一种糖基硫醇及金诺芬的合成方法

IPC分类号 : C07H13/06,C07H23/00,C07H1/00

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CN201410459125.0

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专利摘要

本发明公开了一种糖基硫醇及金诺芬的合成方法。所述糖基硫醇的合成方法，包括以下步骤：(1)将硫乙酰基保护的糖、硫醇以及弱碱溶于有机溶剂中，获得原料混合液；(2)将原料混合液室温下反应1小时至24小时，将反应产物萃取纯化即获得糖基硫醇。所述金诺芬的合成方法，包括以下步骤：A、将2,3,4,6‑四‑O‑乙酰基‑β‑D‑吡喃葡萄糖基硫醇和三乙基磷氯化金溶解于有机溶剂中，冰浴加入碱金属弱酸盐的水溶液，持续搅拌获得反应液；B、反应液在室温下发生亲核取代反应，得到反应粗产物，萃取纯化后得到金诺芬纯品。本发明提供的方法，反应条件温和，产率高，适应性好，生产成本低。

权利要求

1.一种糖基硫醇的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将硫乙酰基保护的糖、硫醇以及弱碱溶于有机溶剂中，使得所述硫乙酰基保护的糖的浓度在0.1mM至1mM之间，所述硫乙酰基保护的糖与硫醇的摩尔比在1:1至1:1.5之间，所述硫乙酰基保护的糖与弱碱的摩尔比在1:0.1至1:1.0之间，获得原料混合液；

所述硫乙酰基保护的糖为

所述硫醇为中的一种或多种；

所述弱碱为Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、KHCO3、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、醋酸铵或氨水；

所述有机溶剂为二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；

(2)将步骤(1)中获制得的原料混合液，室温下反应1小时至24小时，将反应产物萃取纯化即获得糖基硫醇。

2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述弱碱为NaHCO3。

说明书

技术领域

本发明属于化学合成领域，更具体地，涉及一种糖基硫醇及金诺芬的合成方法。

背景技术

糖基硫醇常用于构建硫苷和其他糖类复合物。硫原子的连接，使底物对酶的水解表现出很好的耐受性。因此，含硫的糖类复合物是药物设计过程中很有前途的分子。与糖的半缩醛形式相比，糖基硫醇的端基构型更稳定，且在多数化学反应中保持不变，常用于制备糖基亚磺酰胺/磺酰胺衍生物、糖基二硫化物、糖脂、糖肽和糖蛋白等。乙酰基保护的硫糖可以看做是糖基硫醇的前体，在碱的作用下，脱除乙酰基，即可得到糖基硫醇。如果糖基上同时含有其它保护基，如氧乙酰基，苯甲酰基时，就需要选择一种合适的试剂来选择性脱保护。目前，选择性脱除硫乙酰基的试剂多为碱性试剂，如甲硫醇钠、甲醇钠等，它们都存在一些缺点：试剂不稳定、易受潮、味道难闻，反应剧烈、不易控制进程，碱性过强、易生成副产物如二硫化物，或者选择性差、在脱除硫乙酰基的同时也脱除其他保护基等。此外，这些试剂脱保护底物的实用范围较窄，操作复杂或者反应条件苛刻。

金诺芬(Auranofin)，商品名瑞得(Ridaura),是一种治疗类风湿性关节炎的口服金制剂，于20世纪70年代初由美国史克公司研发推出，1985年经美国FDA批准用于临床(西南国防医药1996,6(1),10-12.)，至今在美国、意大利、中国等60多个国家已有近百万例患者获得该药的有效治疗。金诺芬结构可以看成是由一分子的糖基硫醇和一分子的金盐缀合而成。如何通过简单易得的原料高效合成含有糖基硫醇片段的金诺芬已成为化学家们和药物学家们研究的热点。

发明内容

针对现有技术的以上缺陷或改进需求，本发明提供了一种糖基硫醇及金诺芬的合成方法，其目的在于采用一步法，在温和的反应条件下合成糖基硫醇及金诺芬，由此解决现有的糖基硫醇及金诺芬的合成方法复杂，反应剧烈，难以控制的技术问题。

为实现上述目的，按照本发明的一个方面，提供了一种糖基硫醇的合成方法，包括以下步骤：

(2)将步骤(1)中获制得的原料混合液，室温下反应1小时至24小时，将反应产物萃取纯化即获得糖基硫醇。

优选地，所述合成方法，其所述硫乙酰基保护的糖，具有式(I)的结构

其中，R为氧苄基、氧苯甲酰基、氧乙酰基或氨基乙酰基。

优选地，所述合成方法，其所述硫醇具有式(II)的结构

其中，R1为O或者NH；R2为H、C1～C10烷基、芳基、卤素、COOH或羧酸C1～C10的烷基酯。

优选地，所述合成方法，其所述硫醇为中的一种或多种。

优选地，所述合成方法，其所述弱碱为有机弱碱或无机弱碱；所述弱碱优选Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、KHCO3、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、醋酸铵或氨水；更优选NaHCO3。

优选地，所述合成方法，其所述有机溶剂为CH3OH、CHCl3、CH2Cl2、CH3CN、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和甲苯中任意一种；优选二甲基乙酰胺。

按照本发明的另一方面，提供了一种金诺芬的合成方法，包括以下步骤：

A、将2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基硫醇和三乙基磷氯化金溶解于有机溶剂中，冰浴，使温度控制在0℃至5℃下，加入碱金属弱酸盐的水溶液，持续搅拌获得反应液，其中2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基硫醇和三乙基磷氯化金的摩尔比在1:1至1:1.5之间，2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基硫醇和碱金属弱酸盐的摩尔比在1:1至1:1.5之间；

B、步骤A中获得的反应液，在室温下发生亲核取代反应，得到反应粗产物，萃取纯化后得到金诺芬纯品。

优选地，所述金诺芬的合成方法，其所述有机溶剂为C1～C4的低分子卤代烷烃或C2～C10的低分子醚，优选二氯甲烷。

优选地，所述金诺芬的合成方法，其所述碱金属弱酸盐为Na2CO3、NaHCO3、K2CO3和KHCO3中的任意一种。

优选地，所述金诺芬的合成方法，其所述2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基硫醇按照本发明提供的糖基硫醇的合成方法合成。

总体而言，通过本发明所构思的以上技术方案与现有技术相比，能够取得下列有益效果：

1、本发明提供的糖基硫醇合成方法，反应在室温下进行，条件温和。其反应原料硫乙酰基糖易于获取，可以大量制备，且在室温下稳定性好，方便储存。同时，反应选择性好。脱除硫乙酰基的时候不影响糖基上的其它保护基，如氧乙酰基、苯甲酰基等。另外，反应适应的底物广泛，对不同类型、不同保护基的糖基底物都有很好的适用性。

2、本发明提供的金诺芬的合成方法，反应试剂极为常见，来源广泛。尤其是，采用DL-1,4-二硫苏糖醇作为反应试剂时，能有效预防二硫键的产生，减少副产物，产物纯化简便，不需要通过硅胶柱层析或重结晶。反应结束后，通过简单的甲苯萃取即可拿到高纯度的产物。进一步的，采用DL-1,4-二硫苏糖醇作为反应试剂时，DL-1,4-二硫苏糖醇可以回收，且回收处理高效易行，回收率达92％，回收品可以反复利用，大大降低生产成本，适合工业化生产。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。

本发明提供的糖基硫醇的合成方法，包括以下步骤：

(1)将硫乙酰基保护的糖、硫醇以及弱碱溶于有机溶剂中，使得所述硫乙酰基保护的糖的浓度在0.1mM至1mM之间，所述硫乙酰基保护的糖与硫醇的摩尔比在1:1至1:1.5之间，所述硫乙酰基保护的糖与弱碱的摩尔比在1:0.1至1:1.0之间，获得原料混合液。

所述硫乙酰基保护的糖，具有式(I)的结构

其中，R为氧苄基、氧苯甲酰基、氧乙酰基或氨基乙酰基。

所述硫醇具有式(II)的结构

其中，R1为O或者NH；R2为H、C1～C10烷基、芳基、卤素、COOH或羧酸C1～C10的烷基酯。

所述硫醇为的一种或多种。

所述弱碱为有机弱碱或无机弱碱；所述弱碱优选Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、KHCO3、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、醋酸铵或氨水；更优选NaHCO3。

(2)将步骤(1)中获制得的原料混合液，室温下反应1小时至24小时，将反应产物萃取纯化即获得糖基硫醇。反应式如下：

本发明提供的金诺芬的合成方法，包括以下步骤：

A、将2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基硫醇和三乙基磷氯化金溶解于有机溶剂中，0℃下加入碱金属弱酸盐的水溶液，持续搅拌获得反应液，其中2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基硫醇和三乙基磷氯化金的摩尔比在1:1至1:1.5之间，2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基硫醇和碱金属弱酸盐的摩尔比在1:1至1:1.5之间；

B、步骤A中获得的反应液，在室温下发生亲核取代反应，得到反应粗产物，萃取纯化后得到金诺芬纯品。

反应式如下：

所述有机溶剂为C1～C4的低分子卤代烷烃或C2～C10的低分子醚，优选二氯甲烷。

所述碱金属弱酸盐为Na2CO3、NaHCO3、K2CO3和KHCO3中的任意一种。

所述2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基硫醇按照本发明提供的糖基硫醇的合成方法合成。

以下为实施例：

实施例1

一种糖基硫醇的合成方法，包括以下步骤：

(1)将硫乙酰基保护的糖、硫醇以及弱碱溶于有机溶剂中，使得所述硫乙酰基保护的糖的浓度为0.2mM，所述硫乙酰基保护的糖与硫醇的摩尔比为1:1.5，所述硫乙酰基保护的糖与弱碱的摩尔比为1:0.1之间，获得原料混合液。

所述硫乙酰基保护的糖，为2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-S-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖(600mg，1.48mmol)；所述硫醇，为DL-1,4-二硫苏糖醇(342mg，2.22mmol)；所述弱碱为NaHCO3(13mg，0.15mmol)；所述反应溶剂为二甲基乙酰胺(7.4ml)。

(2)将步骤(1)中获制得的原料混合液，室温下反应1小时，将反应产物萃取纯化即获得2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基硫醇。1HNMR(400MHz,CDCl3)5.17(1H,dd,J2,3＝J3,4＝9.6Hz,H-3),5.08(1H,dd,J3,4＝J4,5＝9.6Hz,H-4),4.95(1H,dd,J1,2＝J2,3＝9.6Hz,H-2),4.53(1H,dd,J1,2＝J1,SH＝9.6Hz,H-1),4.23(1H,dd,J6a,6b＝12.5Hz,J5,6a＝4.8Hz,H-6a),4.11(1H,dd,J6a,6b＝12.5Hz,J5,6b＝2.4Hz,H-6b),3.70(1H,ddd,J4,5＝9.6Hz,J5,6a＝4.8Hz,J5,6b＝2.4Hz,H-5),2.29(1H,d,J1,SH＝9.6Hz,SH),2.08,2.06,2.00,1.99(12H,4×s,COCH3)。

纯化的具体操作为：加入50ml水稀释，甲苯萃取(3×100ml)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得糖基硫醇525mg，产率98％。白色固体，Rf＝0.48(石油醚-乙酸乙酯1:1)。

(3)向步骤(2)中萃取所得的水相加NaCl至饱和，乙酸乙酯萃取(3×100ml)，浓缩，加1‰(w/w)K2CO3-MeOH溶液溶解，室温下搅拌30min，硅藻土抽滤，甲醇洗涤，浓缩，得DL-1,4-二硫苏糖醇，315mg，回收率92％。1H NMR(400MHz,CDCl3)3.66-3.64(2H,m,CH),2.79-2.66(4H,m,CH2),2.64-2.62(2H,m,OH),1.48(2H,t,J＝8.4Hz,SH)。

当所用的硫醇为DL-1,4-二硫苏糖醇(DTT)时，反应结束后，初产物纯度高达95％，无需纯化步骤也可直接使用。

实施例2

一种糖基硫醇的合成方法，包括以下步骤：

(1)将硫乙酰基保护的糖、硫醇以及弱碱溶于有机溶剂中，使得所述硫乙酰基保护的糖的浓度为0.1mM，所述硫乙酰基保护的糖与硫醇的摩尔比为1:1，所述硫乙酰基保护的糖与弱碱的摩尔比为1:1之间，获得原料混合液。

所述硫乙酰基保护的糖，为2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-S-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖(600mg，1.48mmol)；所述硫醇，为L-半胱氨酸甲酯盐酸盐(254mg，1.48mmol)；所述弱碱为三乙胺(0.2ml，1.48mmol)；所述反应溶剂为二甲基甲酰胺(14.8ml)。

(2)将步骤(1)中获制得的原料混合液，室温下反应1.5小时，将反应产物萃取纯化即获得2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖基硫醇。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.38(1H,dd,J3,4＝3.6Hz,J4,5＝0.8Hz,H-4),5.13(1H,dd,J1,2＝J2,3＝10.0Hz,H-2),4.96(1H,dd,J2,3＝10.0,J3,4＝3.6Hz,H-3),4.48(1H,dd,J1,2＝J1,SH＝10.0Hz,H-1),4.08–4.06(2H,m,H-6a,H-6b),3.90(1H,ddd,J5,6a＝J5,6b＝6.8Hz,J4,5＝0.8Hz,H-5),2.32(1H,d,J1,SH＝10.0Hz,SH),2.11,2.04,2.00,1.93(12H,4×s,COCH3)。

纯化的具体操作为：加入50ml水稀释，甲苯萃取(3×100ml)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得糖基硫醇517mg，产率96％。无色油状，Rf＝0.50(石油醚-乙酸乙酯1:1)。

实施例3

一种糖基硫醇的合成方法，包括以下步骤：

(1)将硫乙酰基保护的糖、硫醇以及弱碱溶于有机溶剂中，使得所述硫乙酰基保护的糖的浓度为1mM，所述硫乙酰基保护的糖与硫醇的摩尔比为1:1.3，所述硫乙酰基保护的糖与弱碱的摩尔比为1:0.2之间，获得原料混合液。

所述硫乙酰基保护的糖，为2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-S-乙酰基-β-D-吡喃甘露糖(500mg，1.23mmol)；所述硫醇，为DL-1,4-二硫苏糖醇(247mg，1.60mmol)；所述弱碱为KHCO3(25mg，0.25mmol)；所述反应溶剂为三氯甲烷(1.23ml)。

(2)将步骤(1)中获制得的原料混合液，室温下反应24小时，将反应产物萃取纯化即获得2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃甘露糖基硫醇。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.42(1H,dd,J2,3＝3.2Hz,J1,2＝0.8Hz,H-2),5.21(1H,dd,J3,4＝J4,5＝10.0Hz,H-4),5.06(1H,dd,J3,4＝10.0Hz,J2,3＝3.2Hz,H-3),4.87(1H,dd,J1,SH＝9.6Hz,J1,2＝0.8Hz,H-1),4.22(1H,dd,J6a,6b＝12.4Hz,J5,6a＝5.6Hz,H-6a),4.11(1H,dd,J6a,6b＝12.4Hz,J5,6b＝2.4Hz,H-6b),3.69(1H,ddd,J4,5＝10.0Hz,J5,6a＝5.6Hz,J5,6b＝2.4Hz,H-5),2.52(1H,d,J1,SH＝9.6Hz,SH),2.22,2.08,2.02,1.96(12H,4×s,COCH3)。

纯化的具体操作为：加入50ml水稀释，甲苯萃取(3×100ml)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得糖基硫醇394mg，产率88％。白色固体，Rf＝0.48(石油醚-乙酸乙酯1:1)。

表1实施例1至3的原料和反应产物结构式

实施例4

一种金诺芬的合成方法，包括以下步骤：

A、将2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基硫醇(400mg，1.1mmol)和三乙基磷氯化金(385mg，1.1mmol)溶解于有机溶剂中，0℃下加入碱金属弱酸盐的水溶液，持续搅拌获得反应液，其中2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基硫醇和三乙基磷氯化金的摩尔比为1:1，2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基硫醇和碱金属弱酸盐的摩尔比为1:1.2；

B、步骤A中获得的反应液，在室温下发生亲核取代反应，得到反应粗产物，萃取纯化后得到金诺芬纯品655mg，收率88％，白色粉末。Rf＝0.45(石油醚-乙酸乙酯1:1)；[α]D20＝－52°(c＝1,CH3OH)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.12-5.03(3H,m,H-1,H-3,H-4),4.93(1H,m,H-2),4.18(1H,dd,J＝12.0,4.8Hz,H-6a),4.04(1H,dd,J＝12.0,2.4Hz,H-6b),3.67(1H,m,H-6),2.03,2.01,1.96.1.94(12H,4×s,COCH3),1.80(6H,dq,J＝9.6,7.6Hz,CH2CH3),1.16(9H,dt,J＝18.4,7.6Hz,CH2CH3)。

所述有机溶剂为二氯甲烷(2ml)。

所述碱金属弱酸盐为K2CO3(182mg,1.32mmol)。

所述2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基硫醇按照实施例1中的合成方法合成。

萃取纯化的具体操作如下：

向反应粗产物中加水，淬灭反应，再加入二氯甲烷萃取，合并有机相后，水洗，Na2SO4干燥，过滤，浓缩得金诺芬。产品可经甲醇-水(2:5)重结晶，得金诺芬纯品。

实施例5

一种金诺芬的合成方法，包括以下步骤：

A、将2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基硫醇(460mg，1.26mmol)和三乙基磷氯化金(530mg，1.51mmol)溶解于有机溶剂中，0℃下加入碱金属弱酸盐的水溶液，持续搅拌获得反应液，其中2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基硫醇和三乙基磷氯化金的摩尔比为1:1.2，2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基硫醇和碱金属弱酸盐的摩尔比为1:1；

B、步骤A中获得的反应液，在室温下发生亲核取代反应，得到反应粗产物，萃取纯化后得到金诺芬纯品735mg，收率86％。

所述有机溶剂为三氯甲烷(2.3ml)。

所述碱金属弱酸盐为Na2CO3(134mg,1.26mmol)。

所述2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基硫醇按照实施例1中的合成方法合成。

萃取纯化的具体操作如下：

向反应粗产物中加水，淬灭反应，再加入三氯甲烷萃取，合并有机相后，水洗，Na2SO4干燥，过滤，浓缩得金诺芬。产品可经甲醇-水(2:5)重结晶，得金诺芬纯品。

实施例6

一种金诺芬的合成方法，包括以下步骤：

A、将2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基硫醇(342mg，0.94mmol)和三乙基磷氯化金(494mg，1.41mmol)溶解于有机溶剂中，0℃下加入碱金属弱酸盐的水溶液，持续搅拌获得反应液，其中2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基硫醇和三乙基磷氯化金的摩尔比为1:1.5，2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基硫醇和碱金属弱酸盐的摩尔比为1:1.5；

B、步骤A中获得的反应液，在室温下发生亲核取代反应，得到反应粗产物，萃取纯化后得到金诺芬纯品574mg，收率90％。

所述有机溶剂为乙醚(1.7ml)。

所述碱金属弱酸盐为KHCO3(141mg,1.41mmol)。

所述2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基硫醇按照实施例1中的合成方法合成。

萃取纯化的具体操作如下：

向反应粗产物中加水，淬灭反应，再加入乙醚萃取，合并有机相后，水洗，Na2SO4干燥，过滤，浓缩得金诺芬。产品可经重结晶，得金诺芬纯品。产品可经甲醇-水(2:5)重结晶，得金诺芬纯品。

实施例7～22

其他糖基硫醇类化合物的合成

其他糖基硫醇类化合物的合成步骤按照实施例1中2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基硫醇的合成步骤进行。

反应通式如下：

各实施例中的反应底物、目标产物、反应时间及产率如下：

化合物2a～2p的结构如下：

实施例7～22中所得产物2a～2p的性状：

2a：白色固体，Rf＝0.3(石油醚-乙酸乙酯1:1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.54(1H,d,J＝6.4Hz,H-1),5.36–5.23(3H,m,H-2,H-3,H-4),4.34(1H,m,H-5),4.29(1H,dd,J6a,6b＝12.0Hz,J5,6a＝4.8Hz,H-6a),4.10(1H,dd,J6a,6b＝12.0Hz,J5,6b＝2.0Hz,H-6b),2.25(1H,d,J＝6.9Hz,SH),2.15(3H,s,COCH3),2.09(3H,s,COCH3),2.04(3H,s,COCH3),1.99(3H,s,COCH3).

2b：白色固体，Rf＝0.5(石油醚-乙酸乙酯1.5:1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.40(1H,dd,J2,3＝2.8Hz,J1,2＝1.2Hz,H-2),5.03–5.00(2H,m,H-3,H-4),4.83(1H,dd,J1,SH＝9.6Hz,J1,2＝1.2Hz,H-1),3.58–3.52(1H,m,H-5),2.47(1H,d,J1,SH＝9.6Hz,SH),2.21,2.03,1.96(9H,3×s,COCH3),1.25(3H,d,J5,6＝6.4Hz,CH3).

2c：白色粉末，Rf＝0.3(石油醚-乙酸乙酯2:1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.53(1H,dd,J2,3＝J3,4＝2.8Hz,H-3),5.06(1H,ddd,J4,5a＝8.8Hz,J4,5e＝4.4Hz,J3,4＝2.8Hz,H-4),4.96(1H,dd,J1,SH＝J1,2＝8.0Hz,H-1),4.90(1H,dd,J1,2＝8.0Hz,J2,3＝2.8Hz,H-2),4.04(1H,dd,J5a,5e＝11.6Hz,J4,5e＝4.4Hz,H-5e),3.75(1H,dd,J5a,5e＝11.6Hz,J4,5a＝8.8Hz,H-5a),2.13(1H,d,J1,SH＝8.8Hz,SH),2.11,2.07,2.02(9H,3×s,COCH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.0,169.8,169.7(3×COCH3),76.5(C-1),71.5(C-3),67.6(C-2),66.6(C-4),64.2(C-5),21.0,20.9,20.9(3×COCH3).

2d：白色粉末，Rf＝0.3(石油醚-乙酸乙酯2:1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.14(1H,dd,J2,3＝J3,4＝8.8Hz,H-3),4.96(1H,ddd,J4,5a＝9.6Hz,J3,4＝8.8Hz,J4,5e＝5.2Hz,H-4),4.89(1H,dd,J1,2＝J2,3＝8.8Hz,H-2),4.54(1H,dd,J1,SH＝10.0Hz,J1,2＝8.8Hz,H-1)4.18(1H,dd,J5a,5e＝11.6Hz,J4,5e＝5.2Hz,H-5e),3.36(1H,dd,J5a,5e＝11.6Hz,J4,5a＝9.6Hz,H-5a),2.26(1H,d,J1,SH＝10.0Hz,SH),2.06,2.02,2.02(9H,3×s,COCH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.2,170.0,169.9(3×COCH3),79.2(C-1),73.5(C-3),72.6(C-2),68.8(C-4),66.5(C-5),21.0,20.9,20.9(3×COCH3).

2e：白色固体，Rf＝0.3(石油醚-乙酸乙酯2:1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.28(1H,ddd,J3,4＝3.6Hz,J4,5a＝2.8Hz,J4,5e＝1.6Hz,H-4),5.17(1H,dd,J1,2＝J2,3＝9.2Hz,H-2),5.02(1H,dd,J2,3＝9.2Hz,J3,4＝3.6Hz,H-3),4.53(1H,dd,J1,SH＝9.6Hz,J1,2＝9.2Hz,H-1),4.06(1H,dd,J5a,5e＝13.2Hz,J4,5a＝2.8Hz,H-5a),3.67(1H,dd,J5a,5e＝13.2Hz,J4,5e＝1.6Hz,H-5e),2.35(1H,d,J1,SH＝9.6Hz,SH),2.13,2.08,2.01(9H,3×s,COCH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.5,170.1,170.0(3×COCH3),79.3(C-1),71.5(C-3),71.0(C-2),68.1(C-4),67.3(C-5),21.1,21.1,20.9(3×COCH3).

2f：白色固体，Rf＝0.6(二氯甲烷-甲醇20:1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.59(1H,d,J2,NH＝9.6Hz,NHAc),5.11(1H,dd,J2,3＝J3,4＝9.6Hz,H-4),5.05(1H,dd,J3,4＝J4,5＝9.6Hz,H-3),4.55(1H,dd,J1,2＝9.6Hz,J1,SH＝9.2Hz,H-1),4.22(1H,dd,J6a,6b＝12.4Hz,J5,6a＝4.8Hz,H-6a),4.10(1H,dd,J6a,6b＝12.4Hz,J5,6b＝2.4Hz,H-6b),4.07(1H,ddd,J1,2＝J2,3＝J2,NH＝9.6Hz,H-2),3.66(1H,ddd,J4,5＝9.6Hz,J5,6a＝4.8Hz,J5,6b＝2.4Hz,H-5),2.55(1H,d,J1,SH＝9.2Hz,SH),2.08,2.02,2.01,1.96(12H,4×s,COCH3).

2g：白色粉末，Rf＝0.42(石油醚-乙酸乙酯1:1)。α/β＝1.4:1).α:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.75(1H,ddd,J1,SH＝6.0Hz,J1,2ax＝5.6Hz,J1,2eq＝1.0Hz,H-1),5.24(1H,ddd,J2ax,3＝11.2Hz,J3,4＝9.2Hz,J2eq,3＝4.8Hz,H-3),4.98(1H,dd,J4,5＝10.0Hz,J3,4＝9.2Hz,H-4),4.38(1H,ddd,J4,5＝10.0Hz,J5,6a＝4.4Hz,J5,6b＝2.0Hz,H-5),4.32(1H,dd,J6a,6b＝12.4Hz,J5,6a＝4.4Hz,H-6a),4.06(1H,dd,J6a,6b＝12.4Hz,J5,6b＝2.0Hz,H-6b),2.26(1H,ddd,J2eq,2ax＝13.6Hz,J2eq,3＝4.8Hz,J1,2eq＝1.0Hz,H-2eq),2.17(1H,ddd,J2eq,2ax＝13.6Hz,J2ax,3＝11.2Hz,J1,2ax＝5.6Hz,H-2ax),2.16(1H,d,J1,SH＝6.0Hz,SH),2.06,2.03,1.99(9H,3×s,COCH3).β:1H NMR(400MHz,CDCl3)4.98(1H,ddd,J2ax,3＝12.0Hz,J3,4＝9.6Hz,J2eq,3＝4.0Hz,H-3),4.96(1H,dd,J4,5＝9.6Hz,J3,4＝9.6Hz,H-4),4.71(1H,ddd,J1,2ax＝11.2Hz,J1,SH＝8.8Hz,J1,2eq＝2.0Hz,H-1),4.22(1H,dd,J6a,6b＝12.4Hz,J5,6a＝5.2Hz,H-6a),4.03(1H,dd,J6a,6b＝12.4Hz,J5,6b＝2.0Hz,H-6b),3.62(1H,ddd,J4,5＝9.6Hz,J5,6a＝5.2Hz,J5,6b＝2.0Hz,H-5),2.50(1H,ddd,J2eq,2ax＝12.8Hz,J2eq,3＝4.0Hz,J1,2eq＝2.0Hz,H-2eq),2.47(1H,d,J1,SH＝8.8Hz,SH),1.84(1H,ddd,J2eq,2ax＝12.8Hz,J2ax,3＝12.0Hz,J1,2ax＝11.2Hz,H-2ax),2.06,2.01,2.00(9H,3×s,COCH3).

2h：无色油状，Rf＝0.48(石油醚-乙酸乙酯2:1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04-7.25(20H,m,Ar-H),5.88(1H,dd,J2,3＝J3,4＝9.6Hz,H-3),5.71(1H,dd,J3,4＝J4,5＝9.6Hz,H-4),5.50(1H,dd,J1,2＝J2,3＝9.6Hz,H-2),4.90(1H,dd,J1,2＝J1,SH＝9.6Hz,H-1),4.43(1H,dd,J6a,6b＝12.4Hz,J5,6a＝2.8Hz,H-6a),4.22(1H,dd,J6a,6b＝12.4Hz,J5,6b＝4.8Hz,H-6b),4.17(1H,ddd,J4,5＝10.0Hz,J5,6b＝4.8Hz,J5,6a＝2.8Hz,H-5),2.47(1H,d,J1,SH＝9.6Hz,SH).

2i：白色固体，Rf＝0.45(石油醚-乙酸乙酯2:1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06-7.22(20H,m,Ar-H),6.02(1H,dd,J3,4＝2.7Hz,J4,5＝0.8Hz,H-4),5.75(1H,dd,J1,2＝J2,3＝9.6Hz,H-2),5.61(1H,dd,J2,3＝9.6Hz,J3,4＝2.7Hz,H-3),4.90(1H,dd,J1,2＝J1,SH＝9.6Hz,H-1),4.64(1H,dd,J6a,6b＝10.4Hz,J5,6b＝5.6Hz,H-6a),4.42-4.34(2H,m,H-6b,H-5),2.56(1H,d,J1,SH＝9.6Hz,SH).

2j：白色粉末，Rf＝0.32(石油醚-乙酸乙酯1:1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10-7.22(20H,m,Ar-H),6.01(1H,dd,J3,4＝J4,5＝10.0Hz,H-4),5.93(1H,dd,J2,3＝3.2Hz,J1,2＝0.8Hz,H-2),5.63(1H,dd,J3,4＝10.0Hz,J2,3＝3.2Hz,H-3),5.17(1H,dd,J1,SH＝10.0Hz,J1,2＝0.8Hz,H-1),4.70(1H,dd,J6a,6b＝12.4Hz,J5,6a＝2.8Hz,H-6a),4.47(1H,dd,J6a,6b＝12.4Hz,J5,6b＝4.4Hz,H-6b),4.17(1H,ddd,J4,5＝10.0Hz,J5,6b＝4.4Hz,J5,6a＝2.8Hz,H-5),2.63(1H,d,J1,SH＝10.0Hz,SH).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.3,165.8,165.5,165.5(4×OCOPh),133.9,133.7,133.5,133.3,130.2,130.2,130.0,130.0,130.0,130.0,130.0,130.0,130.0,130.0,129.1,129.0,128.9,128.9,128.7,128.7,128.6,128.6,128.5,128.5(24×C-Ar),77.1(C-1),77.1(C-5),73.2(C-3),72.7(C-2),66.3(C-4),63.2(C-6).

2k：无色油状，Rf＝0.5(石油醚-乙酸乙酯3:1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.10(15H,m,Ar-H),4.94(1H,dd,J1,2＝J1,SH＝10.0Hz,H-1),4.81–4.50(6H,m,3×CH2Ph),4.39(1H,dd,J1,2＝J2,3＝10.0Hz,H-2),3.75–3.66(4H,m,H-3,H-4,H-6a,H-6b),3.48(1H,ddd,J4,5＝10.0Hz,J5,6a＝4.4Hz,J5,6b＝2.4Hz,H-5),2.25(1H,d,J1,SH＝10.0Hz,SH),1.97(3H,s,COCH3)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.1(COCH3),138.3,138.1,138.0,128.7,128.7,128.7,128.7,128.6,128.6,128.2,128.2,128.1,128.1,128.1,128.0,128.0,128.0,127.9(18×C-Ar),84.3(C-1),80.0(C-2),79.1(C-5),77.9(C-3),75.8(C-4),75.5,75.3,73.8(3×PhCH),68.8(C-6).

2l：无色油状，Rf＝0.58(石油醚-乙酸乙酯3:1)。α/β＝6:1。α:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37–7.11(20H,m,Ar-H),5.74(1H,dd,J1,2＝5.2Hz,J1,SH＝4.8Hz,H-1),4.94–4.45(8H,m,4×CH2Ph),4.19(1H,ddd,J4,5＝10.0Hz,J5,6a＝3.2Hz,J5,6b＝2.0Hz,H-5),3.87–3.60(5H,m,H-2,H-3,H-4,H-6a,H-6b),1.88(d,J1,SH＝4.8Hz,SH).β:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37–7.11(20H,m,Ar-H),4.94–4.45(9H,m,4×CH2Ph,H-1),3.87–3.60(4H,m,H-3,H-4,H-6a,H-6b),3.49–3.50(1H,m,H-5),3.38–3.34(1H,m,H-2),2.30(d,J1,SH＝8.08Hz,SH).

2m：白色固体，Rf＝0.5(石油醚-乙酸乙酯1:2)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.32(1H,dd,J3',4'＝3.0Hz,J4',5'＝0.8Hz,H-4'),5.15(1H,dd,J2,3＝J3,4＝9.6Hz,H-3),5.07(1H,dd,J2,3＝9.6Hz,J1,2＝8.0Hz,H-2),4.92(1H,dd,J2',3'＝9.6Hz,J3',4'＝3.0Hz,H-3'),4.85(1H,dd,J2',3'＝9.6Hz,J1',2'＝8.0Hz,H-2'),4.50(1H,dd,J1,SH＝9.6Hz,J1,2＝8.0Hz,H-1),4.45(1H,d,J1',2'＝8.0Hz,H-1'),4.43(1H,dd,J6a',6'b＝12.0Hz,J5',6'a＝2.0Hz,H-6'a),4.12–4.03(3H,m,H-6a,H-6b,H-6'b),3.84(1H,m,H-5'),3.78(1H,dd,J4,5＝10.0Hz,J3,4＝9.6Hz,H-4),3.60(1H,ddd,J4,5＝10.0Hz,J5,6a＝5.2Hz,J5,6b＝2.0Hz,H-5),2.21(1H,d,J1,SH＝9.6Hz,SH),2.12,2.10,2.05,2.04,2.02,2.01,1.93(21H,7×s,COCH3).

2n：白色固体，Rf＝0.40(石油醚-乙酸乙酯1:2)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.44(1H,dd,J3',4'＝3.6Hz,J4',5'＝0.8Hz,H-4'),5.34(1H,dd,J2',3'＝10.8Hz,J3',4'＝3.6Hz,H-3'),5.20(1H,d,J1',2'＝3.6Hz,H-1'),5.17(1H,dd,J2,3＝J3,4＝9.6Hz,H-3),5.07(1H,dd,J4,5＝J3,4＝9.6Hz,H-4),5.07(1H,dd,J2',3'＝10.8Hz,J1',2'＝3.6Hz,H-2'),4.89(1H,dd,J1,2＝J2,3＝9.6Hz,H-2),4.49(1H,dd,J1,SH＝J1,2＝9.6Hz,H-1),4.25(1H,m,H-5'),4.15–3.99(2H,m,H-6'a,H-6'b),3.71–3.60(3H,m,H-5,H-6a,H-6b),2.26(1H,d,J1,SH＝10.0Hz,SH),2.13,2.12,2.06,2.02,2.02,1.99,1.98(21H,7×s,COCH3).

2o：白色固体，Rf＝0.35(石油醚-乙酸乙酯1:1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.15(1H,dd,J2,3＝J3,4＝9.6Hz,H-3),5.12(1H,dd,J2',3'＝J3',4'＝9.6Hz,H-3'),5.04(1H,dd,J3',4'＝J4',5'＝9.6Hz,H-4'),4.89(1H,dd,J2',3'＝9.6Hz,J1',2'＝8.0Hz,H-2'),4.85(1H,dd,J1,2＝J2,3＝9.6Hz,H-2),4.50(1H,dd,J1,SH＝J1,2＝9.6Hz,H-1),4.47(1H,d,J1',2'＝8.0Hz,H-1'),4.45(1H,dd,J6a,6b＝12.0Hz,J5,6a＝0.8Hz,H-6a),4.35(1H,dd,J6'a,6'b＝12.4Hz,J5',6'a＝4.4Hz,H-6a'),4.06(1H,dd,J6a,6b＝12.0Hz,J5,6b＝5.0Hz,H-6b),4.02(1H,dd,J6'a,6'b＝12.4Hz,J5,6'b＝1.6Hz,H-6'b),3.76(1H,dd,J4,5＝J3,4＝9.6Hz,H-4),3.63(1H,ddd,J4',5'＝9.6Hz,J5',6a'＝4.4Hz,J5',6b'＝1.6Hz,H-5'),3.60(1H,ddd,J4,5＝9.6Hz,J5,6b＝5.0Hz,J5,6a＝0.8Hz,H-5),2.23(1H,d,J1,SH＝9.6Hz,SH),2.11,2.07,2.05,2.00,2.00,1.99,1.96(21H,7×s,COCH3).

2p：白色固体，Rf＝0.35(石油醚-乙酸乙酯1:1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.38(1H,d,J1',2'＝4.0Hz,H-1'),5.33(1H,dd,J2,3＝9.6Hz,J3,4＝9.2Hz,H-3),5.23(1H,dd,J1,2＝J2,3＝9.6Hz,H-2),5.03(1H,dd,J2',3'＝10.4Hz,J3',4'＝9.6Hz,H-3'),4.84(1H,dd,J2',3'＝10.4Hz,J1',2'＝4.0Hz,H-2'),4.79(1H,dd,J3',4'＝J4',5'＝9.6Hz,H-4'),4.56(1H,dd,J1,SH＝J1,2＝9.6Hz,H-1),4.43(1H,dd,J6a,6b＝12.4Hz,J5,6a＝2.4Hz,H-6a),4.22(1H,dd,J6a,6b＝12.4Hz,J5,6b＝4.0Hz,H-6b),4.19(1H,dd,J6'a,6'b＝12.0Hz,J5',6'a＝4.4Hz,H-6a'),4.02(1H,dd,J6'a,6'b＝12.0Hz,J5,6'b＝2.0Hz,H-6'b),3.97(1H,dd,J4,5＝J3,4＝9.2Hz,H-4),3.92(1H,ddd,J4,5＝9.2Hz,J5,6b＝4.0Hz,J5,6a＝2.4Hz,H-5),3.68(1H,ddd,J4',5'＝9.6Hz,J5',6a'＝4.4Hz,J5',6b'＝2.0Hz,H-5'),2.23(1H,d,J1,SH＝9.6Hz,SH),2.13,2.08,2.03,2.02,2.00,1.99,1.98(21H,7×s,COCH3).

本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

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