专利摘要

本发明涉及一种L‑肉碱的不对称合成方法，将乙酰氯(Ⅱ)在低温和有机碱催化下原位生成乙烯酮，进而不经分离直接与2‑氯乙醛(Ⅰ)在路易斯酸和手性催化剂存在下经不对称分子间[2+2]环加成反应得到手性内酯，内酯(Ⅳ)与三甲胺溶液反应得到高对映选择性的L‑肉碱。本发明合成方法简单，不对称催化产物收率高，内酯产物的对映选择性在95％以上，条件温和，操作简单，生产成本低，可用于工业化生产。

权利要求

1.一种L-肉碱的不对称合成方法，其特征在于，包括以下步骤：将乙酰氯（Ⅱ）溶于溶剂中，在低温和有机碱催化下乙酰氯（Ⅱ）原位生成乙烯酮，得到含乙烯酮的溶液，然后不经分离，向含乙烯酮的溶液中加入氯乙醛（Ⅰ）、路易斯酸和手性催化剂，乙烯酮在手性催化剂和路易斯酸催化下直接与氯乙醛（Ⅰ）进行反应，反应完成后加入乙醇淬灭，再加水搅拌，萃取分离，有机层经干燥、浓缩得到高对映选择性的内酯（Ⅳ），向所得内酯（Ⅳ）加入三甲胺和氢氧化钠的水溶液进行反应，HPLC跟踪反应完全，将反应液浓缩至干，残留物用去离子水溶解得到质量浓度15~18%的水溶液，通过电渗析脱盐，将脱盐后的水溶液浓缩再重结晶得到L-肉碱（Ⅴ）；

所述手性催化剂为化合物Ⅲb-f中的任一个，化合物Ⅲb-f的结构式如下：

。

2.根据权利要求1所述的L-肉碱的不对称合成方法，其特征在于，所述溶剂为乙腈、THF、DMF、丙酮、二氧六环、苯、甲苯、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或三氯甲烷，溶剂与乙酰氯的体积重量比为2~8ml/1g。

3.根据权利要求1所述的L-肉碱的不对称合成方法，其特征在于，所述有机碱为DBU、TEA、DIPEA、DABCO中的一种，有机碱与乙酰氯（II）的摩尔比为1~3：1。

4.根据权利要求1所述的L-肉碱的不对称合成方法，其特征在于，所述乙酰氯与氯乙醛摩尔比为1：0.6~1。

5.根据权利要求1所述的L-肉碱的不对称合成方法，其特征在于，所述路易斯酸为高氯酸锂，高氯酸锂与氯乙醛的摩尔比为0.05~1：1。

6.根据权利要求1所述的L-肉碱的不对称合成方法，其特征在于，在低温和有机碱催化下原位生成乙烯酮的温度为-50~-20℃，反应时间为3~5小时；

乙烯酮在手性催化剂和路易斯酸催化下直接与氯乙醛（Ⅰ）进行反应的条件为：反应温度为-70~20℃，反应时间1~5小时。

7.根据权利要求1所述的L-肉碱的不对称合成方法，其特征在于，向所得内酯（Ⅳ）加入三甲胺和氢氧化钠的水溶液进行反应的条件为： 0℃下向内酯中滴加三甲胺和氢氧化钠的水溶液，保温反应1~5小时，然后升温至室温搅拌反应1~5小时。

8.根据权利要求1所述的L-肉碱的不对称合成方法，其特征在于，所述重结晶步骤为：向浓缩后所得残留物中加入乙醇，乙醇与残留物的重量比为1~4：1，加热回流至残留物全部溶解，冷却至40℃，加入L-肉碱晶种，然后将温度降至20℃，再加入丙酮，丙酮和乙醇的体积比为1~5：1，再将溶液温度降至10℃，搅拌析晶1~2小时，过滤，固体真空干燥得L-肉碱。

9.根据权利要求1所述的L-肉碱的不对称合成方法，其特征在于，所述三甲胺和氢氧化钠的水溶液中氢氧化钠的浓度为5~10%，氢氧化钠与内酯（Ⅳ）的摩尔比为1~1.5：1，三甲胺与内酯（Ⅳ）的摩尔比为1~1.5：1。

说明书

技术领域

本发明涉及一种L-肉碱的不对称合成方法，它属于有机化学技术领域，也属于药物化学技术领域。

背景技术

L-肉碱缩称为VBT，存在肝细胞中，在动物的代谢中起着重要作用。目前L-肉碱已应用于医药、保健和食品等领域，并已被瑞士、法国、美国和世界卫生组织规定为法定的多用途营养剂。我国食品添加剂卫生标准GB2760－1996规定了L-肉碱酒石酸盐为食品营养强化剂，可应用于咀嚼片、饮液、胶囊、乳粉及乳饮料等,并可作为减肥营养食品的主要成分之一。因此，研究其有效的合成方法具有重要意义。

L-肉碱的制备方法，最早采用先制备混旋肉碱的方法，然后拆分得到L-肉碱，这种方法效率低；也有微生物发酵的方法，该方法效率也不高；Wynberg报道了采用不对称[2+2]反应制备手性内酯并进而合成L-肉碱的方法(J.Am.Chem.Soc.1982,104,166)，但该方法要求活化的醛；在此基础上，Song(Tetrahedron Asym.1995,6,1063)报道了从三氯乙醛合成L-肉碱的方法，反应如下：

该方法在开环时有可能两个氯原子消除，也用到了有毒的锡化合物，而且反应步骤较长；Paul(US 2015/0126775A1,US 8563752B2)等报道了用氯乙醛和乙烯酮在奎宁衍生物及其它手性催化剂与路易斯酸共同催化的不对称合成路线，该路线尽管做了一定的改进，可以得到理想的产品和收率，但该方法工业生产的危险性很大，由于乙烯酮易聚合成双乙烯酮，保存过程中极易变质损失，在使用过程中也容易出现泄露，所以，人们一直在寻找简单、安全、高效的生产方法，从而降低生产成本，造福人类。

发明内容

本发明的目的是提供一种方法简单、高效、安全、成本低的L-肉碱的合成方法。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：

提供一种L-肉碱的不对称合成方法，包括以下步骤：将乙酰氯(Ⅱ)溶于溶剂中，在低温和有机碱催化下乙酰氯(Ⅱ)原位生成乙烯酮，得到含乙烯酮的溶液，然后不经分离，向含乙烯酮的溶液中加入氯乙醛(Ⅰ)、路易斯酸和手性催化剂，乙烯酮在手性催化剂和路易斯酸催化下直接与氯乙醛(Ⅰ)进行反应(不对称分子间[2+2]环加成反应)，反应完成后加入乙醇淬灭，再加水搅拌，萃取分离，有机层经干燥、浓缩得到高对映选择性的内酯(Ⅳ)，向所得内酯(Ⅳ)加入三甲胺(TMA)和氢氧化钠的水溶液进行反应，HPLC跟踪反应完全，将反应液浓缩至干，残留物用去离子水溶解得到质量浓度15～18％的水溶液，通过电渗析脱盐，将脱盐后的水溶液浓缩再重结晶得到L-肉碱(Ⅴ)。

本发明的方法可用下述反应式表示：

按上述方案，所述溶剂为乙腈、THF、DMF、丙酮、二氧六环、苯、甲苯、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或三氯甲烷，溶剂与乙酰氯的体积重量比为2～8ml/1g。

按上述方案，所述有机碱为DBU、TEA、DIPEA、DABCO中的一种，有机碱与乙酰氯(II)的摩尔比为1～3：1，优选为1～1.5：1。

按上述方案，所述乙酰氯与氯乙醛摩尔比为1：0.6～1。

按上述方案，所述路易斯酸为高氯酸锂，高氯酸锂与氯乙醛的摩尔比为0.05～1：1，优选摩尔比为0.1～0.4：1。

按上述方案，所述手性催化剂为化合物Ⅲb-f中的任一个(Ⅲb参考文献(Organicletter,2006,8(7),1351)，IIIc参考文献(Organic letter,2008,10(6),1115)，IIId-f参考文献(Journal of organic chemistry,2014,79,1626)方法实验室自制)，化合物Ⅲb-f的结构式如下：

按上述方案，在低温和有机碱催化下原位生成乙烯酮的温度为-50～-20℃，反应时间为3～5小时。

按上述方案，乙烯酮在手性催化剂和路易斯酸催化下直接与氯乙醛(Ⅰ)进行反应的条件为：反应温度为-70～20℃，反应时间1～5小时。

按上述方案，向所得内酯(Ⅳ)加入三甲胺和氢氧化钠的水溶液进行反应的条件为：0℃下向内酯中滴加三甲胺和氢氧化钠的水溶液，保温反应1～5小时，然后升温至室温(15～35℃)搅拌反应1～5小时。

按上述方案，所述重结晶步骤为：向浓缩后所得残留物中加入乙醇，乙醇与残留物的重量比为1～4：1，加热回流至残留物全部溶解，冷却至40℃，加入L-肉碱晶种，然后将温度降至20℃，再加入丙酮，丙酮和乙醇的体积比为1～5：1，再将溶液温度降至10℃，搅拌析晶1～2小时，过滤，固体真空干燥得L-肉碱。

按上述方案，所述三甲胺和氢氧化钠的水溶液中氢氧化钠的浓度为5～10％，氢氧化钠与内酯(Ⅳ)(以理论摩尔比计)的摩尔比为1～1.5：1，三甲胺与内酯(Ⅳ)(以理论摩尔比计)的摩尔比为1～1.5：1。

本发明的有益效果：

本发明以低温稳定、不易扩散的乙酰氯为原料，原位产生乙烯酮，然后基于手性有机小分子和路易斯酸共同催化的催化原理进行下一步反应，可以避免或者减少烯酮的变质和保存过程的损失以及安全性等问题，通过优选催化剂，安全、有效实现了氯乙醛和乙烯酮的不对称[2+2]反应，得到对映选择性高的产物，方法简单、安全、成本低，是一种合成L-肉碱的有效方法，具有工业实用价值。

具体实施方式

为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。

实施例1

L-肉碱的合成方法，通过下述步骤实现：

1)β-手性内酯的制备

在氮气保护下，向500ml双层反应瓶中(装有氮气保护，搅拌和滴液漏斗)加入二氯甲烷(100ml)、乙酰氯(39.3g，0.5mol)，将液体冷却至-50℃，滴加DBU(76.1g，0.5mol)，滴毕，保温3小时，然后将溶有氯乙醛(26.2g，0.33mol)、手性催化剂IIIb(8.4g，0.033mol)的90ml二氯甲烷溶液和高氯酸锂(10.7g，溶于89ml二氯甲烷和60mlTHF)溶液滴加到反应瓶中，保温反应1小时，反应液通过在线红外检测，当波数在1832处峰消失，反应完成，反应液中加入乙醇(20ml)淬灭，搅拌半小时，再加入水，搅拌半小时，取出，搅拌至室温，静置分层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩至干得残留物，残留物无需纯化用于下步。

产物的ee％＝94.5％，主要以S构型为主。

2)L-肉碱的制备

在0℃下向步骤1)残留物中加入氢氧化钠和TMA的水溶液(19.1g NaOH、22.5gTMA溶于300ml水中得到)，加毕保温反应1小时，然后升温至室温反应1小时，HPLC跟踪反应完成，L-肉碱的含量为88.5％(归一化方法)。将反应液浓缩回收TMA，浓缩残留物加入去离子水(200mL)，溶解配成澄清透明的溶液，将溶液加入到电渗析槽中，按电渗析方法渗析脱盐，将脱盐后的水溶液浓缩至干，取50g浓缩物质溶于200ml无水乙醇中，升温至65℃加热回流至全部溶解，然后冷却至40℃，加入L-肉碱晶种0.5g，搅拌，缓慢将温度冷却至20℃(降温速率0.5℃/min)，保持温度在20℃，在20℃下缓慢加入450ml丙酮(2ml/min)，加毕，降温至10℃，搅拌析晶1小时，过滤，滤饼用20mL丙酮洗涤，滤饼真空干燥得L-肉碱41.0g(82％)。产品经分析L-肉碱含量99.5％，产品ee％为99.6％，溶剂残留满足要求。

实施例2

L-肉碱的合成方法，通过下述步骤实现：

1)β-手性内酯的制备

在氮气保护下，向500ml双层反应瓶中(装有氮气保护，搅拌和滴液漏斗)加入二氯甲烷(100ml)、乙酰氯(39.3g，0.5mol)，将液体冷却至-50℃，滴加DBU(76.1g，0.5mol)，滴毕，保温3小时，然后将溶有氯乙醛(26.2g，0.33mol)、手性催化剂IIIc(7.3g，0.033mol)的90ml二氯甲烷溶液和高氯酸锂(10.7g，溶于89ml二氯甲烷和60mlTHF)溶液滴加到反应瓶中，保温反应1小时，反应液通过在线红外检测，当波数在1832处峰消失，反应完成，反应液中加入乙醇(20ml)，搅拌半小时，再加入水，搅拌半小时，取出，搅拌至室温，静置分层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩至干得残留物，残留物无需纯化用于下步。

产物的ee％＝95.5％，主要以S构型为主。

2)L-肉碱的制备

在0℃下向步骤1)残留物中加入氢氧化钠和TMA的水溶液(19.1g NaOH、22.5gTMA溶于300ml水中得到)，加毕保温反应1小时，然后升温至室温反应1小时，HPLC跟踪反应完成，L-肉碱的含量为88.5％(归一化方法)。将反应液浓缩回收TMA，浓缩残留物加入去离子水(200mL)，溶解配成澄清透明的溶液，将溶液加入到电渗析槽中，按电渗析方法渗析脱盐，将脱盐后的水溶液浓缩至干，取50g浓缩物质溶于200ml无水乙醇中，升温至65℃加热回流至全部溶解，然后冷却至40℃，加入L-肉碱晶种0.5g，搅拌，缓慢将温度冷却至20℃(降温速率0.5℃/min)，保持温度在20℃，在20℃下缓慢加入450ml丙酮(2ml/min)，加毕，降温至10℃，搅拌析晶1小时，过滤，滤饼用20mL丙酮洗涤，滤饼真空干燥得L-肉碱41.5g(83％)。产品经分析L-肉碱含量99.4％，产品ee％为99.5％，溶剂残留满足要求。

对比例1

以手性催化剂IIIc的异构体IIIa作为手性催化剂，IIIa结构式为：

以IIIa作为手性催化剂制备肉碱，具体步骤如下：

1)手性内酯的制备

在氮气保护下，向500ml双层反应瓶中(装有氮气保护，搅拌和滴液漏斗)加入二氯甲烷(100ml)、乙酰氯(39.3g，0.5mol)，将液体冷却至-50℃，滴加DBU(76.1g，0.5mol)，滴毕，保温3小时，然后将溶有氯乙醛(26.2g，0.33mol)、手性催化剂IIIa(6.7g，0.033mol)的90ml二氯甲烷溶液和高氯酸锂(10.7g，溶于89ml二氯甲烷和60mlTHF)溶液滴加到反应瓶中，保温反应1小时，反应液通过在线红外检测，当波数在1832处峰消失，反应完成，反应液中加入乙醇(20ml)，搅拌半小时，再加入水，搅拌半小时，取出，搅拌至室温，静置分层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩至干得残留物，残留物无需纯化用于下步。

残留物的光学纯度分析：GC Chiraldex G-TA column

进样口温度：150℃

检测器温度：200℃

柱温：80℃5min

80-100℃(5℃/min)，10min

100-130℃(5℃/min)，5min

保留时间：8.5(R)和9.2(S)

产物的ee％＝-94.5％，主要以R构型为主。

2)肉碱的制备

在0℃下向步骤1)残留物中加入氢氧化钠和TMA的水溶液(19.1g NaOH、22.5gTMA溶于300ml水中得到)，加毕保温反应1小时，然后升温至室温反应1小时，HPLC跟踪反应完成，L-肉碱的含量为88.5％(归一化方法)。将反应液浓缩回收TMA，浓缩残留物加入去离子水(200mL)，溶解配成澄清透明的溶液，将溶液加入到电渗析槽中，按电渗析方法渗析脱盐，将脱盐后的水溶液浓缩至干，取50g浓缩物质溶于200ml无水乙醇中，升温至65℃加热回流至全部溶解，然后冷却至40℃，加入D-肉碱晶种0.5g，搅拌，缓慢将温度冷却至20℃(降温速率0.5℃/min)，保持温度在20℃，在20℃下缓慢加入450ml丙酮(2ml/min)，加毕，降温至10℃，搅拌析晶1小时，过滤，滤饼用20mL丙酮洗涤，滤饼真空干燥得D-肉碱40.5g(81％)。产品经分析D-肉碱含量99.1％，产品ee％为99.5％，溶剂残留满足要求。

实施例3

L-肉碱的合成方法，通过下述步骤实现：

1)β-手性内酯的制备

在氮气保护下，向500ml双层反应瓶中(装有氮气保护，搅拌和滴液漏斗)加入二氯甲烷(100ml)、乙酰氯(39.3g，0.5mol)，将液体冷却至-50℃，滴加DBU(76.1g，0.5mol)，滴毕，保温3小时，然后将溶有氯乙醛(26.2g，0.33mol)、手性催化剂IIId(8.9g，0.033mol)的90ml二氯甲烷溶液和高氯酸锂(10.7g，溶于89ml二氯甲烷和60mlTHF)的溶液滴加到反应瓶中，保温反应1小时，反应液通过在线红外检测，当波数在1832处峰消失，反应完成，反应液中加入乙醇(20ml)，搅拌半小时，再加入水，搅拌半小时，取出，搅拌至室温，静置分层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩至干得残留物，残留物无需纯化用于下步。

产物的ee％＝95.8％，主要以S构型为主。

2)L-肉碱的制备

在0℃下向步骤1)残留物中加入氢氧化钠和TMA的水溶液(19.1g NaOH、22.5gTMA溶于300ml水中得到)，加毕保温反应1小时，然后升温至室温反应1小时，HPLC跟踪反应完成，L-肉碱的含量为88.5％(归一化方法)。将反应液浓缩回收TMA，浓缩残留物加入去离子水(200mL)，溶解配成澄清透明的溶液，将溶液加入到电渗析槽中，按电渗析方法渗析脱盐，将脱盐后的水溶液浓缩至干，取50g浓缩物质溶于200ml无水乙醇中，升温至65℃加热回流至全部溶解，然后冷却至40℃，加入L-肉碱晶种0.5g，搅拌，缓慢将温度冷却至20℃(降温速率0.5℃/min)，保持温度在20℃，在20℃下缓慢加入450ml丙酮(2ml/min)，加毕，降温至10℃，搅拌析晶1小时，过滤，滤饼用20mL丙酮洗涤，滤饼真空干燥得L-肉碱41.7g(83.4％)。产品经分析L-肉碱含量99.4％，产品ee％为99.7％，溶剂残留满足要求。

实施例4

L-肉碱的合成方法，通过下述步骤实现：

1)β-手性内酯的制备

在氮气保护下，向500ml双层反应瓶中(装有氮气保护，搅拌和滴液漏斗)加入二氯甲烷(100ml)、乙酰氯(39.3g，0.5mol)，将液体冷却至-50℃，滴加DBU(76.1g，0.5mol)，滴毕，保温3小时，然后将溶有氯乙醛(26.2g，0.33mol)、手性催化剂IIIe(9.3g，0.033mol)的90ml二氯甲烷溶液和高氯酸锂(10.7g，溶于89ml二氯甲烷和60mlTHF)的溶液滴加到反应瓶中，保温反应1小时，反应液通过在线红外检测，当波数在1832处峰消失，反应完成，反应液中加入乙醇(20ml)，搅拌半小时，再加入水，搅拌半小时，取出，搅拌至室温，静置分层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩至干得残留物，残留物无需纯化用于下步。

产物的ee％＝96.5％，主要以S构型为主。

2)L-肉碱的制备

在0℃下向步骤1)残留物中加入氢氧化钠和TMA的水溶液(19.1g NaOH、22.5gTMA溶于300ml水中得到)，加毕保温反应1小时，然后升温至室温反应1小时，HPLC跟踪反应完成，L-肉碱的含量为88.5％(归一化方法)。将反应液浓缩回收TMA，浓缩残留物加入去离子水(200mL)，溶解配成澄清透明的溶液，将溶液加入到电渗析槽中，按电渗析方法渗析脱盐，将脱盐后的水溶液浓缩至干，取50g浓缩物质溶于200ml无水乙醇中，升温至65℃加热回流至全部溶解，然后冷却至40℃，加入L-肉碱晶种0.5g，搅拌，缓慢将温度冷却至20℃(降温速率0.5℃/min)，保持温度在20℃，在20℃下缓慢加入450ml丙酮(2ml/min)，加毕，降温至10℃，搅拌析晶1小时，过滤，滤饼用20mL丙酮洗涤，滤饼真空干燥得L-肉碱41.9g(83.8％)。产品经分析L-肉碱含量99.3％，产品ee％为99.6％，溶剂残留满足要求。

实施例5

L-肉碱的合成方法，通过下述步骤实现：

1)β-手性内酯的制备

在氮气保护下，向500ml双层反应瓶中(装有氮气保护，搅拌和滴液漏斗)加入二氯甲烷(100ml)、乙酰氯(39.3g，0.5mol)，将液体冷却至-50℃，滴加DBU(76.1g，0.5mol)，滴毕，保温3小时，然后将溶有氯乙醛(26.2g，0.33mol)、手性催化剂IIIf(10.3g，0.033mol)的90ml二氯甲烷溶液和高氯酸锂(10.7g，溶于89ml二氯甲烷和60mlTHF)的溶液滴加到反应瓶中，保温反应1小时，反应液通过在线红外检测，当波数在1832处峰消失，反应完成，反应液中加入乙醇(20ml)，搅拌半小时，再加入水，搅拌半小时，取出，搅拌至室温，静置分层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩至干得残留物，残留物无需纯化用于下步。

产物的ee％＝98.5％，主要以S构型为主。

2)L-肉碱的制备

在0℃下向步骤1)残留物中加入氢氧化钠和TMA的水溶液(19.1g NaOH、22.5gTMA溶于300ml水中得到)，加毕保温反应1小时，然后升温至室温反应1小时，HPLC跟踪反应完成，L-肉碱的含量为88.5％(归一化方法)。将反应液浓缩回收TMA，浓缩残留物加入去离子水(200mL)，溶解配成澄清透明的溶液，将溶液加入到电渗析槽中，按电渗析方法渗析脱盐，将脱盐后的水溶液浓缩至干，取50g浓缩物质溶于200ml无水乙醇中，升温至65℃加热回流至全部溶解，然后冷却至40℃，加入L-肉碱晶种0.5g，搅拌，缓慢将温度冷却至20℃(降温速率0.5℃/min)，保持温度在20℃，在20℃下缓慢加入450ml丙酮(2ml/min)，加毕，降温至10℃，搅拌析晶1小时，过滤，滤饼用20mL丙酮洗涤，滤饼真空干燥得L-肉碱43.5g(87％)。产品经分析L-肉碱含量99.6％，产品ee％为99.3％，溶剂残留满足要求。

实施例6

L-肉碱的合成方法，通过下述步骤实现：

1)β-手性内酯的制备

在氮气保护下，向500ml双层反应瓶中(装有氮气保护，搅拌和滴液漏斗)加入二氯甲烷(100ml)、乙酰氯(39.3g，0.5mol)，将液体冷却至-50℃，滴加DABCO(56.1g，0.5mol)，滴毕，保温3小时，然后将溶有氯乙醛(26.2g，0.33mol)、手性催化剂IIIf(10.3g，0.033mol)的90ml二氯甲烷溶液和高氯酸锂(10.7g，溶于89ml二氯甲烷和60mlTHF)溶液滴加到反应瓶中，保温反应1小时，反应液通过在线红外检测，当波数在1832处峰消失，反应完成，反应液中加入乙醇(20ml)，搅拌半小时，再加入水，搅拌半小时，取出，搅拌至室温，静置分层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩至干得残留物，残留物无需纯化用于下步。

产物的ee％＝98.2％，主要以S构型为主。

2)L-肉碱的制备

在0℃下向步骤1)残留物中加入氢氧化钠和TMA的水溶液(19.1g NaOH、22.5gTMA溶于300ml水中得到)，加毕保温反应1小时，然后升温至室温反应1小时，HPLC跟踪反应完成，L-肉碱的含量为88.5％(归一化方法)。将反应液浓缩回收TMA，浓缩残留物加入去离子水(200mL)，溶解配成澄清透明的溶液，将溶液加入到电渗析槽中，按电渗析方法渗析脱盐，将脱盐后的水溶液浓缩至干，取50g浓缩物质溶于200ml无水乙醇中，升温至65℃加热回流至全部溶解，然后冷却至40℃，加入L-肉碱晶种0.5g，搅拌，缓慢将温度冷却至20℃(降温速率0.5℃/min)，保持温度在20℃，在20℃下缓慢加入450ml丙酮(2ml/min)，加毕，降温至10℃，搅拌析晶1小时，过滤，滤饼用20mL丙酮洗涤，滤饼真空干燥得L-肉碱41.5g(83％)。产品经分析L-肉碱含量99.5％，产品ee％为99.6％，溶剂残留满足要求。

实施例7

L-肉碱的合成方法，通过下述步骤实现：

1)β-手性内酯的制备

在氮气保护下，向500ml双层反应瓶中(装有氮气保护，搅拌和滴液漏斗)加入二氯甲烷(100ml)、乙酰氯(39.3g，0.5mol)，将液体冷却至-50℃，滴加DIPEA(64.5g，0.5mol)，滴毕，保温3小时，然后将溶有氯乙醛(26.2g，0.33mol)、手性催化剂IIIf(10.3g，0.033mol)的90ml二氯甲烷溶液和高氯酸锂(10.7g，溶于89ml二氯甲烷和60mlTHF)溶液滴加到反应瓶中，保温反应1小时，反应液通过在线红外检测，当波数在1832处峰消失，反应完成，反应液中加入乙醇(20ml)，搅拌半小时，再加入水，搅拌半小时，取出，搅拌至室温，静置分层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩至干得残留物，残留物无需纯化用于下步。

产物的ee％＝98.2％，主要以S构型为主。

2)L-肉碱的制备

在0℃下向步骤1)残留物中加入氢氧化钠和TMA的水溶液(19.1g NaOH、22.5gTMA溶于300ml水中得到)，加毕保温反应1小时，然后升温至室温反应1小时，HPLC跟踪反应完成，L-肉碱的含量为88.5％(归一化方法)。将反应液浓缩回收TMA，浓缩残留物加入去离子水(200mL)，溶解配成澄清透明的溶液，将溶液加入到电渗析槽中，按电渗析方法渗析脱盐，将脱盐后的水溶液浓缩至干，取50g浓缩物质溶于200ml无水乙醇中，升温至65℃加热回流至全部溶解，然后冷却至40℃，加入L-肉碱晶种0.5g，搅拌，缓慢将温度冷却至20℃(降温速率0.5℃/min)，保持温度在20℃，在20℃下缓慢加入450ml丙酮(2ml/min)，加毕，降温至10℃，搅拌析晶1小时，过滤，滤饼用20mL丙酮洗涤，滤饼真空干燥得L-肉碱42.3g(84.5％)。产品经分析L-肉碱含量99.4％，产品ee％为99.6％，溶剂残留满足要求。

本发明各原料的上下限取值以及区间值都能实现本发明，以及所列举的各原料都能实现本发明，在此就不一一列举实施例。

需要说明的是在本发明中提及的所有文献在本申请中引为参考，就如同每一篇文献被单独引用为参考一样。此外应理解以上所述的是本发明的具体实施例及所运用的技术原理，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域的技术人员可以对本发明作各种改进和改动而不背离本发明的精神和范围，这些等价形式同样落在本发明的范围内。

L-肉碱的不对称合成方法专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。