些HPMCAS和HPMCA与倾向于从过饱和水溶液中快速结晶的药物组合使用时，HPMCAS和HPMCA聚合物在维持高药物浓度方面是特别有效的，由此增强了药物在体内的吸收。WO 2005/115330公开了提高的乙酸酯取代使得活性剂在喷雾干燥的溶液中的溶解度增加，而提高的琥珀酸酯取代增加聚合物在水溶液中的溶解度。

国际专利申请WO 2011/159626公开了一种活性成分和HPMCAS，其甲氧基的取代度(DS_M)≤1.45，并且乙酰基取代度(DS_Ac)和琥珀酰基取代度(DS_s)之和(DS_Ac+DS_s)≥1.25。使用 K3 Premium LV(Dow Chemical)作为初始原料合成聚合物HPMCAS-K(1)、HPMCAS-K(2)和HPMCAS-K(3)。HPMCAS-K(1)由122g的HPMC、97.9g的乙酸酐和总共41.1g的琥珀酸酐在198.8g的冰醋酸、79.3g的乙酸钠和1.9g的氯酸钠的存在下制备。HPMCAS-K(2)由122g的HPMC、109.5g的乙酸酐和总共30g的琥珀酸酐在165g的冰醋酸、72.4g的乙酸钠和1.8g的氯酸钠的存在下制备。HPMCAS-K(3)由122.2g的HPMC、142g的乙酸酐和总共16g的琥珀酸酐在约183g的冰醋酸、77g的乙酸钠和1.9g的氯酸钠的存在下制备。在每个反应中，琥珀酸酐和乙酸钠都按两部分添加。通过这种方法而不是WO2011/159626中讨论的现有技术中的方法获得了较高的DS_乙酸酯、较高的DS_琥珀酸酯和表观分子量。

然而，鉴于药物的多样性，不言而喻，具有高乙酰基和琥珀酰基取代度的有限种类的酯化纤维素醚不能满足所有需求。Edgar等人，Cellulose(纤维素)(2007)，14:49-64在“Cellulose esters in drug delivery(药物递送中的酯纤维素)”中在他们的调查文章的结论中陈述：“纤维素酯的基本性质非常适于改进药物递送。…近年来在充分研究的纤维素酯中已取得大的进展来改进药物递送系统。存在更多改进空间，特别是当关于药物应用时通过结构性质关系的深入研究。在该努力中完全成功需要相当高的眼光，因为新的药物赋形剂的当前市场前景困难、漫长、充满不确定性并且昂贵”。

因此，本发明的一个目的在于找到不是通过增加其酯基的取代度来改性酯化纤维素醚的其他方法。

发明内容

已经出乎意料地发现纤维素醚的酯的重均分子量可以通过改变将纤维素醚酯化的方法中的某些工艺参数来改变，甚至当用作初始原料的纤维素醚和酯化试剂的量保持相同时也是如此。

申请人认为，控制酯化纤维素醚的重均分子量是影响药物从药物在酯化纤维素醚中的固体分散体中的释放速率的重要因素。Edgar et al.,Cellulose(2007),14:49-64提及了对使用组成相似、差异实质上仅在于分子量的两种CAB(醋酸丁酸纤维素)形成茶碱微球的研究。通过较高的聚合物分子量使茶碱的释放显著放慢，通过较小的粒度使茶碱的释放显著加速，通过由较高粘度的溶液形成颗粒而使茶碱的释放显著减少。

具体地，已经发现，纤维素醚的酯的重均分子量可以通过改变制备酯化纤维素醚的方法中的摩尔比[脂族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]来改变。也已经出乎意料地发现，某一摩尔比[脂族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]可提供具有特别高的重均分子量的纤维素醚的酯。

因此，本发明的一个方面是制备纤维素醚的两种或更多种酯(各自具有相同的醚和酯取代基，但是具有不同的重均分子量)的方法，该方法包括以下步骤：在两个或更多个单独的反应中将纤维素醚用(i)脂族单羧酸酐或(ii)二羧酸酐或(iii)脂族单羧酸酐和二羧酸酐的组合在作为反应稀释剂的脂族羧酸的存在下酯化，其中在每个反应中，不同的摩尔比[脂族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]用于制备具有不同重均分子量的纤维素醚的酯。

本发明的另一个方面是一种制备酯化纤维素醚的方法，其中将纤维素醚在脂族羧酸的存在下用(i)脂族单羧酸酐或(ii)二羧酸酐或(iii)脂族单羧酸酐和二羧酸酐的组合进行酯化，其中酯化纤维素醚的重均分子量M_w通过改变摩尔比[脂族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]来改变。

本发明的再另一个方面是一种制备酯化纤维素醚的方法，其中将纤维素醚在作为反应稀释剂的脂族羧酸的存在下用脂族单羧酸酐或脂族单羧酸酐和二羧酸酐的组合进行酯化，其中摩尔比[脂族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]为[5.5/1.0]至[13.0/1.0]且摩尔比[脂族单羧酸酐/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]为[0.9/1.0至10.0/1.0]。

具体实施方式

在本发明的方法中用作起始原料的纤维素醚具有纤维素骨架，该骨架具有β-1,4糖苷结合的D-吡喃葡糖重复单元，在本发明的上下文中指定为脱水葡萄糖单元，其对于未取代的纤维素由下式表示

说明脱水葡萄糖单元中碳原子的编号。指定脱水葡萄糖单元中碳原子的编号以便指明与各个碳原子共价相连的取代基的位置。在本发明的方法中用作起始原料的纤维素醚优选是烷基纤维素，羟烷基纤维素或羟烷基烷基纤维素。这意味着在用于本发明方法的纤维素醚中，纤维素骨架上在脱水葡萄糖单元的2-位、3-位和6-位处的至少一部分羟基被烷氧基或羟基烷氧基或烷氧基和羟基烷氧基的组合取代。羟基烷氧基通常为羟基甲氧基、羟基乙氧基和/或羟基丙氧基。优选羟基乙氧基和/或羟基丙氧基。通常在纤维素醚中存在一种或两种类型的羟基烷氧基。优选存在单一种类的羟基烷氧基，更优选羟基丙氧基。烷氧基通常为甲氧基，乙氧基和/或丙氧基。优选甲氧基。

说明性的上述纤维素醚是烷基纤维素，例如甲基纤维素、乙基纤维素、和丙基纤维素；羟基烷基纤维素，例如羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、和羟基丁基纤维素；和羟基烷基烷基纤维素，例如羟基乙基甲基纤维素、羟基甲基乙基纤维素、乙基羟基乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基乙基纤维素、羟基丁基甲基纤维素、和羟基丁基乙基纤维素；和具有两个或更多个羟基烷基的那些，例如羟基乙基羟基丙基甲基纤维素。最优选地，纤维素醚是羟基丙基甲基纤维素。

在脱水葡萄糖单元的2-位、3-位和6-位的羟基被羟基烷氧基取代的程度用羟基烷氧基的摩尔取代MS(羟基烷氧基)表述。MS(羟基烷氧基)为在纤维素醚中对于每个脱水葡萄糖单元，羟基烷氧基的平均摩尔数。应理解的是，在羟基烷基化反应期间，与纤维素骨架结合的羟基烷氧基的羟基可被烷基化剂例如甲基化剂和/或羟基烷基化剂进一步醚化。对于脱水葡萄糖单元的相同的碳原子位置，多个随后的羟基烷基化醚化反应得到侧链，其中多个羟基烷氧基通过醚键彼此共价结合，每一个侧链作为整体形成纤维素骨架的羟基烷氧基取代基。

在MS(羟基烷氧基)的情境下，术语“羟基烷氧基”因此必须解释为指作为羟基烷氧基取代基的组成单元的羟基烷氧基，其包含单一羟基烷氧基或如上所述的链侧，其中两个或更多个羟基烷氧基单元通过醚键彼此共价结合。在该定义内，羟基烷氧基取代基的末端羟基是否被进一步烷基化(例如，甲基化)不重要；对于MS(羟基烷氧基)的测定，包括烷基化的和非烷基化的羟基烷氧基取代基二者。用于本发明方法的纤维素醚通常羟基烷氧基的摩尔取代为0.05-1.00，优选为0.08-0.90，更优选为0.12-0.70，最优选为0.15-0.60，特别是0.20-0.50。

对于每个脱水葡萄糖单元，被烷氧基(例如，甲氧基)取代的羟基的平均数指定为烷氧基的取代度DS(烷氧基)。在以上给出的DS的定义中，在本发明内，术语“被烷氧基取代的羟基”解释为不仅包括与纤维素骨架的碳原子直接结合的烷基化的羟基，而且包括与纤维素骨架结合的羟基烷氧基取代基的烷基化的羟基。用作本发明方法起始原料的纤维素醚优选DS(烷氧基)为1.0-2.5，更优选为1.1-2.4，最优选为1.2-2.2，特别是1.6-2.05。

烷氧基的取代度和羟基烷氧基的摩尔取代度可以通过用碘化氢使纤维素醚Zeisel裂解然后用定量气相色谱分析(G.Bartelmus and R.Ketterer,Z.Anal.Chem.,286(1977)161-190)进行测定。最优选地，用于本发明方法的纤维素醚是下述羟基丙基甲基纤维素，其DS(甲氧基)在以上针对DS(烷氧基)所指定的范围内以及MS(羟基丙氧基)在以上针对MS(羟基烷氧基)所指定的范围内。

用作本发明方法中的起始原料的纤维素醚的粘度优选为2.4至200mPa·s，优选为2.4至100mPa·s，更优选为2.5至50mPa·s，特别为3至30mPa·s，根据ASTM D2363-79(2006重新核准)作为2重量％水溶液在20℃测量。通过使较高粘度的纤维素醚经历部分解聚过程，可得到这种粘度的纤维素醚。部分解聚过程为本领域公知的并且描述于例如欧洲专利申请EP 1,141,029；EP 210,917；EP 1,423,433；和美国专利4,316,982。或者，在生产纤维素醚期间，例如通过存在氧或氧化剂，可实现部分解聚。

纤维素醚与(i)脂族单羧酸酐或(ii)二羧酸酐或(iii)脂族单羧酸酐和二羧酸酐的组合反应。优选的脂族单羧酸酐选自乙酸酐，丁酸酐和丙酸酐。优选的二羧酸酐选自琥珀酸酐，马来酸酐和邻苯二甲酸酐。优选的脂族单羧酸酐可以单独使用；或者优选的二羧酸酐可以单独使用；或者优选的脂族单羧酸酐可以与优选的二羧酸酐组合使用。

如果脂族单羧酸酐和二羧酸酐用于将纤维素醚酯化，则将两种酸酐同时或一个接一个单独地引入到反应容器中。根据在最终产品中待得到的期望的酯化程度，确定待引入到反应容器中的每一种酸酐的量，通常为通过酯化脱水葡萄糖单元的期望的摩尔取代度的化学计量量的1-10倍。

脂族单羧酸酐和纤维素醚的脱水葡萄糖单元之间的摩尔比通常为0.1/1或更大，优选为0.3/1或更大，更优选为0.5/1或更大，最优选为1/1或更大，特别为1.5/1或更大。脂族单羧酸酐和纤维素醚的脱水葡萄糖单元之间的摩尔比通常为17/1或更小，优选为10/1或更小，更优选为8/1或更小，最优选为6/1或更小，特别为4/1或更小。

二羧酸酐和纤维素醚的脱水葡萄糖单元之间的摩尔比优选为0.01/1或更大，更优选为0.04/1或更大，且最优选为0.2/1或更大。二羧酸酐和纤维素醚的脱水葡萄糖单元之间的摩尔比优选为2.5/1或更小，更优选为1.5/1或更小，最优选为1/1或更小。

用于本发明的方法的纤维素醚的脱水葡萄糖单元的摩尔数可由用作原料的纤维素醚的重量确定，通过由DS(烷氧基)和MS(羟基烷氧基)计算取代的脱水葡萄糖单元的平均分子量。

纤维素醚的酯化在作为反应稀释剂的脂族羧酸中进行，该脂族羧酸例如乙酸、丙酸或丁酸。反应稀释剂可包含少量的在室温下为液体并且不与纤维素醚反应的其它溶剂或稀释剂，例如芳族或脂族溶剂，如苯、甲苯、1,4-二氧杂环己烷或四氢呋喃；或卤代C₁-C₃衍生物，如二氯甲烷或二氯甲基醚，但是脂族羧酸的量通常应当大于50％，优选至少75％，更优选至少90％，基于反应稀释剂的总重量。最优选反应稀释剂由脂族羧酸组成。

已经出乎意料地发现，不需要使用具有不同重均分子量的纤维素醚，例如具有不同数目的脱水葡萄糖单元或不同的醚取代度的纤维素醚，或者不需要使用不同量的脂族单羧酸酐，来制备具有不同重均分子量的纤维素醚的酯。本发明使得可以通过调节摩尔比[脂族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]来调节制得的纤维素醚的酯(即，酯化纤维素醚)的重均分子量。

在本发明的一种实施方式中，制备两种或更多种纤维素醚的酯，其中每种纤维素醚的酯具有相同的醚和酯取代基但是具有不同的重均分子量。在该实施方式中，纤维素醚在两个或更多个单独的反应中用脂族单羧酸酐和/或二羧酸酐在作为反应稀释剂的脂族羧酸的存在下酯化，其中在每个反应中不同的摩尔比[脂族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]用于制备具有不同重均分子量的纤维素醚的酯。在每个反应中，摩尔比[脂族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]通常与在一个或多个其它反应的摩尔比相比相差[0.2/1.0]，优选相差至少[0.5/1.0]，更优选相差至少[0.8/1.0]，最优选相差至少[1.5/1.0]。通常，每个反应中的摩尔比与一个或多个其它反应中的摩尔比相比相差至多[10/1]，更典型相差至多[5/1]，最典型相差至多[2/1]。每个反应中摩尔比[脂族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]的优选范围为[2/1]至[70/1]，或为[3/1]至[60/1]，或为[3.5/1]至[20/1]，或为[3.8/1]至[15/1]，或为[4/1]至[12/1]。摩尔比[脂族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]的最优选范围为[5.5/1.0]至[13.0/1.0]，或为[5.8/1.0]至[11.5/1.0]，或为[6.2/1.0]至[10.0/1.0]，或为[6.5/1.0]至[9.2/1.0]。

在其中制备两种或更多种纤维素醚的酯(每种纤维素醚的酯具有相同的醚取代基和酯取代基但是具有不同的重均分子量，通过在作为反应稀释剂的脂族羧酸的存在下在两个或更多个单独的反应中将纤维素醚酯化进行，优选在每个反应中纤维素醚具有大约相同的重均分子量(表示为作为其2重量％水溶液的粘度))的本发明实施方式中，相同类型的醚取代基和大约相同量的醚取代基(例如，表示为DS(烷氧基)和/或MS(羟基烷氧基))用作起始原料。优选在每个反应中，纤维素醚与(i)相同的脂族单羧酸酐或(ii)相同的二羧酸酐或(iii)脂族单羧酸酐和二羧酸酐的相同组合按所述一种或多种酐和纤维素醚之间的大约相同的摩尔比反应。

根据制备根据本发明的酯化纤维素醚的方法的另一个方面，将上述纤维素醚用上述(i)脂族单羧酸酐或(ii)二羧酸酐或(iii)脂族单羧酸酐和二羧酸酐的组合在脂族羧酸的存在下酯化，其中酯化纤维素醚的重均分子量M_w通过改变摩尔比[脂族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]来改变。优选的摩尔比如上所述。酯化纤维素醚的重均分子量M_w优选改变，同时保持反应物纤维素醚、脂族单羧酸酐和二羧酸酐以及这些反应物之间的重量比基本上恒定。

本发明的另一个方面是制备酯化纤维素醚的方法，其中将纤维素醚用脂族单羧酸酐或脂族单羧酸酐和二羧酸酐的组合在作为反应稀释剂的脂族羧酸的存在下酯化，其中摩尔比[脂族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]为[5.5/1.0]至[13.0/1.0]，优选为[5.8/1.0]至[11.5/1.0]，更优选为[6.2/1.0]至[10.0/1.0]，最优选为[6.5/1.0]至[9.2/1.0]，且摩尔比[脂族单羧酸酐/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]为[0.9/1.0至10.0/1.0]，优选为[1.0/1.0至8.0/1.0]，更优选为[1.0/1.0至6.0/1.0]，最优选为[1.0/1.0至4.0/1.0]。

尤其优选地，摩尔比[脂族单羧酸酐/二羧酸酐]为[3.5/1]至[8.8/1]，且摩尔比[脂族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]为[4.9/1.0]至[11.5/1.0]。

酯化反应通常在酯化催化剂的存在下、优选在碱金属羧酸盐例如乙酸钠或乙酸钾的存在下进行。摩尔比[碱金属羧酸盐/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]通常为[0.2/1.0]至[50.0/1.0]，优选为[0.3/1.0]至[10.0/1.0]，更优选为[0.4/1.0]至[3.8/1.0]，最优选为[1.5/1.0]至[3.5/1.0]。

通常将反应混合物在60℃-110℃，优选在70-100℃加热足以完成反应的时间段，通常2-25小时，更通常2-8小时。纤维素醚作为原料不总是可溶于脂族羧酸中，而是仅可在脂族羧酸中分散或被脂族羧酸溶胀，尤其是当纤维素醚的取代度相对小时。酯化反应甚至可以使用这种分散的或溶胀的纤维素醚进行，随着酯化反应的进行，反应下的纤维素醚通常溶解于反应稀释剂中，最终得到均质反应混合物。

在酯化反应完成后，反应产物可采用已知的方式从反应混合物沉淀，例如通过与大体积的水接触，例如在美国专利4,226,981、国际专利申请WO 2005/115330或欧洲专利申请EP 0 219 426中描述的。然而，在本发明的一种优选的实施方式中，反应产物混合物与每重量份用于酯化的纤维素醚用量为5-400，优选8-300，更优选10-100，最优选12-50重量份的水接触。重量比[水/除水以外的反应产物混合物]通常为1/1-10/1，优选为1.4/1-5/1，更优选为2/1-3/1。在本发明的一种优选的实施方式中，水和反应产物混合物的组合经历至少800s^-1的剪切速率，优选至少1500s^-1，更优选至少3000s^-1，最优选至少8000s^-1。剪切速率通常最多600,000s^-1，典型地最多500,000s^-1。在本发明的方法中施用这样的剪切速率可用于提供非粘性并且在沉淀和与反应产物混合物分离后具有细颗粒尺寸的纤维素醚的酯。根据已知的沉淀方法不能获得这样的非粘性的细颗粒。该剪切速率可在高剪切装置中得到，例如高剪切混合机，也称为转子-定子混合机或均化器、高剪切磨机或高剪切泵。高剪切装置通常包含与剪切装置的固定部分(也称为“固定物”，例如定子或外壳)组合的转子。固定物在转子和自身之间产生闭合-对接(close-clearance)间隙，并且对于该间隙中的材料形成高剪切区域。固定物可包括单排或多排开口、间隙或齿状物，以诱导一种剪切频率和提高的湍流能量。混合的程度或彻底性的一个度量为通过具有高尖端速度的混合装置产生的剪切力。当一个区域的流体相对于相邻的区域以不同的速度行进时，流体经历剪切。转子的尖端速度为根据下式通过旋转产生的动量的度量：尖端速度＝转子的旋转速率×转子圆周长。剪切速率基于转子和剪切装置的固定部分(其通常称为定子或外壳)之间的间隙距离的反比关系。在高剪切装置不配备定子的情况下，沉淀容器的内壁用作定子。应用公式：剪切速率＝尖端速度/转子的外径和固定物之间的间隙距离。高剪切装置通常在至少4m/s，优选至少8m/s，更优选至少15m/s，最优选至少30m/s的尖端速度下运行。尖端速度通常最多320m/s，通常最多280m/s。

分散的纤维素醚的酯可随后采用已知的方式与混合物的其余部分分离，例如通过离心或过滤或通过倾析沉降。回收的纤维素醚的酯可用水洗涤以除去杂质，并干燥以制备粉末形式的酯化纤维素醚。

根据本发明的方法，制备的酯化纤维素醚具有(i)脂族一价酰基或(ii)式–C(O)–R–COOA的基团，其中R是二价脂族或芳族烃基，或(iii)脂族一价酰基和式–C(O)–R–COOA的基团的组合，其中R是二价脂族或芳族烃基，A是氢或阳离子。阳离子优选为铵阳离子例如NH₄⁺，或碱金属离子例如钠或钾离子，更优选为钠离子。最优选的，A是氢。

脂族一价酰基优选选自乙酰基、丙酰基和丁酰基，例如正丁酰基或异丁酰基。

优选的式–C(O)–R–COOA的基团是：

–C(O)–CH₂–CH₂–COOA，例如–C(O)–CH₂–CH₂–COOH或–C(O)–CH₂–CH₂–COO-Na⁺，

–C(O)–CH＝CH–COOA，例如–C(O)–CH＝CH–COOH或–C(O)–CH＝CH–COO-Na⁺，或者是

–C(O)–C₆H₄–COOA，例如–C(O)–C₆H₄–COOH或–C(O)–C₆H₄–COO-Na⁺。

在式–C(O)–C₆H₄–COOA的基团中，羰基和羧基优选以邻位排列。

优选的酯化纤维素醚是

i)HPMCXY和HPMCX，其中HPMC是羟基丙基甲基纤维素，X是A(醋酸酯)，或X是B(丁酸酯)或X是Pr(丙酸酯)，且Y是S(琥珀酸酯)，或Y是P(邻苯二甲酸酯)或Y是M(马来酸酯)，例如醋酸邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAP)，醋酸马来酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAM)，或醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)或乙酸羟丙基甲基纤维素(HPMCA)；或

ii)邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)，醋酸琥珀酸羟丙基纤维素(HPCAS)，丙酸琥珀酸羟丁基甲基纤维素(HBMCPrS)，丙酸琥珀酸羟乙基羟丙基纤维素(HEHPCPrS)；和醋酸琥珀酸甲基纤维素(MCAS)。

醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)是最优选的酯化纤维素醚。

酯化纤维素醚具有以上进一步说明的DS(甲氧基)和MS(羟基烷氧基)。

酯化纤维素醚具有的一价酰基(例如乙酰基，丙酰基，或丁酰基)的取代度通常为0至1.75，优选为0.05至1.50，更优选为0.10至1.25，最优选为0.20至1.00。

酯化纤维素醚具有的式-C(O)-R-COOA基团(例如琥珀酰基)的取代度为0至1.6，优选为0.05至1.30，更优选为0.05至1.00，最优选为0.10至0.70，或者甚至为0.10至0.60。

i)一价酰基的取代度和ii)式-C(O)-R-COOA基团的取代度的总和大于0。其通常为0.05至2.0，优选为0.10至1.4，更优选为0.20至1.15，最优选为0.30至1.10，特别为0.40至1.00。

乙酸酯和琥珀酸酯基的含量根据“醋酸琥珀酸羟丙甲纤维素”，United States Pharmacopia and National Formulary，NF 29，第1548-1550页测定。对于挥发物校正报道的值(如在以上HPMCAS专题论文中的部分“干燥时的损失”中描述的来测定)。该方法可采用类似的方式来测定丙酰基、丁酰基、邻苯二甲酰基和其它酯基的含量。

酯化纤维素醚中醚基团的含量采用如对于“羟丙甲纤维素”所描述的相同的方式测定，United States Pharmacopeia and National Formulary，USP 35，第3467-3469页。

根据下式，将通过以上分析得到的醚和酯基的含量转化为单个取代基的DS和MS值。该公式可采用类似的方式来测定其它纤维素醚酯的取代基的DS和MS。

M(MeO)＝M(OCH₃)＝31.03Da M(HPO)＝M(OCH₂CH(OH)CH₃)＝75.09Da

M(乙酰基)＝M(COCH₃)＝43.04Da M(琥珀酰基)＝M(COC₂H₄COOH)＝101.08Da

M(AGU)＝162.14Da M(OH)＝17.008Da M(H)＝1.008Da

按照惯例，重量％为基于纤维素重复单元的总重量(包括所有取代基)的平均重量百分数。甲氧基的含量基于甲氧基(即，-OCH₃)的质量报道。羟基烷氧基的含量基于羟基烷氧基(即，-O-亚烷基-OH)的质量报道；例如羟基丙氧基(即，-O-CH₂CH(CH₃)-OH)。脂族一价酰基的含量基于-C(O)-R₁的质量报道，其中R₁是一价脂族基团，例如乙酰基(-C(O)-CH₃)。式-C(O)-R-COOH基团的含量基于该基团的质量报道，例如琥珀酰基(即，-C(O)-CH₂-CH₂-COOH)的质量。

已经发现根据本发明方法制备的酯化纤维素醚具有较高的重均分子量，与基于用作起始原料的纤维素醚的重均分子量所预测的相比。不希望受理论的限制，认为这种较高的分子量是由疏水/亲水链缔合和/或交联反应产生的。

根据以上描述的方法制备的酯化纤维素醚，其重均分子量M_w通常为40000至700000道尔顿，优选为70000至400000道尔顿，更优选为100000至250000道尔顿。在本发明的一种实施方式中，制备的两种或更多种酯化纤维素醚的M_w差值优选为10,000至200,000道尔顿，更优选为20,000至100,000道尔顿。

根据上述方法，制备的酯化纤维素醚的数均分子量M_n通常为10,000至250,000道尔顿，优选为15,000至150,000道尔顿，更优选为20,000至50,000道尔顿。在本发明的一种实施方式中，制备的两种或更多种纤维素醚-酯的M_n差值优选为3,000至80,000道尔顿，更优选为5,000至50,000道尔顿。

根据上述方法，制备的酯化纤维素醚的z-均分子量M_z通常为150,000至2,500,000道尔顿，优选为300,000至2,000,000道尔顿，更优选为500,000至1,800,000道尔顿。在本发明的一种实施方式中，制备的两种或更多种纤维素醚-酯的M_z差值优选为50,000至1,000,000道尔顿，更优选为50,000至600,000道尔顿。

M_w、M_n和M_z根据Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 56(2011)743测量，使用40体积份的乙腈和60体积份含有50mM NaH₂PO₄和0.1M NaNO₃的含水缓冲液的混合物作为流动相。将流动相调节至pH为8.0。M_w、M_n和M_z的测定在实施例中更详细地描述。

现在将在以下实施例中详细的描述本发明的一些实施方式。

实施例

实施例1-3

除非另外提及，否则所有份和百分数基于重量。在实施例中，使用以下测试程序。

醚和酯基的含量

在酯化的纤维素醚中的醚基的含量采用与“羟丙甲纤维素”，United States Pharmacopeia and National Formulary，USP 35，第3467-3469页所描述的相同的方式测定。

以乙酰基(-CO-CH₃)的酯取代和以琥珀酰基(-CO-CH₂-CH₂-COOH)的酯取代根据“醋酸琥珀酸羟丙甲纤维素”，United States Pharmacopia and National Formulary，NF 29，第1548-1550页测定。对酯取代的报道的值校正了挥发物(如在以上HPMCAS专题论文中部分“干燥时的损失”中描述的)。

M_w、M_n和M_z的测定

除非另外说明，否则M_w、M_n和M_z根据Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 56(2011)743测量。流动相为40体积份的乙腈和60体积份含有50mM NaH₂PO₄和0.1M NaNO₃的含水缓冲液的混合物。将流动相调节至pH为8.0。通过0.45μm孔尺寸的注射器过滤器将纤维素醚酯的溶液过滤至HPLC小瓶。

更具体地，所用的化学品和溶剂为：

聚环氧乙烷标准材料(缩写为PEOX 20K和PEOX 30K)购自Agilent Technologies，Inc.Palo Alto，CA，目录号PL2083-1005和PL2083-2005。

乙腈(HPLC级别≥99.9％，CHROMASOL plus)(目录号34998)、氢氧化钠(半导体级别，99.99％，微量金属基)(目录号306576)、水(HPLC级别，CHROMASOLV Plus)(目录号34877)和硝酸钠(99,995％，微量金属基)(目录号229938)购自Sigma-Aldrich，瑞士。

磷酸二氢钠(≥99.999％TraceSelect)(目录号71492)购自FLUKA，瑞士。

通过在小瓶中加入称重的聚合物，并且用已测体积的流动相溶解，制备5mg/mL的PEOX20K的标准化溶液、2mg/mL的PEOX30K的标准溶液和2mg/mL的HPMCAS的样品溶液。使用涂布PTFE的磁力搅拌棒，在搅拌下使所有溶液在室温下在加盖的小瓶中溶解24小时。

通过0.02μm孔尺寸和25mm直径的注射器过滤器(Whatman Anatop 25，目录号6809-2002，Whatman)，将标准化溶液(PEOX 20k，一份制备(single preparation)，N)和标准溶液(PEOX30K，两份制备(double preparation)，S1和S2)过滤至HPLC小瓶中。

通过0.45μm孔尺寸的注射器过滤器(Nylon，例如，Acrodisc 13mm VWR，目录号514-4010)，将测试样品溶液(HPMCAS，一式两份制备，T1，T2)和实验室标准(HPMCAS，单份制备，LS)过滤至HPLC小瓶中。

如Chen，R.等人；Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 56(2011)743-748所描述的进行色谱条件和运行顺序。SEC-MALLS仪器装置包括HP1100HPLC系统，得自Agilent Technologies，Inc.Palo Alto，CA；DAWN Heleos II 18角度激光光散射检测器和OPTILAB rex折射率检测器，均得自Wyatt Technologies，Inc.Santa Barbara，CA。分析尺寸排阻柱( GMPWXL，300×7.8mm)购自Tosoh Bioscience。OPTILAB和DAWN二者在35℃操作。分析SEC柱在室温(24±5℃)下操作。流动相为40体积份乙腈和60体积份含有50mM NaH₂PO₄和0.1M NaNO₃的含水缓冲液的混合物，如下制备：

含水缓冲液：在干净的2L玻璃瓶中，搅拌下，将7.20g磷酸二氢钠和10.2g硝酸钠加入到1.2L净化水中，直至溶解。

流动相：将800mL乙腈加入到1.2L如上制备的含水缓冲液中，搅拌，直至实现良好的混合物，将温度平衡至环境温度。

用10M NaOH将流动相的pH调节至8.0，通过0.2m尼龙膜过滤器过滤。流速为0.5mL/分钟，在线脱气。注射体积为100μL，分析时间为35分钟。

收集MALLS数据，对于HPMCAS使用0.120mL/g的dn/dc值(折射率增量)，通过Wyatt ASTRA软件(版本5.3.4.20)处理。编号1-4、17和18的检测器的光散射信号不用于分子量计算。以下给出代表性色谱试验顺序：B，N，LS，S1(5x)，S2，T1(2x)，T2(2x)，T3(2x)，T4(2x)，S2，T5(2x)，等，S2，LS，W，其中，B代表流动相的空白注射，N1代表标准化溶液；LS代表实验室标准HPMCAS；S1和S2分别代表标准溶液1和2；T1、T2、T3、T4和T5代表测试样品溶液，W代表水注射。(2x)和(5x)表示相同溶液的注射次数。

根据制造商的推荐程序和频率，周期性校准OPTILAB和DAWN二者。对于每一个试验顺序，使用5mg/mL聚环氧乙烷标准(PEOX20K)的100μL注射用于使相对于90°检测器对所有角度光散射检测器标准化。

使用该单-分散的聚合物标准物还能测定OPTILAB和DAWN之间的体积延迟，允许光散射信号适当调整为折射率信号。对于每一个数据段，这需要计算重均分子量(M_w)。

生产醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)

在充分搅拌下，向3L体积的反应容器中引入在下表1中所列出量的冰乙酸、乙酸酐、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、琥珀酸酐和乙酸钠(不含水)。

HPMC具有在下表2中所列出的甲氧基和羟基丙氧基取代度，并且粘度为约3mPa·s，根据ASTM D2363-79(2006重新核准)作为2％水溶液在20℃测量。HPMC的重均分子量为约20000道尔顿。HPMC为Methocel E3 LV Premium纤维素醚，购自Dow Chemical Company。

搅拌下，将混合物在85℃加热3.5小时，以实现酯化。在搅拌下，将1.8L水加入到反应器中，以沉淀HPMCAS。从反应器除去沉淀产物，使用以5200rpm运行的Ultra-Turrax搅拌器S50-G45，通过施用高剪切混合，用35L水洗涤。通过过滤分离产物，并且在50℃干燥过夜。

表1

*以干基计算

表2

DS_M＝DS(甲氧基)：甲氧基的取代度

MS_HP＝MS(羟基丙氧基)：羟基丙氧基的摩尔取代

DOS_Ac：乙酰基的取代度

DOS_s：琥珀酰基的取代度

以上表1和2中的结果说明，纤维素醚的酯的重均分子量可以通过改变摩尔比[脂族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]来改变，甚至当用作起始原料的纤维素醚和酯化试剂的量保持相同时也是如此。此外，制得的HPMCAS的测量的重均分子量M_w高于基于用作起始原料的HPMC的M_w所预测的该值。HPMC的M_w为约20,000道尔顿。考虑通过乙酰基和琥珀酰基带来的重量增加，可以预测约25,000道尔顿(25kDa)的M_w。

在脂族羧酸的存在下制备纤维素醚的酯的方法专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。