专利摘要

本发明公开了一种手性氨基硫醚化合物及其制备方法：从氮杂二烯和硫亲核试剂出发，在有机催化剂的作用下反应可以得到含各种取代基的手性氨基硫醚化合物。本发明操作简便实用，产率高，对映选择性高。

权利要求

1.一种手性氨基硫醚化合物的制备方法，其特征在于，所述方法的反应式和条件如下：

式中，Ar为萘基或任选地被至少一个选自C1-6烷基、卤素或甲氧基的基团取代的苯基；

R1为对甲苯磺酰基、2,4,6-三甲基苯磺酰基、甲磺酰基或对硝基苯磺酰基；R2为烷基、萘基、或任选地被至少一个选自C1-6烷基、卤素或甲氧基的基团取代的苯基；

R为三苯基甲基或苯基；

X为氧或硫；

所述的双功能有机催化剂为以下结构中的一种：

所述化合物1与硫化物2的摩尔比为1:1-1:5；

所述化合物1与双功能有机催化剂的摩尔比为1:0.01-1:0.2；

所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、苯、甲苯、氯苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯中的至少一种。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：

步骤一，在20-30℃下，将化合物1放入反应瓶中，得体系Ⅰ；

步骤二，向体系Ⅰ中加入硫化物2，得体系Ⅱ；

步骤三，向体系Ⅱ中加入有机催化剂，得体系Ⅲ；

步骤四，向体系Ⅲ中加入有机溶剂，得体系Ⅳ；

步骤五，将体系Ⅳ在-20℃到0℃下反应3-48小时，反应结束后用硅胶柱层析得到所述的手性氨基硫醚化合物。

3.如权利要求2所述的方法，其特征在于：

所述方法步骤一中的化合物1于步骤四中的有机溶剂中的浓度为0.01-1.0mol/L。

4.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述方法的对映选择性为80-94％ee。

说明书

技术领域

本发明涉及手性氨基硫醚化合物，具体地说是一种应用有机催化体系高度对映选择性合成手性氨基硫醚化合物的方法。

背景技术

硫元素是一种分布及其广泛的元素，大量的存在于天然产物、药物以及各种各样的生物系统中。著名的抗生素青霉素就包含有硫原子。因此，具有光学活性的有机硫化合物的合成以及应用就引起了合成化学家的广泛兴趣。

对于构建C-C键或C-X键来说，不对称Michael加成是一种非常有效的策略，此策略具有非常好的原子经济性。在这其中，人们已经发展了许多有效的手性金属络合物和有机催化剂来实现硫供体对Michael受体的加成反应。(文献一：a)D.Enders,K.Lüttgen,A.A.Narine,Synthesis 2007,959-980；b)J.-S.Yu,H.-M.Huang,P.-G.Ding,X.-S.Hu,F.Zhou,J.Zhou,ACS Catal.2016,6,5319-5344)。然而，不对称的硫-Michael加成反应局限于α,β-不饱和羰基化合物。据我们所知，硫对α,β-不饱和亚胺的Michael加成却非常之少。这可能是由于以下原因造成的：1)α,β-不饱和亚胺不够稳定，易水解为α,β-不饱和酮；2)低的反应活性、难以控制的对映选择性和区域选择性。所以，硫对α,β-不饱和亚胺的Michael加成的例子少之又少。在2016年，刘小组报道了一种硫对原位产生的插烯亚胺中间体的Michael加成反应。(文献二：P.Chen,S.-m.Lu,W.Guo,Y.Liu,C.Li,Chem.Commun.2016,52,96-99.)。该方法并非以α,β-不饱和亚胺为起始原料，而是以α,β-不饱和亚胺的前体磺酰吲哚为原料，原位产生插烯亚胺中间体，这就增加了该反应对碱的依赖而增加了成本。同时，该反应的氮原子上不能进行有效的取代基变化，这就导致了该反应底物的局限性。因此，发展一种简单、有效、成本低廉以及底物多样性的硫亲核试剂对α,β-不饱和亚胺的不对称Michael加成反应，从而得到一系列手性氨基硫醚化合物是非常必要的。

发明内容

本发明的目的是从化合物1和硫化物2出发，经过一步反应可以高产率、高对映选择性地得到一系列含各种取代基的手性氨基硫醚化合物。

本发明的技术方案如下：

本发明提供一种手性氨基硫醚化合物，所述手性氨基硫醚化合物为下式所示的结构：

式中，Ar为苯基、萘基或任选地被至少一个选自C_1-6烷基、卤素或甲氧基的基团取代的苯基；R¹为对甲苯磺酰基、2,4,6-三甲基苯磺酰基、甲磺酰基或对硝基苯磺酰基；R²为烷基、苯基、萘基、或任选地被至少一个选自C_1-6烷基、卤素或甲氧基的基团取代的苯基；R为三苯基甲硫基或苯基；X为氧或硫。

本发明提供的是一类具有不同立体和电子效应取代基的手性氨基硫醚化合物。

本发明还提供上述手性氨基硫醚化合物的合成方法，采用化合物1(氮杂二烯)和硫化物2为反应物；采用双功能有机催化剂作为反应催化剂，所述方法的反应式和条件如下：

所述反应物和产物中取代基Ar为苯基、取代苯基或萘基，取代苯基上的取代基为C_1-6烷基、卤素、甲氧基。R¹为对甲苯磺酰基、2,4,6-三甲基苯磺酰基、甲磺酰基或对硝基苯磺酰基；R²为烷基、苯基、取代苯基或萘基，取代苯基上的取代基为C_1-6烷基、卤素、甲氧基；R为三苯基甲硫基或苯基；X为氧、硫；

所述的双功能有机催化剂为奎宁，奎尼丁，辛可宁，辛可尼丁，硫脲，方酰胺中的一种；

优选所述化合物1与硫化物2的摩尔比为1:1-1:5。

优选所述化合物1与有机催化剂的摩尔比为1:0.01-1:0.2。

上述方法优选包括以下步骤：

步骤一，在20-30℃下，将化合物1放入反应瓶中，得体系Ⅰ；

步骤二，向体系Ⅰ中加入硫化物2，得体系Ⅱ；

步骤三，向体系Ⅱ中加入有机催化剂，得体系Ⅲ；

步骤四，向体系Ⅲ中加入有机溶剂，得体系Ⅳ；

步骤四，将体系Ⅳ在-20℃到0℃下反应3-48小时，反应结束后用硅胶柱层析得到产品化合物。

步骤四所述的有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、苯、甲苯、氯苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯中的至少一种。

所述方法的对映选择性为80-94％ee。

所述手性氨基硫醚化合物作为手性氨基硫醇化合物的前体。手性氨基硫醚化合物可进一步脱除硫原子上保护基，硫原子上的保护基可以在酸性和硅氢试剂条件下脱除，从而得到相应的新的手性氨基硫醇化合物。

本发明从各种氮杂二烯1出发，与硫亲核试剂2反应生成手性氨基硫醚化合物，该反应采用有机催化剂作为催化剂，反应产率高，对映选择性高，底物范围广。本发明原料廉价易得，操作简便，体系简单，为后处理提供了便利，大大提高了反应效率，反应能容忍各种不同的取代基和官能团。

本发明具有以下优点：

1.原料简单易得并且操作简单。

2.反应底物范围广。

3.反应活性高，能获得高纯度的产物。

4.能高对映选择性地得到含各种取代基的手性氨基硫醚化合物。

具体实施方式

本发明将化合物1，在有机溶剂中和硫化物2反应，使用有机催化剂作为催化剂，其合成路线如下：

其中：

取代基Ar为苯基、取代苯基或萘基，取代苯基上的取代基为C1-C6的烷基、卤素、甲氧基。R¹为对甲苯磺酰基、2,4,6-三甲基苯磺酰基、甲磺酰基或对硝基苯磺酰基；R²为烷基、苯基、取代苯基或萘基，取代苯基上的取代基为C1-C6的烷基、卤素、甲氧基；R为三苯基甲硫基或苯基；X为氧、硫。

下面通过实施例详述本发明；但本发明并不限于下述的实施例。

实施例1-13条件优化

在20-30℃下，向4mL反应瓶中加入氮杂二烯1a(56.3毫克,0.15毫摩尔)，硫化物2a(49.8毫克，0.18毫摩尔)有机催化剂4(0.015毫摩尔)和溶剂(2.0毫升)。30℃到-20℃下反应3-48小时，反应结束用硅胶柱层析得到产品化合物3aa。反应结构式如下：

产物的产率为分离收率，ee值为产物的对映体过量百分率，见表1。

表1.合成手性氨基硫醚化合物3aa的条件优化^a

^a反应条件：氮杂二烯1a(56.3毫克,0.15毫摩尔),硫化物2a(49.8毫克，0.18毫摩尔),有机催化剂4(0.015毫摩尔)，溶剂(2.0mL),30℃,3-48小时.^b分离收率.^c通过手性HPLC确定.^d催化剂的用量为0.0075毫摩尔；^e0℃；^f-20℃。

实施例2：手性氨基硫醚化合物3的合成

在20-30℃下，向4mL反应瓶中加入氮杂二烯1(0.15毫摩尔)，硫化物2(0.18毫摩尔),有机催化剂4c(9.5毫克，0.015毫摩尔)和2.0毫升二氯甲烷，-20℃下反应3-48小时，反应结束后用硅胶柱层析得到产品化合物3。反应式如下：

产物的产率为分离收率，ee值为产物的对映体过量百分率，见表2和表3。

表2.手性氨基硫醚化合物3的合成

表3.手性氨基硫醚化合物3qa在标准条件下的合成

各个化合物的实验数据如下：

(R)-4-methyl-N-(2-(phenyl(tritylthio)methyl)benzofuran-3-yl)benze-nesulfonamide(3aa):96mg,98％yield,93％ee,[α]²⁰_D＝-134.10(c 0.90,CHCl₃),newcompound,pale yellow solid,m.p.＝95-97℃,R_f＝0.35(hexanes/ethyl acetate＝7/1).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.50(d,J＝8.2Hz,1H),7.32–7.22(m,10H),7.21–7.08(m,13H),6.97–6.95(m,2H),6.87(d,J＝8.1Hz,2H),5.06(s,1H),4.36(s,1H),2.21(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ153.6,152.3,144.2,143.6,138.0,135.8,129.7,129.5,128.4,128.3,128.1,127.2,125.9,125.0,123.4,120.3,113.3,111.5,70.0,44.6,21.6.HPLC:ChiralcelIC column,254nm,30℃,n-hexane/i-propanol＝80/20,flow＝0.7mL/min_,retentiontime 8.2min and 9.9min(maj).HRMS Calculated for C₄₁H₃₃KNO₃S₂[M+K]⁺690.1533,found 690.1536.

(R)-4-methyl-N-(2-(o-tolyl(tritylthio)methyl)benzofuran-3-yl)benze-nesulfonamide(3ba):99mg,99％yield,92％ee,[α]²⁰_D＝-119.02(c 0.93,CHCl₃),newcompound,white solid,m.p.＝95-97℃,R_f＝0.25(hexanes/ethyl acetate＝7/1).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.73–7.64(m,1H),7.52(d,J＝8.2Hz,1H),7.37–7.22(m,9H),7.15–6.88(m,16H),5.10(s,1H),4.85(s,1H),2.24(s,3H),1.79(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ153.2,151.9,144.2,143.6,136.2,136.0,135.7,130.7,129.6,129.4,129.2,127.9,127.6,127.1,126.9,126.1,125.6,124.8,123.1,119.9,113.8,111.4,69.3,41.5,21.6,19.4.HPLC:Chiralcel IC column,254nm,30℃,n-hexane/i-propanol＝80/20,flow＝0.7mL/min_,retention time 7.1min and 7.9min(maj).HRMS Calculated forC₄₂H₃₅KNO₃S₂[M+K]⁺704.1690,found 704.1689.

(R)-4-methyl-N-(2-(m-tolyl(tritylthio)methyl)benzofuran-3-yl)benze-nesulfonamide(3ca):98mg,98％yield,92％ee,[α]²⁰_D＝-128.29(c 0.94,CHCl₃),newcompound,white solid,m.p.＝87-89℃,R_f＝0.25(hexanes/ethyl acetate＝7/1).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.51(d,J＝8.2Hz,1H),7.31–7.22(m,10H),7.21–7.11(m,10H),7.00–6.93(m,2H),6.92–6.82(m,3H),6.67(d,J＝7.0Hz,1H),5.05(s,1H),4.38(s,1H),2.25(s,3H),2.20(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ153.6,152.4,144.2,143.5,137.8,135.8,129.7,129.3,129.0,128.0,127.2,127.2,125.9,125.4,124.9,123.3,120.2,113.3,111.5,69.9,44.5,21.6,21.5.HPLC:Chiralcel IC column,254nm,30℃,n-hexane/i-propanol＝80/20,flow＝0.7mL/min_,retention time 7.9min and 9.6min(maj).HRMSCalculated for C₄₂H₃₅KNO₃S₂[M+K]⁺704.1690,found 704.1690.

(R)-4-methyl-N-(2-(p-tolyl(tritylthio)methyl)benzofuran-3-yl)ben-zenesulfonamide(3da):96mg,96％yield,93％ee,[α]²⁰_D＝-112.79(c 0.93,CHCl₃),newcompound,pale yellow solid,m.p.＝94-96℃,R_f＝0.30(hexanes/ethyl acetate＝7/1).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.49(d,J＝8.2Hz,1H),7.30–7.22(m,10H),7.20–7.11(m,10H),6.96–6.84(m,6H),5.03(s,1H),4.36(s,1H),2.27(s,3H),2.20(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ153.6,152.5,144.3,143.6,136.9,135.9,135.0,129.7,129.4,129.0,128.3,128.1,127.2,127.2,125.9,124.9,123.4,120.2,113.2,111.5,70.0,44.4,21.6,21.2.HPLC:Chiralcel IC column,254nm,30℃,n-hexane/i-propanol＝80/20,flow＝0.7mL/min_,retention time 7.9min and 10.0min(maj).HRMS Calculated forC₄₂H₃₅KNO₃S₂[M+K]⁺704.1690,found 704.1691.

(R)-N-(2-((4-isopropylphenyl)(tritylthio)methyl)benzofuran-3-yl)-4-methylbenzenesulfonamide(3ea):86mg,83％yield,90％ee,[α]²⁰_D＝-98.74(c 0.80,CHCl₃),new compound,pale yellow solid,m.p.＝95-97℃,R_f＝0.30(hexanes/ethylacetate＝7/1).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.49(d,J＝8.2Hz,1H),7.32–7.22(m,10H),7.21–7.12(m,10H),6.98(d,J＝8.2Hz,2H),6.90–6.88(m,4H),5.05(s,1H),4.34(s,1H),2.89–2.76(m,1H),2.25(s,3H),1.21(d,J＝6.9Hz,6H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ153.6,152.4,147.9,144.3,143.5,136.0,135.3,129.7,129.5,128.4,128.1,127.3,127.2,126.3,126.0,124.9,123.4,120.3,113.1,111.5,70.0,44.5,33.8,24.1,24.0,21.7.HPLC:Chiralcel IC column,254nm,30℃,n-hexane/i-propanol＝80/20,flow＝0.7mL/min_,retention time 7.3min and 9.1min(maj).HRMS Calculated for C₄₄H₃₉KNO₃S₂[M+K]⁺732.2003,found 732.2007.

(R)-N-(2-((4-(tert-butyl)phenyl)(tritylthio)methyl)benzofuran-3-yl)-4-methylbenzenesulfonamide(3fa):103mg,97％yield,91％ee,[α]²⁰_D＝-94.32(c 0.97,CHCl₃),new compound,pale yellow solid,m.p.＝100-102℃,R_f＝0.30(hexanes/ethylacetate＝7/1).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.49(d,J＝8.2Hz,1H),7.32–7.22(m,10H),7.20–7.11(m,12H),6.91–6.89(m,4H),5.05(s,1H),4.34(s,1H),2.26(s,3H),1.28(s,9H)；¹³CNMR(101MHz,CDCl₃)δ153.6,152.4,150.1,144.2,143.5,136.1,134.9,129.7,129.5,128.1,128.1,127.3,127.2,126.0,125.2,124.9,123.4,120.3,113.1,111.5,70.0,44.5,34.5,31.4,21.7.HPLC:Chiralcel IC column,254nm,30℃,n-hexane/i-propanol＝90/10,flow＝0.7mL/min_,retention time 9.5min and 13.0min(maj).HRMS Calculated forC₄₅H₄₁KNO₃S₂[M+K]⁺746.2159,found 746.2161.

(R)-N-(2-((4-methoxyphenyl)(tritylthio)methyl)benzofuran-3-yl)-4-methylbenzenesulfonamide(3ga):100mg,98％yield,89％ee,[α]²⁰_D＝-101.35(c 0.96,CHCl₃),new compound,yellow solid,m.p.＝98-100℃,R_f＝0.20(hexanes/ethyl acetate＝7/1).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.49(d,J＝8.1Hz,1H),7.29–7.22(m,10H),7.20–7.12(m,10H),6.92–6.86(m,4H),6.65(d,J＝8.7Hz,2H),5.05(s,1H),4.36(s,1H),3.74(s,3H),2.21(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ158.7,153.6,152.6,144.3,143.6,135.9,130.2,129.7,129.6,129.4,128.1,127.2,127.2,125.9,124.9,123.4,120.2,113.6,113.0,111.5,69.9,55.3,44.1,21.6.HPLC:Chiralcel IC column,254nm,30℃,n-hexane/i-propanol＝80/20,flow＝0.7mL/min_,retention time 9.2min and 11.8min(maj).HRMSCalculated for C₄₂H₃₅KNO₄S₂[M+K]⁺720.1639,found 720.1641.

(R)-N-(2-([1,1'-biphenyl]-4-yl(tritylthio)methyl)benzofuran-3-yl)-4-methylbenzenesulfonamide(3ha):105mg,96％yield,90％ee,[α]²⁰_D＝-49.80(c 1.01,CHCl₃),new compound,pale yellow solid,m.p.＝107-109℃,R_f＝0.25(hexanes/ethylacetate＝7/1).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.54-7.51(m,3H),7.41(t,J＝7.5Hz,2H),7.37–7.25(m,12H),7.23–7.12(m,11H),7.06(d,J＝8.1Hz,2H),6.87(d,J＝8.0Hz,2H),5.10(s,1H),4.46(s,1H),2.15(s,3H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ153.7,152.3,144.2,143.7,140.7,140.1,137.1,135.9,129.7,129.5,128.9,128.9,128.1,127.5,127.3,127.3,127.0,126.9,125.9,125.0,123.5,120.2,113.4,111.6,70.1,44.4,21.6.HPLC:Chiralcel ICcolumn,254nm,30℃,n-hexane/i-propanol＝80/20,flow＝0.7mL/min_,retention time8.5min and 10.8min(maj).HRMS Calculated for C₄₇H₃₇KNO₃S₂[M+K]⁺766.1846,found766.1842.

(R)-4-methyl-N-(2-(naphthalen-2-yl(tritylthio)methyl)benzofuran-3-yl)benzenesulfonamide(3ia):104mg,99％yield,93％ee,[α]²⁰_D＝-68.41(c 1.01,CHCl₃),new compound,pale yellow solid,m.p.＝105-107℃,R_f＝0.25(hexanes/ethyl acetate＝7/1).¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ7.76–7.69(m,1H),7.66–7.54(m,3H),7.43–7.27(m,11H),7.21–7.11(m,13H),6.63(d,J＝7.8Hz,2H),5.14(s,1H),4.54(s,1H),1.81(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ153.7,152.2,144.2,143.7,135.5,135.2,133.1,132.5,129.7,129.3,128.2,128.1,127.9,127.5,127.3,127.2,127.1,126.6,126.2,126.2,126.0,125.1,123.5,120.4,113.7,111.6,70.1,44.7,21.1.HPLC:Chiralcel IC column,254nm,30℃,n-hexane/i-propanol＝80/20,flow＝0.7mL/min_,retention time 8.4min and 10.4min(maj).HRMS Calculated for C₄₅H₃₅KNO₃S₂[M+K]⁺740.1690,found 740.1692.

(R)-N-(2-((3-chlorophenyl)(tritylthio)methyl)benzofuran-3-yl)-4-methylbenzenesulfonamide(3ja):101mg,98％yield,93％ee,[α]²⁰_D＝-137.33(c 0.94,CHCl₃),new compound,pale yellow solid,m.p.＝89-91℃,R_f＝0.30(hexanes/ethylacetate＝7/1).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.32–7.15(m,20H),7.10(d,J＝7.7Hz,1H),7.02(t,J＝7.8Hz,1H),6.94–6.84(m,4H),5.13(s,1H),4.38(s,1H),2.22(s,3H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ153.7,151.8,144.0,143.8,140.0,135.7,133.9,129.7,129.5,129.4,128.6,128.2,127.4,127.4,127.2,126.7,125.8,125.2,123.6,120.2,113.6,111.6,70.2,44.0,21.6.HPLC:Chiralcel IC column,254nm,30℃,n-hexane/i-propanol＝80/20,flow＝0.7mL/min_,retention time 7.1min and 7.9min(maj).HRMS Calculated for C₄₁H₃₂ClKNO₃S₂[M+K]⁺724.1144,found 724.1143.

(R)-N-(2-((4-chlorophenyl)(tritylthio)methyl)benzofuran-3-yl)-4-methylbenzenesulfonamide(3ka):101mg,98％yield,92％ee,[α]²⁰_D＝-100.71(c 0.98,CHCl₃),new compound,pale yellow solid,m.p.＝92-94℃,R_f＝0.35(hexanes/ethylacetate＝7/1).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.49(d,J＝8.2Hz,1H),7.30–7.12(m,20H),7.07(d,J＝8.2Hz,2H),6.92–6.87(m,4H),5.11(s,1H),4.41(s,1H),2.23(s,3H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ153.6,152.1,144.0,143.9,136.7,135.8,133.1,129.8,129.7,129.4,128.3,128.2,127.3,127.3,125.7,125.2,123.5,120.1,113.4,111.6,70.1,43.9,21.6.HPLC:Chiralcel IC column,254nm,30℃,n-hexane/i-propanol＝80/20,flow＝0.7mL/min,retention time 7.0min and 7.9min(maj).HRMS Calculated forC₄₁H₃₂ClKNO₃S₂[M+K]⁺724.1144,found 724.1144.

(R)-N-(2-((3-bromophenyl)(tritylthio)methyl)benzofuran-3-yl)-4-methylbenzenesulfonamide(3la):97mg,89％yield,94％ee,[α]²⁰_D＝-122.19(c 0.91,CHCl₃),new compound,pale yellow solid,m.p.＝94-96℃,R_f＝0.35(hexanes/ethylacetate＝7/1).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.52(d,J＝7.7Hz,1H),7.32–7.14(m,21H),7.05(s,1H),6.99–6.86(m,4H),5.14(s,1H),4.39(s,1H),2.22(s,3H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ153.7,151.8,144.0,143.8,140.3,135.7,131.5,130.3,129.7,129.5,128.2,127.4,127.2,127.1,125.7,125.2,123.6,122.1,120.2,113.6,111.7,70.2,44.0,21.7.HPLC:Chiralcel IC column,254nm,30℃,n-hexane/i-propanol＝80/20,flow＝0.7mL/min_,retention time 7.3min and 8.1min(maj).HRMS Calculated for C₄₁H₃₂BrKNO₃S₂[M+K]⁺768.0639,found 768.0638.

(R)-4-methyl-N-(6-methyl-2-(phenyl(tritylthio)methyl)benzofuran-3-yl)benzenesulfonamide(3ma):92mg,92％yield,88％ee,[α]²⁰_D＝-183.78(c 0.79,CHCl₃),new compound,pale yellow solid,m.p.＝97-99℃,R_f＝0.20(hexanes/ethyl acetate＝7/1).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.31(s,1H),7.27–7.07(m,21H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),6.93(d,J＝6.9Hz,2H),6.86(d,J＝8.0Hz,2H),5.01(s,1H),4.31(s,1H),2.46(s,3H),2.21(s,3H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ154.1,151.4,144.3,143.6,138.2,135.9,135.4,129.8,129.5,128.4,128.2,128.1,127.2,127.2,124.9,123.4,119.9,113.3,111.7,70.0,44.7,21.8,21.7.HPLC:Chiralcel OD-H column,254nm,30℃,n-hexane/i-propanol＝80/20,flow＝0.7mL/min_,retention time 7.4min(maj)and 8.5min.HRMS Calculated forC₄₂H₃₅KNO₃S₂[M+K]⁺704.1690,found 704.1692.

(R)-2,4,6-trimethyl-N-(2-(phenyl(tritylthio)methyl)benzofuran-3-yl)-benzenesulfonamide(3na):96mg,94％yield,84％ee,[α]²⁰_D＝-48.14(c 0.86,CHCl₃),newcompound,pale yellow solid,m.p.＝93-95℃,R_f＝0.45(hexanes/ethyl acetate＝7/1).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.44(d,J＝8.3Hz,1H),7.33–7.30(m,6H),7.25–7.20(m,1H),7.18–7.01(m,16H),6.65(s,2H),5.13(s,1H),4.74(s,1H),2.18(s,3H),2.13(s,6H)；¹³CNMR(101MHz,CDCl₃)δ153.7,153.4,144.1,142.4,139.4,138.2,133.7,131.9,129.7,128.3,128.3,128.0,127.2,126.1,124.7,123.3,119.8,112.8,111.5,69.6,44.6,23.1,21.1.HPLC:Chiralcel IC column,254nm,30℃,n-hexane/i-propanol＝80/20,flow＝0.7mL/min_,retention time 7.5min and 10.3min(maj).HRMS Calculated forC₄₃H₃₇KNO₃S₂[M+K]⁺718.1846,found 718.1847.

(R)-4-nitro-N-(2-(phenyl(tritylthio)methyl)benzofuran-3-yl)benzene-sulfonamide(3oa):101mg,99％yield,89％ee,[α]²⁰_D＝-141.27(c 0.94,CHCl₃),newcompound,pale yellow solid,m.p.＝100-102℃,R_f＝0.35(hexanes/ethyl acetate＝7/1).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.77(d,J＝8.8Hz,2H),7.60(d,J＝8.3Hz,1H),7.49–7.33(m,4H),7.29–7.14(m,16H),7.12–6.99(m,3H),6.90(d,J＝6.9Hz,2H),5.28(s,1H),4.11(s,1H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ153.7,152.2,149.9,144.1,143.7,137.5,129.6,128.4,128.3,128.2,128.1,127.8,127.4,125.6,125.5,124.0,123.9,120.3,112.8,111.7,70.2,44.4.HPLC:Chiralcel IC column,254nm,30℃,n-hexane/i-propanol＝80/20,flow＝0.7mL/min,retention time 9.1min and 12.7min(maj).HRMS Calculated forC₄₀H₃₀KN₂O₅S₂[M+K]⁺721.1228,found 721.1230.

(R)-N-(2-(phenyl(tritylthio)methyl)benzofuran-3-yl)methanesulfon-amide(3pa):85mg,98％yield,86％ee,[α]²⁰_D＝-66.83(c0.79,CHCl₃),new compound,paleyellow solid,m.p.＝97-99℃,R_f＝0.15(hexanes/ethyl acetate＝7/1).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.53(d,J＝7.9 Hz,1H),7.47–7.12(m,23H),5.02(s,1H),4.81(s,1H),2.55(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ153.7,153.6,144.1,138.4,129.8,128.8,128.5,128.1,127.8,127.2,125.8,125.2,123.7,119.3,112.5,111.9,70.1,44.7,39.9.HPLC:ChiralcelIC column,254nm,30℃,n-hexane/i-propanol＝80/20,flow＝0.7mL/min_,retentiontime 8.7min and 9.5min(maj).HRMS Calculated for C₃₅H₂₉NNaO₃S₂[M+Na]⁺598.1481,found 598.1487.

(R)-4-methyl-N-(2-(phenyl(phenylthio)methyl)benzofuran-3-yl)ben-zenesulfonamide(3ab):71mg,98％yield,1％ee,[α]²⁰_D＝-14.70(c 0.68,CHCl₃),newcompound,yellow solid,m.p.＝56-58℃,R_f＝0.25(hexanes/ethyl acetate＝7/1).¹HNMR(400 MHz,CDCl₃)δ7.50(d,J＝8.2Hz,2H),7.42–7.40(m,3H),7.31–7.17(m,9H),7.07–7.02(m,4H),5.60(s,1H),5.44(s,1H),2.30(s,3H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ153.5,152.4,144.1,136.8,136.2,134.3,133.8,129.8,129.1,128.8,128.7,128.5,128.0,127.5,125.4,125.0,123.3,119.3,114.3,111.7,49.2,21.6.HPLC:Chiralcel IC column,254nm,30℃,n-hexane/i-propanol＝80/20,flow＝0.7mL/min_,retention time 9.1min and9.8min(maj).HRMS Calculated for C₂₈H₂₃KNO₃S₂[M+K]⁺524.0751,found 524.0752.

(R)-4-methyl-N-(2-(phenyl(tritylthio)methyl)benzo[b]thiophen-3-yl)-benzenesulfonamide(3qa):81mg,81％yield,80％ee,[α]²⁰_D＝-91.62(c 0.74,CHCl₃),newcompound,white solid,m.p.＝91-93℃,R_f＝0.20(hexanes/ethyl acetate＝7/1).¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ7.63(d,J＝7.9Hz,1H),7.35–7.32(m,8H),7.23–7.08(m,15H),7.03–6.93(m,4H),5.27(s,1H),5.10(s,1H),2.30(s,3H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ146.5,144.3,143.7,140.8,137.1,137.1,136.5,129.9,129.6,128.2,128.0,127.4,127.1,124.8,124.4,123.1,122.3,122.1,70.2,47.1,21.6.HPLC:Chiralcel IC column,254nm,30℃,n-hexane/i-propanol＝80/20,flow＝0.7mL/min,retention time 7.8min and 9.3min(maj).HRMS Calculated for C₄₁H₃₃KNO₂S₃[M+K]⁺706.1305,found 706.1303.

一种合成手性氨基硫醚化合物的方法专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。