专利摘要

本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种25-羟基胆固醇醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：（1）将25-羟基-7-酮基胆固醇醋酸酯和对甲苯磺酰肼在机械研磨条件下进行反应；（2）步骤（1）反应产物经过重结晶得到25-羟基胆固醇醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙。本发明的制备方法无需使用酸催化剂；并且大幅度减少了制备过程中有机溶剂的使用，具体操作简便，收率高，三废少，后处理简单，产品易分离纯化。

权利要求

1.一种25-羟基胆固醇醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：（1）将25-羟基-7-酮基胆固醇醋酸酯和对甲苯磺酰肼在机械研磨条件下进行反应；（2）步骤（1）反应产物经过重结晶得到25-羟基胆固醇醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，25-羟基-7-酮基胆固醇二醋酸酯和对甲苯磺酰肼的摩尔比为1:1-5。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，25-羟基-7-酮基胆固醇二醋酸酯和对甲苯磺酰肼的摩尔比为1:1-1.5。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，机械研磨反应时间为0.1-4h。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，机械研磨反应温度为30-50℃。

6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述重结晶所采用的溶剂为醇类、酮类或烷烃类溶剂的一种或两种以上的混合溶剂。

7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述重结晶所采用的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、丁酮、正己烷、环己烷溶剂中的一种或两种以上的混合溶剂。

8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述方法按照如下步骤进行：将25-羟基-7-酮基胆固醇二醋酸酯和对甲苯磺酰肼按照摩尔比为1：1-5加入到球磨罐中球磨反应0.1-4h，反应完毕后经重结晶得到白色固体即为25-羟基胆固醇醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙。

说明书

技术领域

本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种25-羟基胆固醇醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙的合成方法。

背景技术

25-羟基胆固醇醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙是合成25-羟基-7-脱氢胆固醇的原料，25-羟基-7-脱氢胆固醇经过紫外光照射可合成25-羟基维生素D₃。25-羟基维生素D₃又名骨化二醇，是维生素D₃在人体内肝脏的活性代谢产物，具有很强的生理活性，可在医药和饲料中使用，亦可作为原料制备骨化三醇1α,25-双羟基维生素D₃。

现有技术中，25-羟基胆固醇醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙一般以7-酮基-25-乙酰氧基胆固醇醋酸酯为原料，在酸催化下与对甲苯磺酰肼反应制备而来。具体反应式如下（EuropeanJournalofMedicinalChemistry,2004,39,1067-1071）：

在上述制备方法中，7-酮基-25-乙酰氧基胆固醇醋酸酯和对甲苯磺酰肼在无水甲醇中，用浓盐酸催化反应24小时以上才能以较好的收率制得目标产物。该方法缺点是反应时间长，而且浓盐酸的使用对设备腐蚀严重。

无有机溶剂的机械化学反应技术为近年来发展的一门新技术，可解决传统化学合成方法如有机溶剂用量大、反应时间长、收率低、后处理麻烦等诸多问题。因此，开发一种高效、无有机溶剂、环保且易实现产业化的25-羟基胆固醇醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙合成方法，具有较高的经济和社会效益。

发明内容

本发明的目的是为了解决现有技术25-羟基胆固醇醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙的合成方法存在反应时间长、收率低、对生产设备腐蚀严重的问题，提供一种操作简便且高效，并且不使用有机溶剂、环保节能的25-羟基胆固醇醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙的合成方法。

为了达到上述发明目的，本发明具体采用以下技术方案：

一种25-羟基胆固醇醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：（1）将25-羟基-7-酮基胆固醇醋酸酯和对甲苯磺酰肼在机械研磨条件下进行反应；（2）步骤（1）反应产物经过重结晶得到25-羟基胆固醇醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙。

25-羟基胆固醇醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙的结构式如下：

；

25-羟基-7-酮基胆固醇醋酸酯的英文名称为25-hydroxy-7-oxocholesterol-diactate或25-hydroxy-7-oxocholesterol-acetate，其结构式如下：

。

作为优选，25-羟基-7-酮基胆固醇醋酸酯和对甲苯磺酰肼的摩尔比为1:1-5。

作为优选，25-羟基-7-酮基胆固醇醋酸酯和对甲苯磺酰肼的摩尔比为1:1-1.5。

作为优选，机械研磨反应时间为0.1-4h。机械研磨反应采用球磨。

作为优选，机械研磨反应温度为30-50℃。

作为优选，所述重结晶所采用的溶剂为醇类、酮类或烷烃类溶剂的一种或两种以上的混合溶剂。

作为优选，所述重结晶所采用的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、丁酮、正己烷、环己烷溶剂中的一种或两种以上的混合溶剂。

作为优选，所述方法按照如下步骤进行：将25-羟基-7-酮基胆固醇二醋酸酯和对甲苯磺酰肼按照摩尔比为1：1-5加入到球磨罐中球磨反应0.1-4h，反应完毕后经重结晶得到白色固体即为25-羟基胆固醇醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙。

本发明与现有技术相比，有益效果是：

1）无需使用酸催化剂；

2）机械研磨反应过程无需使用有机溶剂，从而大幅度减少了制备过程中有机溶剂的使用；

3）操作简便，收率高，三废少，后处理简单，产品易分离纯化。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的技术方案作进一步描述说明。

实施例1：

在室温下，将5.0g（10mmol）25-羟基-7-酮基胆固醇二醋酸酯、1.86g（10mmol）对甲苯磺酰肼加入到球磨罐中，球磨反应0.2小时，反应完毕后用25mL无水乙醇重结晶，得到白色固体25-羟基胆固醇二醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙6.42g，收率96%。

经检测，产物的具体特性如下：

熔点:146~148℃,¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ=7.84(d,J=8.0Hz,2H),7.30(d,J=8.0Hz,2H),5.95(s,1H),4.59-4.64(m,1H),2.43(m,3H),2.26-2.20(m,2H),2.05(s,3H),2.00-2.03(m,1H),1.98(s,3H),1.48-1.92(m,8H),1.44(m,6H),1.15-1.42(m,8H),1.11(s,3H),1.02-1.07(m,5H),0.92-0.93(m,4H),0.66(s,3H).MS(ESI):m/z(%)=669.4(M⁺+1)。

实施例2：

25-羟基-7-酮基胆固醇二醋酸酯（5.0g（10mmol））和对甲苯磺酰肼的摩尔比为1：2，其他操作同实施例1，得到25-羟基胆固醇二醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙6.36g，收率95%。

实施例3：

25-羟基-7-酮基胆固醇醋酸酯（5.0g（10mmol））和对甲苯磺酰肼的摩尔比为1：5，其他操作同实施例1，得到25-羟基胆固醇醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙6.15g，收率92%。

实施例4：

球磨反应时间为0.1小时，其他操作同实施例1，得到25-羟基胆固醇二醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙5.95g，收率89%。

实施例5：

球磨反应时间为4小时，其他操作同实施例1，得到25-羟基胆固醇二醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙4.75g，收率71%。

实施例6：

重结晶溶剂变为丙酮，其他操作同实施例1，得到25-羟基胆固醇二醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙6.29g，收率94%。

实施例7：

重结晶溶剂变为正己烷，其他操作同实施例1，得到25-羟基胆固醇二醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙6.09g，收率91%。

实施例8：

重结晶溶剂变为乙醇:正己烷=80:20，其他操作同实施例1，得到25-羟基胆固醇二醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙5.9g，收率88.2%。

实施例9：

在30℃下，将25-羟基-7-酮基胆固醇二醋酸酯和对甲苯磺酰肼按照摩尔比为1:1.5加入到球磨罐中，将球磨罐封闭后，将球磨罐置于球磨机上进行球磨，球磨过程为速度递增的2个球磨阶段，第1个球磨反应0.5小时，第2个球磨反应1小时，反应完毕后用30mL无水乙醇重结晶，得到白色固体25-羟基胆固醇二醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙，收率97%，所使用球磨机为德国型号为RetschPM200的行星式球磨机。

一种25-羟基胆固醇醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙的合成方法专利购买费用说明

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