专利摘要

本发明公开了一种硫醚类化合物的制备方法及其产品，其中方法包括，在不与底物反应的气体保护下，向乙腈或二氯甲烷中加入亚砜类化合物，降温后加入三氟甲磺酸酐或三氟乙酸酐，再加入芳基酚类化合物，并保持此温度搅拌2～4h，加入磷酸钾，加热至65～75℃，搅拌20～28h后，萃取并浓缩层析得到目标产品。本发明制备硫醚类化合物的方法具有简单、高效、温和和经济的特点。

权利要求

1.一种硫醚类化合物的制备方法，其特征在于：

在氩气保护条件下，依次加入2ml乙腈，以及64.8mg，0.22mmol的苯基-正十二烷基亚砜，降温至0℃，缓慢加入40.8uL，0.24mmol的三氟甲磺酸酐，加入28.9mg，0.2mmol的2-羟基萘，0℃下600rpm搅拌3h，加入188.7mg，0.88mmol磷酸钾，加热至70℃，以600rpm搅拌24h；反应液搅拌结束后使用二氯甲烷萃取，旋蒸，转速为120rpm，温度为38℃，真空度为0.1MPa，时间为4min，使用200目柱层析硅胶进行柱层析 ，展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝99：1。

说明书

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种硫醚类化合物的制备方法及其产品。

背景技术

乌尔曼反应首次报道于1901年，它是有机合成中构建C-C键、C-N键、C-O键和C-S键的有效方法之一。通过乌尔曼反应高效、高产率合成联苯及其衍生物一直是有机合成的研究热点之一。乌尔曼偶合反应所得产物广泛存在于某些具有生理活性天然产物中，例如双黄酮等。同时此反应也在有机合成、医药、农业用品、商用染料以及有机导体和有机半导体等方面有所应用。

传统的的C-S键及C-O键的构建方法，即乌尔曼反应，此反应即使经过多年的改进，依然存在着使用金属催化，金属使用量大，温度高，反应时间长等缺点；而一些过渡金属催化的生成新的C-S键和C-O键的反应，如Buchwald等报道的方法，依然无可避免的使用贵金属，以及高价的有机膦配体。因此，开发一种新型的无金属催化，条件温和的C-S键及C-O键的合成方法，具有很重要的意义。

发明内容

本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。

鉴于上述和/或现有制备硫醚类化合物的技术空白，提出了本发明。

因此，本发明其中的一个目的是解决现有技术中的不足，提供一种产率高，纯度高硫醚类化合物的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：一种硫醚类化合物的制备方法，向乙腈或二氯甲烷中加入亚砜类化合物，降温后加入三氟甲磺酸酐或三氟乙酸酐，再加入芳基酚类化合物，以400～700rpm保温搅拌2～4h后加入磷酸钾，然后加热至65～75℃，以400～700rpm搅拌20～28h，用二氯甲烷萃取后，旋蒸层析，得到目标产品。

作为本发明所述硫醚类化合物的制备方法的一种优选方案，其中：所述降温其是将温度降低至0～4℃。

作为本发明所述硫醚类化合物的制备方法的一种优选方案，其中：所述三氟甲磺酸酐或三氟乙酸酐与所述亚砜类化合物的摩尔比为1.2～1.4：1。

作为本发明所述硫醚类化合物的制备方法的一种优选方案，其中：所述芳基酚类化合物包括苯酚、取代苯酚、萘酚或取代萘酚中的一种或几种，其与所述亚砜类化合物的摩尔比为0.8～1.2：1。

作为本发明所述硫醚类化合物的制备方法的一种优选方案，其中：所述亚砜类化合物包括二烷基亚砜、芳基甲基亚砜或二芳基亚砜中的一种或几种。

作为本发明所述硫醚类化合物的制备方法的一种优选方案，其中：所述磷酸钾与所述芳基酚类化合物的摩尔比为4.0～4.8：1。

作为本发明所述硫醚类化合物的制备方法的一种优选方案，其中：所述乙腈或二氯甲烷的用量为每摩尔亚砜类化合物对应8～10ml。

作为本发明所述硫醚类化合物的制备方法的一种优选方案，其中：所述旋蒸，其转速为100～200rpm，温度为38～40℃，真空为0.08～0.12Mpa，处理时间为3～5min。

作为本发明所述硫醚类化合物的制备方法的一种优选方案，其中：所述层析，其是采用200目柱层析硅胶，展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝80～99：1～20。

本发明的另一个目的是解决现有技术中的不足，提供一种硫醚类化合物。

为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：包括式Ⅰ所示硫醚类化合物，

式中，R¹和R³为各自独立的基团，且碳数为1～12；

R²为取代基团，包括卤素，羰基，酯基，硝基，甲基，甲氧基中的一种或几种。

本发明的有益效果：

(1)本发明所提供的一种硫醚类化合物的制备方法使得简单酚类化合物的酚羟基及其邻位能够同时官能团化，生成新的C-S键及C-O键。

(2)整个反应无需金属催化，特别适用于一些药物类的合成，消除了金属残留等问题的。

(3)操作简单，产率高，纯度在98％以上，产物生物活性好(抗癌活性，抗帕金森活性等)。

(4)条件温和，底物范围广，不但简单酚类可以适用，复杂的天然产物亦可以以此方法进行改性。

(5)研发制得的这类全新的化合物既是潜在的配体，也可以经过后续衍生成为药物。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。其中：

图1为化合物1a的核磁谱图H谱；

图2为化合物1a的核磁谱图C谱，图1和图2表明化合物1a结构正确；

图3为化合物1b的核磁谱图H谱；

图4为化合物1b的核磁谱图C谱，图3和图4表明化合物1b结构正确；

图5为化合物1c的核磁谱图H谱；

图6为化合物1c的核磁谱图C谱，图5和图6表明化合物1c结构正确。

图7为化合物1d的核磁谱图H谱；

图8为化合物1d的核磁谱图C谱，图7和图8表明化合物1d结构正确。

图9为化合物1e的核磁谱图H谱；

图10为化合物1e的核磁谱图C谱，图9和图10表明化合物1e结构正确。

图11为化合物1f的核磁谱图H谱；

图12为化合物1f的核磁谱图C谱，图11和图12表明化合物1f结构正确。

具体实施方式

为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合具体实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。

在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。

其次，此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。

实施例1：

在预先干燥5mL圆底烧瓶中，氩气保护条件下，依次加入乙腈(2mL)，二苯基亚砜(44.5mg，0.22mmol)，降温至0℃，缓慢加入三氟甲磺酸酐(40.8μL，0.24mmol)，加入2-羟基-7-溴萘(44.6mg，0.2mmol)在此温度下以500rpm搅拌3h。加入磷酸钾(188.7mg，0.44mmol)，加热至70℃，以500rpm搅拌24小时。

反应液搅拌结束后，水洗，使用二氯甲烷萃取三次，将几次萃取的有机相合并至100mL茄形瓶内，使用Heidolph旋转蒸发仪，转速为120rpm，温度为38℃，真空度为0.1Mpa，处理3min，再使用200目柱层析硅胶进行柱层析，其展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝99：1，分离得目标化合物1a。(66.9mg，产率为82％，经HPLC分析纯度为98％，从核磁图谱外形、信号、噪声等方面也可以反映出产品纯度极高)。对其进行细胞毒性测试，发现该物质抗癌活性，抗帕金森活性好。

¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(d,J＝1.8Hz,1H),7.84(d,J＝9.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.7Hz,1H),7.55(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),7.32–7.26(m,2H),7.24–7.03(m,8H),6.87(dd,J＝8.6,0.9Hz,2H).

¹³C NMR(100MHz,CDCl3)δ157.75,157.03,137.67,137.22,131.67,130.09,129.89,129.52,128.99,128.92,128.41,127.80,125.75,123.70,122.77,119.98,118.81,118.10.

实施例2：

在预先干燥5mL圆底烧瓶中，氩气保护条件下，依次加入乙腈(2mL)，二苯基亚砜(44.5mg，0.22mmol)，降温至0℃，缓慢加入三氟甲磺酸酐(40.8μL，0.24mmol)，加入2-羟基-6-氰基萘(33.9mg，0.2mmol)，在此温度下以600rpm搅拌3h。加入磷酸钾(188.7mg，0.88mmol)，加热至70℃，以600rpm搅拌24小时。

反应液搅拌结束后，水洗，使用二氯甲烷萃取三次，将几次萃取的有机相合并至100mL茄形瓶内，使用Heidolph旋转蒸发仪，转速为200rpm，温度为38℃，真空度为0.1Mpa，处理4min，再使用200目柱层析硅胶进行柱层析，其展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝99：1，分离得目标化合物1b(57.3mg，产率为81％，经HPLC分析纯度为98％，从核磁图谱外形、信号、噪声等方面也可以反映出产品纯度极高)。对其进行细胞毒性测试，发现该物质抗癌活性，抗帕金森活性好。

¹H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.67(d,J＝8.8Hz,1H),8.22(s,1H),7.91(d,J＝9.0Hz,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.33(t,J＝7.8Hz,2H),7.27(d,J＝8.7Hz,1H),7.21–7.04(m,7H),6.90(d,J＝7.9Hz,2H).

¹³C NMR(150MHz,CDCl3)δ159.62,156.39,138.03,136.92,134.43,132.07,130.09,129.83,129.09,128.37,127.83,127.51,125.96,124.35,120.75,119.32,119.11,119.02,108.82.

实施例3：

在预先干燥5mL圆底烧瓶中，氩气保护条件下，依次加入乙腈(2mL)，4-甲基苯基-正己基亚砜(49.4mg，0.22mmol)，降温至0℃，缓慢加入三氟甲磺酸酐(40.8μL，0.24mmol)，加入2-羟基萘(28.9mg，0.2mmol)，在此温度下以700rpm搅拌三小时。加入磷酸钾(188.7mg，0.88mmol)，加热至70℃，以700rpm搅拌24小时。

反应液搅拌结束后，水洗，使用二氯甲烷萃取三次，将几次萃取的有机相合并至100mL茄形瓶内，使用Heidolph旋转蒸发仪，转速为200rpm，温度为38℃，真空度为0.1Mpa，处理时间为3min，再使用200目柱层析硅胶进行柱层析，其展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝99：1，分离得目标化合物1c(53.3mg，产率为76％，经HPLC分析纯度为98％，从核磁图谱外形、信号、噪声等方面也可以反映出产品纯度极高)。对其进行细胞毒性测试，发现该物质抗癌活性，抗帕金森活性好。

¹H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.53(d,J＝8.6Hz,1H),7.91(d,J＝9.0Hz,1H),7.80(d,J＝8.1Hz,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),7.37(t,J＝7.4Hz,1H),7.31(d,J＝9.0Hz,1H),6.97(d,J＝8.0Hz,2H),6.94(d,J＝8.1Hz,2H),4.10(t,J＝6.4Hz,2H),2.23(s,3H),1.74–1.65(m,2H),1.37–1.29(m,2H),1.29–1.21(m,4H),0.86(t,J＝6.4Hz,3H).

¹³C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.76,136.56,135.05,134.65,131.58,129.62,129.50,128.30,127.61,127.06,125.70,124.09,114.99,114.77,69.97,31.67,29.45,25.63,22.67,21.01,14.17.

实施例4：

1d

在预先干燥5mL圆底烧瓶中，氩气保护条件下，依次加入乙腈(2mL)，4-氰基苯基-甲基亚砜(36.5mg，0.22mmol)，降温至0℃，缓慢加入三氟甲磺酸酐(40.8μL，0.24mmol)，加入2-羟基萘(28.9mg，0.2mmol)，在此温度下以600rpm搅拌3h。加入磷酸钾(188.7mg，0.88mmol)，加热至70℃，以600rpm搅拌24小时。

反应液搅拌结束后，水洗，使用二氯甲烷萃取三次，将几次萃取的有机相合并至100mL茄形瓶内，使用Heidolph旋转蒸发仪，转速为100rpm，温度为38℃，真空度为0.1Mpa，处理时间为5min，再使用200目柱层析硅胶进行柱层析，其展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝99：1，分离得目标化合物1d(40.8mg，产率为70％，经HPLC分析纯度为98％，从核磁图谱外形、信号、噪声等方面也可以反映出产品纯度极高)。对其进行细胞毒性测试，发现该物质抗癌活性，抗帕金森活性好。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ8.65(d,J＝8.5Hz,1H),7.89(d,J＝8.6Hz,2H),7.65(t,J＝7.6Hz,1H),7.60(d,J＝8.7Hz,2H),7.55(t,J＝7.5Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),6.97(d,J＝8.7Hz,2H),2.37(s,3H).

¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ161.81,153.63,135.60,134.30,132.07,131.15,128.70,127.75,126.26,126.20,125.61,121.03,118.99,117.26,105.87,19.06.

实施例5：

在预先干燥5mL圆底烧瓶中，氩气保护条件下，依次加入乙腈(2mL)，苯基-正十二烷基亚砜(64.8mg，0.22mmol)，降温至0℃，缓慢加入三氟甲磺酸酐(40.8μL，0.24mmol)，加入2-羟基萘(28.9mg，0.2mmol)，在此温度下以600rpm搅拌3h。加入磷酸钾(188.7mg，0.88mmol)，加热至70℃，以600rpm搅拌24小时。

反应液搅拌结束后，水洗，使用二氯甲烷萃取三次，将几次萃取的有机相合并至100mL茄形瓶内，使用Heidolph旋转蒸发仪，转速为120rpm，温度为38℃，真空度为0.1Mpa，处理时间为4min，再使用200目柱层析硅胶进行柱层析，其展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝99：1，分离得目标化合物1e(54.7mg，产率为65％，经HPLC分析纯度为98％，从核磁图谱外形、信号、噪声等方面也可以反映出产品纯度极高)。对其进行细胞毒性测试，发现该物质抗癌活性，抗帕金森活性好。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.50(d,J＝8.3Hz,1H),7.93(d,J＝9.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.1Hz,1H),7.50(ddd,J＝8.4,6.8,1.3Hz,1H),7.38(ddd,J＝8.0,6.9,1.1Hz,1H),7.33(d,J＝9.0Hz,1H),7.16–7.09(m,2H),7.06–7.00(m,3H),4.10(t,J＝6.5Hz,2H),1.72–1.63(m,2H),1.27(dd,J＝25.2,13.6Hz,18H),0.89(t,J＝6.9Hz,3H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ158.88,138.73,136.58,131.76,129.66,128.72,128.34,127.68,126.73,125.64,124.85,124.15,114.98,114.21,70.00,32.08,29.82,29.79,29.73,29.65,29.51,29.47,29.46,25.94,22.84,14.26.

实施例6：

在预先干燥5mL圆底烧瓶中，氩气保护条件下，依次加入乙腈(2mL)，苯基甲基亚砜(30.9mg，0.22mmol)，降温至0℃，缓慢加入三氟甲磺酸酐(40.8μL，0.24mmol)，加入雌酚酮(54.1mg，0.2mmol)，在此温度下以600rpm搅拌3h。加入磷酸钾(188.7mg，0.88mmol)，加热至70℃，以600rpm搅拌24小时。

反应液搅拌结束后，水洗，使用二氯甲烷萃取三次，将几次萃取的有机相合并至100mL茄形瓶内，使用Heidolph旋转蒸发仪，转速为200rpm，温度为38℃，真空度为0.1Mpa，处理时间为3min，再使用200目柱层析硅胶进行柱层析，其展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝80：20，分离得目标化合物1f(53.4mg，产率为68％，经HPLC分析纯度为98％，从核磁图谱外形、信号、噪声等方面也可以反映出产品纯度极高)。对其进行细胞毒性测试，发现该物质抗癌活性，抗帕金森活性好。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.26–7.20(m,5H),7.19–7.15(m,1H),6.66(s,1H),3.80(s,3H),2.96–2.88(m,2H),2.55–2.44(m,1H),2.20(dd,J＝11.6,4.2Hz,2H),2.16–2.10(m,1H),2.10–2.05(m,1H),2.03–1.98(m,1H),1.92–1.86(m,1H),1.60(dd,J＝15.5,6.6Hz,2H),1.55–1.49(m,1H),1.46–1.38(m,3H),0.89(s,3H).

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ220.8，156.68,138.35,136.54,132.87,131.48,129.40,129.00,126.20,119.35,111.76,56.10,50.48,48.08,44.00,38.36,35.96,31.63,29.81,26.59,25.88,21.69,13.97.

由实施例6结果可见，雌酚酮可以以本发明提供的方法进行修饰，一些含有酚羟基的且羟基邻位无取代的天然酚类化合物，都可以用本发明提供的方法进行修饰，生成新的C-S键及C-O键，赋予其新的性质与功能。

由此可见，本发明所提供的一种硫醚类化合物的制备方法使得简单酚类化合物的酚羟基及其邻位能够同时官能团化，生成新的C-S键及C-O键；整个反应无需金属催化，特别适用于一些药物类的合成，消除了金属残留等问题的；操作简单，产率高，纯度在98％以上，产物生物活性好(抗癌活性，抗帕金森活性等)；条件温和，底物范围广，不但简单酚类可以适用，复杂的天然产物亦可以以此方法进行改性。)研发制得的这类全新的化合物既是潜在的配体，也可以经过后续衍生成为药物。

应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

一种硫醚类化合物的制备方法及其产品专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。