专利摘要

本发明提供一种将氰基通过催化转化成氘代甲基的方法、制备得到的芳香族氘代甲基化合物及其应用，所述方法为：以氘气为氘源，在金属催化剂的作用下，使芳香族氰基化合物反应生成芳香族氘代甲基化合物。本发明以氘气为氘源，将氰基直接催化成氘代甲基，操作简单，原料便宜易得，反应产率高，产物氘代率高，可以应用于大规模生产。本发明制备得到的芳香族氘代甲基化合物可以作为氘代药物或者可制备得到氘代药物或氘代药物组合物，可以在达到保持药物分子活性基本不变的同时，提高药物药代动力学、药效动力学或者降低药物代谢毒性。

权利要求

1.一种将氰基通过催化转化成氘代甲基的方法，其特征在于，所述方法为：以氘气为氘源，在催化剂的作用下，使芳香族氰基化合物反应生成芳香族氘代甲基化合物；所述催化剂为钯碳和/或氢氧化钯碳，所述催化剂的用量为芳香族氰基化合物质量的2.5～10％；所述芳香族氰基化合物为苯甲腈、2-氰基苯酚、3-氰基苯酚、4-氰基苯酚、4-甲氧基氰苯、2-甲氧基氰苯、4-氰基苯甲酸甲酯、2-氰基苯甲酸甲酯、2-氰基苯甲酸乙酯、4-氰基苯甲酸乙酯、4-氰基联苯、5-氰基吲哚、4-氨基苯腈或萘-2-甲腈中的任意一种；所述反应时氘气压力为0.1～3MPa；

所述反应的溶剂为正已烷和氘水的组合，四氢呋喃、氘代甲醇和氘水的组合，乙酸乙酯和氘水组合，环已烷和氘水的组合或者正己烷、乙酸乙酯和氘水的组合。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述钯碳为无水钯碳和/或含有氘水的钯碳。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氢氧化钯碳为无水氢氧化钯碳和/或含氘水的氢氧化钯碳。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述正已烷和氘水的组合中正己烷和氘水的体积比为10:1～100:1。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述正已烷和氘水的体积比为10:1。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述四氢呋喃、氘代甲醇和氘水的组合中四氢呋喃、氘代甲醇和氘水的体积比为10:0.1:1～10:10:1。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述四氢呋喃、氘代甲醇和氘水的体积比为10:0.1:1。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述乙酸乙酯和氘水组合中乙酸乙酯和氘水的体积比为10:1。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法制备得到的芳香族氘代甲基化合物。

10.根据权利要求9所述的芳香族氘代甲基化合物在氘代药物或氘代药物组合物制备中的应用。

说明书

技术领域

本发明属于化合物合成技术领域，涉及一种将氰基通过催化转化成氘代甲基的方法、由其制备得到的芳香族氘代甲基化合物及其应用。

背景技术

氘是氢的一种稳定的同位素，其相对原子量是氢的二倍，且在一般情况下，氘具有非常低的毒性。由于氘的性质，化合物中的碳氘键(C-D)比碳氢键(C-H)的振动零点能低，更具稳定性。因此，在药物中，将部分氢原子替换成氘原子，达到保持药物分子活性基本不变的同时，提高药物药代动力学、药效动力学或者降低药物代谢毒性。

目前，常见的氘代药物，是将药物结构中的部分甲基替换为氘代甲基，如SD-809(氘代丁苯那嗪)，氘代AZD9291等。氘代甲基的引入一般采用试剂如氘代碘甲烷、硼氘化钠、氘代溶剂、氘气等。而在这其中，采用氘代碘甲烷的居多，其氘代率稳定且收率高，但是氘代碘甲烷自身受反应类型限制，有一些反应无法采用此方法引入氘代甲基，且氘代碘甲烷价格相对昂贵。也有采用硼氘化钠，但其自身昂贵的价格限制其大规模生产。采用较便宜的氘代溶剂如氘水来对甲基氘代，往往会出现氘代率不理想情况。以氘气为氘源，压力下，将氰基催化转化成氘代甲基是一种新的引入氘代甲基的策略。目前，可供参考是氰基转化为甲基的方法。如Synlett 2011,No.14,2025–2028中，氰基以氢气为氢源，氢氧化钯催化下转化为甲基。在同样条件下，仅仅将氢气替换成氘气，由于无法避免溶剂及催化剂中的氢源，非氘代产物优先生成。Synthesis，1980，10，802-803中报道了在氢气压力下，镍/三氧化铝为催化剂，可以直接将氰基转化为甲基，但此方法需要很高的温度才能实现。还有一些氰基转化为甲基的方法，但其氢源并不是来源于氢气，如Chem Ber,99,227,1966报道了在10％Pd/C催化下实现了氰基直接转化为甲基，但其氢源是一种帖类化合物，除非有氘代的帖类化合物作为氘源，否则这样的方法就无法应用到合成氘代甲基上。

因此，在本领域期望开发一种在较温和条件下高产率地将氰基直接催化成氘代甲基的方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种将氰基催化转化成氘代甲基的方法、由其制备得到的芳香族氘代甲基化合物及其应用，本发明的方法操作简单，原料便宜易得，产率高，氘代率高，有利于大规模生产。

为达此目的，本发明采用以下技术方案：

一方面，本发明提供一种将氰基催化转化成氘代甲基的方法，所述方法为：以氘气为氘源，在催化剂的作用下，使芳香族氰基化合物反应生成芳香族氘代甲基化合物。

本发明所述反应的方程式可表示为

优选地，所述催化剂为钯碳和/或氢氧化钯碳。

优选地，所述钯碳为无水钯碳和/或含有氘水的钯碳。

优选地，所述氢氧化钯碳为无水氢氧化钯碳和/或含氘水的氢氧化钯碳。

优选地，所述芳香族氰基化合物包括苯基氰基化合物、萘基氰基化合物或吲哚基氰基化合物中的任意一种。

优选地，所述芳香族氰基化合物包含苯甲腈、2-氰基苯酚、3-氰基苯酚、4-氰基苯酚、4-甲氧基氰苯、2-甲氧基氰苯、4-氰基苯甲酸甲酯、2-氰基苯甲酸甲酯、2-氰基苯甲酸乙酯、4-氰基苯甲酸乙酯、4-氰基联苯、5-氰基吲哚、4-氨基苯腈或萘-2-甲腈中的任意一种。

在本发明中，所述方法能够使芳香族氰基化合物反应生成芳香族氘代甲基化合物，而不能使脂环族氰基化合物转化为脂环族氘代甲基化合物，这是因为大多脂环族氰基化合物反应生成氘代胺基，而很难反应生成氘代甲基。

优选地，所述催化剂的用量为芳香族氰基化合物质量的2.5％～10％，例如2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、6％、7％、8％、9％或10％。

优选地，所述反应时氘气压力为0.1Mpa～3Mpa，例如0.1Mpa、0.3Mpa、0.5Mpa、0.8Mpa、1Mpa、1.2Mpa、1.5Mpa、1.8Mpa、2Mpa、2.3Mpa、2.5Mpa、2.8Mpa或3Mpa。

优选地，所述反应的溶剂为正己烷、环己烷、乙酸乙酯、氘代甲醇、四氢呋喃或氘水中的任意一种或至少两种的组合，优选正已烷和氘水的组合，四氢呋喃、氘代甲醇和氘水的组合或者乙酸乙酯和氘水组合。

优选地，所述正已烷和氘水的组合中正己烷和氘水的体积比为10:1～100:1，例如10:1、15:1、20:1、25:1、30:1、35:1、40:1、50:1、60:1、70:1、80:1、90:1或100:1，优选10：1。

优选地，所述四氢呋喃、氘代甲醇和氘水的组合中四氢呋喃、氘代甲醇和氘水的体积比为10:0.1:1～10:10:1，例如10:0.1:1、10:0.5:1、10:0.8:1、10:1:1、10:2:1、10:3:1、10:4:1、10:5:1、10:6:1、10:7:1、10:8:1、10:9:1或10:10:1，优选10:0.1:1。

优选地，所述乙酸乙酯和氘水组合中乙酸乙酯和氘水的体积比为10:1。

本发明相对于现有技术一方面不使用氢气，而是使用氘气作为氘源，另一方面添加氘水，增加氘源来提高氘代产物生成率。

另一方面，本发明提供了由如上所述的制备方法制备得到的芳香族氘代甲基化合物。

经过本发明所述的制备方法制备得到的芳香族氘代甲基化合物的氘代率高，更具稳定性。

另一方面，本发明提供如上所述的芳香族氘代甲基化合物在氘代药物或氘代药物组合物制备中的应用。

本发明制备的芳香族氘代甲基化合物可以作为氘代药物或者可制备得到氘代药物或氘代药物组合物，可以在达到保持药物分子活性基本不变的同时，提高药物药代动力学、药效动力学或者降低药物代谢毒性。

相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：

本发明以氘气为氘源，将氰基直接催化成氘代甲基，操作简单，原料便宜易得，产率高，氘代率高，有利于大规模生产。本发明制备得到的芳香族氘代甲基化合物可以作为氘代药物或者可制备得到氘代药物或氘代药物组合物，可以在达到保持药物分子活性基本不变的同时，提高药物药代动力学、药效动力学或者降低药物代谢毒性。

具体实施方式

下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。

实施例1

在本实施例中，通过以下制备方法制备芳香族氘代甲基化合物，反应式如下：

将2-甲氧基苯甲腈(1g)与含氘水氢氧化钯碳(0.1g)混合在氘代甲醇(10mL)中，0.1MPa氘气压力下，室温搅拌18小时，反应结束后，过滤得到2-氘代甲基苯甲醚，产率90％，氘代率98％。

1H NMR(400MHz,d6-DMSO),δ7.15(m,2H),6.92(d,1H),6.84(m,1H)，3.77(s,3H)；GC-MS:MS 125。

实施例2

在本实施例中，通过以下制备方法制备芳香族氘代甲基化合物，反应式如下：

将2-甲氧基苯甲腈(1g)与无水钯碳(0.1g)混合在氘代甲醇(10mL)中，0.1MPa氘气压力下，室温搅拌48小时，反应结束后，过滤得到2-氘代甲基苯甲醚，产率92％，氘代率98.3％。

实施例3

在本实施例中，通过以下制备方法制备芳香族氘代甲基化合物，反应式如下：

将2-甲氧基苯甲腈(1g)与无水钯碳(0.1g)混合在氘代甲醇(10mL)中，0.1MPa氘气压力下，60度搅拌24小时，反应结束后，过滤得到2-氘代甲基苯甲醚，产率90％，氘代率98.2％。

实施例4

在本实施例中，通过以下制备方法制备芳香族氘代甲基化合物，反应式如下：

将2-甲氧基苯甲腈(1g)与钯碳(0.1g)混合在四氢呋喃：氘代甲醇：氘水(10mL：0.5mL：1mL)中，0.1MPa氘气压力下，60度搅拌24小时，反应结束后，过滤得到2-氘代甲基苯甲醚，产率94％，氘代率98.5％。

实施例5

在本实施例中，通过以下制备方法制备芳香族氘代甲基化合物，反应式如下：

将2-甲氧基苯甲腈(1g)与钯碳(0.1g)混合在乙酸乙酯：氘水(10mL：1mL)中，2MPa氘气压力下，100度搅拌24小时，反应结束后，过滤得到2-氘代甲基苯甲醚，产率100％，氘代率98.5％。

实施例6

在本实施例中，通过以下制备方法制备芳香族氘代甲基化合物，反应式如下：

将2-甲氧基苯甲腈(1g)与钯碳(0.1g)混合在正己烷(10mL)中，0.1MPa氘气压力下，60度搅拌24小时，反应结束后，过滤得到2-氘代甲基苯甲醚，产率92％，氘代率98％。

实施例7

在本实施例中，通过以下制备方法制备芳香族氘代甲基化合物，反应式如下：

将2-甲氧基苯甲腈(1g)与钯碳(0.1g)混合在正己烷：氘水(10mL：1mL)中，0.1MPa氘气压力下，60度搅拌24小时，反应结束后，过滤得到2-氘代甲基苯甲醚，产率90％，氘代率98.6％。

实施例8

在本实施例中，通过以下制备方法制备芳香族氘代甲基化合物，反应式如下：

将2-甲氧基苯甲腈(1g)与钯碳(0.1g)混合在环己烷：氘水(10mL：1mL)中，0.1MPa氘气压力下，60度搅拌24小时，反应结束后，过滤得到2-氘代甲基苯甲醚，产率95％，氘代率98.5％。

实施例9

在本实施例中，通过以下制备方法制备芳香族氘代甲基化合物，反应式如下：

将2-甲氧基苯甲腈(1g)与钯碳(0.3g)混合在正己烷：氘水(20mL：2mL)中，3MPa氘气压力下，100度搅拌24小时，反应结束后，过滤得到2-氘代甲基苯甲醚，产率93％，氘代率98.2％。

实施例10

在本实施例中，通过以下制备方法制备芳香族氘代甲基化合物，反应式如下：

将2-甲氧基苯甲腈(5g)与钯碳(0.5g)混合在正己烷：氘水(10mL：1mL)中，2MPa氘气压力下，100度搅拌24小时，反应结束后，过滤得到2-氘代甲基苯甲醚，产率91％，氘代率98％。

实施例11

在本实施例中，通过以下制备方法制备芳香族氘代甲基化合物，反应式如下：

将2-甲氧基苯甲腈(5g)与钯碳(0.1g)混合在正己烷：氘水(5mL：0.5mL)中，2MPa氘气压力下，120度搅拌24小时，反应结束后，过滤得到2-氘代甲基苯甲醚，产率91％，氘代率98.3％。

实施例12

在本实施例中，通过以下制备方法制备芳香族氘代甲基化合物，反应式如下：

将2-氰基苯酚(1g)与钯碳(0.1g)混合在正己烷：乙酸乙酯：氘水(10mL：1mL：1mL)中，2MPa氘气压力下，100度搅拌24小时，反应结束后，过滤得到氘代甲基苯酚，产率90％，氘代率98％。

1H NMR(400MHz,CDCl3),δ7.08-7.15(m,2H),6.85-6.89(t,1H),6.78-6.80(d,1H)；GC-MS：MS 111。

实施例13

在本实施例中，通过以下制备方法制备芳香族氘代甲基化合物，反应式如下：

将4-氰基苯酚(1g)与钯碳(0.1g)混合在正己烷：乙酸乙酯：氘水(10mL：1mL：1mL)中，2MPa氘气压力下，100度搅拌24小时，反应结束后，过滤得到4-氘代甲基苯酚，产率90％，氘代率98％。

GC-MS：MS 111。

实施例14

在本实施例中，通过以下制备方法制备芳香族氘代甲基化合物，反应式如下：

将4-氰基苯甲酸甲酯(1g)与钯碳(0.1g)混合在正己烷：乙酸乙酯：氘水(20mL：2mL：2mL)中，2MPa氘气压力下，100度搅拌24小时，反应结束后，过滤得到4-氘代甲基苯甲酸甲酯,产率80％，氘代率98％。

1H NMR(400MHz,CDCl3),δ7.93-7.95(m,2H),7.24-7.28(m,2H),3.91(s,3H)。

实施例15

在本实施例中，通过以下制备方法制备芳香族氘代甲基化合物，反应式如下：

将2-氰基苯甲酸甲酯(1g)与钯碳(0.1g)混合在正己烷：乙酸乙酯：氘水(20mL：2mL：2mL)中，2MPa氘气压力下，100度搅拌24小时，反应结束后，过滤得到2-氘代甲基苯甲酸甲酯，产率50％，氘代率98％。

1H NMR(400MHz,CDCl3),δ7.91-7.93(m,1H),7.39-7.4(m,1H),7.24-7.27(m,2H),3.91(s,3H)；GC-MS：MS 153。

实施例16

在本实施例中，通过以下制备方法制备芳香族氘代甲基化合物，反应式如下：

将苯甲氰(1g)与钯碳(0.1g)混合在正己烷：氘水(20mL：2mL)中，2MPa氘气压力下，100度搅拌24小时，反应结束后，过滤得到氘代甲苯，产率90％，氘代率98％。

GC-MS:R.time 3.549MS 95。

实施例17

在本实施例中，通过以下制备方法制备芳香族氘代甲基化合物，反应式如下：

将4-氰基联苯(1g)与钯碳(0.1g)混合在正己烷：乙酸乙酯：氘水(20mL：2mL：2mL)中，2MPa氘气压力下，100度搅拌24小时，反应结束后，过滤得到4-氘代甲基苯甲酸甲酯，产率70％，氘代率98％。

1H NMR(400MHz,CDCl3),δ7.63-7.61(d,2H),7.52-7.54(d,2H),7.44-7.48(m,2H),7.36-7.38(m,1H),7.28-7.30(m,2H)。

实施例18

在本实施例中，通过以下制备方法制备芳香族氘代甲基化合物，反应式如下：

将2-萘氰(1g)与钯碳(0.1g)混合在正己烷：乙酸乙酯：氘水(20mL：2mL：2mL)中，2MPa氘气压力下，100度搅拌24小时，反应结束后，过滤得到2-氘代甲基萘氰，产率60％，氘代率98％。

GC-MS:R.Time 6.6,MS 145。

实施例19

在本实施例中，通过以下制备方法制备芳香族氘代甲基化合物，反应式如下：

将5-氰基吲哚(1g)与钯碳(0.1g)混合在正己烷：乙酸乙酯：氘水(20mL：2mL：2mL)中，2MPa氘气压力下，100度搅拌24小时，反应结束后，过滤得到氘代产物，产率90％，氘代率98％。

1H NMR(400MHz,CDCl3),δ6.98(s,1H),6.85-6.87-7.54(m,1H),6.64-6.65(m,1H),3.54(s,2H)；GC-MS:R.Time 6.653,MS 138。

申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

一种将氰基催化转化成氘代甲基的方法、制备得到的芳香族氘代甲基化合物及其应用专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。