专利摘要

本发明公开了一类包含二茂铁骨架和刚性螺环结构以及平面手性、中心手性、轴手性的新化合物。本发明同时公开了一种制备所述包含二茂铁骨架和刚性螺环结构以及平面手性、中心手性、轴手性的新化合物的合成方法。该方法原料廉价易得，反应条件温和，不使用剧烈的反应条件和对空气、水气敏感的金属试剂以及价格昂贵的过渡金属催化剂，反应工艺简单、易行，对合成、分离所用的装置、设备的要求低。所合成的手性分子，可用作不对称合成反应的优良催化剂或配体，并且具有潜在的药物用途。

权利要求

1.一种式IV-1和/或IV-2所示的化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)二茂铁甲醛或二茂铁乙醛和乙酰丙酸乙酯或乙酰丁酸乙酯为原料，在有机酸和有机碱作为反应物和催化剂、加热条件下进行羟醛缩合反应，得到式I所示的化合物；

(2)式I所示的化合物经过催化氢化反应，得到式II所示的化合物；

(3)式II所示的化合物经过碱性条件下的水解反应和随后的酸化，得到式III所示的化合物；

(4)式III所示的化合物与D/L构型的苯甘氨醇在加热条件下进行缩合反应，得到式IV-1和/或IV-2所示的目标产物；

其反应路线如下式所示：

其中，n,m彼此独立地选自1或2；R选自苯基。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述羟醛缩合反应中的有机酸为冰醋酸、有机碱为六氢吡啶；

步骤(2)中，所述催化氢化的反应条件催化剂为Pd/C、反应气氛为H2气氛，反应溶剂为乙醇；

步骤(3)中，所述水解所用的碱为氢氧化钠，酸化所用的酸为盐酸；

步骤(4)中，所述缩合反应的反应溶剂为苯、甲苯、二甲苯、乙腈中的任意一种，反应温度为100-150℃，反应时间为12～48小时，式III化合物与D/L构型的苯甘氨醇摩尔比为1：0.8～1.2。

3.一种式VI-1和/或VI-2所示的化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：以合适的酸HX作为催化剂和反应物，在溶剂中与一定温度下，将化合物IV-1转化为式V-1和/或式V-2的混合物；由式V-1和/或V-2的化合物经水解得到式VI-1和/或VI-2的化合物；

反应式如下：

其中，n,m彼此独立地选自1或2；

R选自苯基；

X表示酸根阴离子，选自F-、Cl-、Br-、I-、NO3-、CH3COO-、CF3COO-、芳基甲酸根、p-CH3C6H4SO3-、C6H4SO3-、MeSO3-、CF3SO3-、樟脑磺酸根；

所述酸HX相应地选自氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、醋酸、三氟醋酸、芳基甲酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、樟脑磺酸。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自二氯甲烷、所述温度选自0℃；

水解反应条件包括溶剂为THF/H2O、丙酮/H2O、乙酸乙酯/H2O、乙醇/H2O、甲醇/H2O，体积比V:V＝1:0.1～20，和水解促进剂浓盐酸。

5.一种式VI-3和/或VI-4的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)以合适的酸HX作为催化剂和反应物，在溶剂中与一定的温度下，将化合物IV-2转化为中间体混合物；

(2)将步骤(1)获得的中间体混合物水解，以得到式VI-3和/或VI-4的化合物；

其反应式如下所示：

其中，n,m彼此独立地选自1或2；

R选自苯基；

步骤(1)中所述合适的酸选自氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、醋酸、三氟醋酸、芳基甲酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、樟脑磺酸；并且其中，所述溶剂选自二氯甲烷、所述温度选自0℃；

步骤(2)中水解反应条件包括溶剂为THF/H2O，丙酮/H2O、乙酸乙酯/H2O、乙醇/H2O、甲醇/H2O，体积比V:V＝1:0.1～20，和水解促进剂浓盐酸。

6.一种式VII-1和/或VII-2的化合物的制备方法，其通过将式VI-1和/或VI-2的化合物经还原反应得到；或者通过将式V-1和/或V-2的化合物经还原反应而获得；

反应式如下所示：

其中，n,m彼此独立地选自1或2；

R选自苯基；

X表示酸根阴离子，选自F-、Cl-、Br-、I-、NO3-、CH3COO-、CF3COO-、芳基甲酸根、p-CH3C6H4SO3-、C6H4SO3-、MeSO3-、CF3SO3-、樟脑磺酸根；

并且其中，上述两种还原反应的还原剂为氢化铝锂、硼氢化钠、红铝中的任意一种。

7.一种式X-1和/或X-2的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

(1)以式VI-1和/或VI-2所示的化合物为原料，经脱水反应，制备VIII-1和/或VIII-2所示的化合物；

(2)将式VIII-1和/或VIII-2所示的化合物经水解反应，制备式IX-1和/或IX-2所示的化合物；

(3)将式IX-1和/或IX-2所示的化合物经还原反应，制备式X-1和/或X-2所示的化合物；

反应式如下：

其中，n,m彼此独立地选自1或2；

R选自苯基。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述脱水反应的条件包括溶剂为二甲亚砜、阻聚剂为对苯二酚、脱水剂为一水合氢氧化锂，并且其中VI-1或VI-2与对苯二酚、一水合氢氧化锂的摩尔比为1:5％～20％：10～50；

步骤(2)中，所述水解反应条件包括溶剂为THF/H2O、甲醇/H2O、乙醇/H2O，体积比V:V＝1:0.1～20，和水解促进剂浓盐酸；

步骤(3)中，所述还原反应的还原剂为Pd/C和H2、硼烷、氢化铝锂、硼氢化钠、红铝中的任意一种。

9.一种式XI-1和/或XI-2的化合物的制备方法，其通过将式V-1和/或V-2的化合物经还原反应得到；

反应式如下所示：

其中，n,m彼此独立地选自1或2；

R选自苯基；

X表示酸根阴离子，选自F-、Cl-、Br-、I-、NO3-、CH3COO-、CF3COO-、芳基甲酸根、p-CH3C6H4SO3-、C6H4SO3-、MeSO3-、CF3SO3-、樟脑磺酸根；

并且其中，上述还原反应的溶剂为乙醚或四氢呋喃；还原剂为氢化铝锂、硼氢化钠、红铝中的任意一种。

10.一种式IV-4所示的化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：以烷基锂试剂作为强碱，在溶剂中与一定的温度下，将化合物IV-1转化为式IV-3锂化物，然后与液溴、碘、三甲基氯硅烷、二苯基氯化膦或二氧化碳反应，得到式IV-4所示的化合物；

其中，n,m彼此独立地选自1或2；

R选自苯基；

R1为-Br，-I，-SiMe3，-PPh2，-CO2H中的一种。

11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自乙醚或四氢呋喃、所述温度选自-78℃。

12.具有下式IV-1,IV-2,IV-4,VI-1,VI-2,VI-3,VI-4,VII-1,VII-2,X-1,X-2,XI-1,XI-2的化合物：

上述式IV-1,IV-2,IV-4,VI-1,VI-2,VI-3,VI-4,VII-1,VII-2,X-1,X-2,XI-1，XI-2中，各个n,m彼此独立地选自1或2；

R选自苯基；

R1为-Br，-I，-SiMe3，-PPh2，-CO2H中的一种。

13.根据权利要求12所述的化合物，其特征在于，n,m选自1，R选自苯基，R1为I。

14.权利要求12或13所述的化合物在催化二乙基锌对芳香醛的不对称加成反应中作为催化剂和/或手性诱导配体的用途。

15.用权利要求12或13所述式VI-1、VI-2、VI-3、VI-4，VII-1或VII-2，X-1,X-2,XI-1,XI-2所示的化合物作为手性配体，催化二乙基锌对芳香醛的不对称加成反应，以>90％的收率和>90％的对映体过量值(ee值)，得到手性的1-芳基1-丙醇；

R2是-H，4-Cl，4-OCH3，4-CF3，4-CH3，3-CH3，2-CH3中的一种；

说明书

技术领域

本发明属于不对称催化合成技术领域，具体涉及一种包含二茂铁骨架的手性化合物及合成与应用。

背景技术

手性是自然界的根本属性。手性化合物广泛存在、作用于自然界中。动植物、微生物体内或代谢产生的天然物，是手性药物的一个重要来源。使用手性催化剂进行催化的不对称合成，是获得对映体纯的手性砌块和手性药物的重要途径，也是对天然手性化合物提取这一途径的突破与补充。手性催化剂包含的手性，在催化反应时可以传递到手性产物分子中。催化剂的手性结构，对获得对映体纯的手性产物至关重要。通常，手性催化剂包含的手性因素不外乎以下四种：中心手性、平面手性、轴手性、螺手性。某些手性催化剂分子中同时包含几种手性因素。具有平面手性二茂铁骨架的双膦配体，例如Xyliphos，自从上世纪90年代末开始至今，被用来生产一种手性除草剂(S)-甲氧毒草胺。这是规模最大的工业化不对称合成过程。轴手性的2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联萘(BINAP)被用于不对称氢化和异构化过程，以工业规模生产手性薄荷醇。具有二茂铁骨架的手性配体、催化剂是一类被广泛研究、应用的有机小分子。通常，在二茂铁的环戊二烯平面上引入手性，需要在分子中一个环戊二烯的环外预先引入一个手性中心，然后通过锂试剂的锂化作用，以手性诱导的方式来产生平面手性。或者，在二茂铁的一个环戊二烯平面上预先引入一个非手性的导向基团或者反应基团，然后在过渡金属与手性配体的作用下，引入平面手性。发明人经过潜心研究，在本发明中，提出一种使用廉价的D-或L-苯甘氨醇作为手性诱导试剂和拆分试剂，在二茂铁分子中同时引入平面型、中心型、旋转轴型三个连续的手性中心。产物经过柱层析分离，可得到对映体纯的手性目标分子。这些对映体纯的化合物，均经过了核磁共振氢谱、碳谱、高分辨质谱、红外吸收光谱和单晶XRD的测定，并测定了其比旋光度。经过脱水或者还原等反应步骤，可将具有三个连续手性中心的化合物，转化为其他的手性分子，用于催化剂和配体的合成，以及潜在的药物用途。

发明内容

本发明的第一个目的在于提供一类包含二茂铁骨架和刚性螺环结构以及平面手性、中心手性、轴手性的新化合物。本发明的第二个目的在于提供制备一类包含二茂铁骨架和刚性螺环结构以及平面手性、中心手性、轴手性的新化合物的合成方法。该方法原料廉价易得，反应条件温和，不使用剧烈的反应条件和对空气、水气敏感的金属试剂以及价格昂贵的过渡金属催化剂，反应工艺简单、易行，对合成、分离所用的装置、设备的要求低。

为实现上述目的，本发明首先提供一种包含二茂铁骨架和桥环结构以及中心手性的化合物，其具有如下式IV-1和/或IV-2所示的结构式：

其中，IV-1和/或IV-2中，n,m彼此独立地选自1或2，其表示相应的括号内的亚甲基结构单元重复数量；

R选自C1-20的烃基；

优选地，IV-1和/或IV-2中，n,m均选自1，R选自C1-20的烷基、C6-20的芳基、C2-20的烯基、C2-20的炔基。特别优选地，R选自苯基。

本发明提供一种制备式IV-1和/或IV-2的方法，包括以下步骤：

(1)二茂铁甲醛或二茂铁乙醛和乙酰丙酸乙酯或乙酰丁酸乙酯为原料，使用合适的有机酸和有机碱作为反应物和催化剂，在溶剂中，在加热条件下进行羟醛缩合反应，得到式I所示的化合物；

(2)式I所示的化合物经过催化氢化反应，得到式II所示的化合物；

(3)式II所示的化合物经过碱性条件下的水解反应和随后的酸化，得到式III所示的化合物；

(4)式III所示的化合物与D/L构型的R取代甘氨醇在加热条件下进行缩合反应，得到式IV-1和/或IV-2所示的目标产物。

其反应路线如下式所示：

其中，上述反应路线中，n,m,R具有与前述相同的定义。

步骤(1)中，所述羟醛缩合反应中的有机酸为冰醋酸、有机碱为六氢吡啶，所述溶剂为苯。

优选地，所述步骤(1)中，二茂铁甲醛或二茂铁乙醛与乙酰丙酸乙酯或乙酰丁酸乙酯、冰醋酸、六氢吡啶的添加量的摩尔比为(1.0):(1.2～4.0):(0.2～3.0):(0.1～2.0)，所述二茂铁甲醛与所述苯的添加量的摩尔比为(1.0):(15.0～100.0)。步骤(2)中，所述催化氢化的反应条件中催化剂为Pd/C、反应气氛为H2气氛，反应温度为室温，反应溶剂为乙醇，其中式I所示化合物与催化剂、溶剂的添加量的摩尔比为(1.0):(0.001～0.10):(10.0～100.0)。

步骤(3)中，所述水解所用的碱为氢氧化钠，酸化所用的酸为盐酸，其中，式II所示化合物与氢氧化钠添加量的摩尔比为(1.0):(1.0～10.0)，酸化时酸化至pH值为1。

步骤(4)中，所述缩合反应的反应溶剂为苯、甲苯、二甲苯、乙腈中的任意一种，反应温度为100-150℃，反应时间为12-48小时，式III化合物与D/L构型的R取代甘氨醇摩尔比为1：0.8～1.2；优选地，反应溶剂为甲苯，反应温度为130℃、反应时间为36小时，式III化合物与D/L构型的R取代甘氨醇摩尔比为1：1。

作为本发明的另一目的，本发明提供一种包含二茂铁骨架和刚性螺环结构以及平面手性、中心手性、轴手性的化合物，其具有如下式VI-1、VI-2、VI-3、VI-4所示的结构：

其中，式VI-1、VI-2、VI-3、VI-4中，n,m选自1或2，其表示相应的亚甲基结构单元重复数量。R选自C1-20的烃基。

优选地，式VI-1、VI-2、VI-3、VI-4中，n,m选自1，R选自C1-20的烷基、C6-20的芳基、C2-20的烯基、C2-20的炔基。特别优选地，R选自苯基。

本发明提供一种制备式VI-1和/或VI-2的化合物方法，，包括以下步骤：

(1)以合适的酸(HX)作为催化剂和反应物，在适当的溶剂中与适当的温度下，将化合物IV-1以高收率转化为中间体混合物。

(2)将步骤(1)获得的中间体混合物水解，以得到式VI-1和/或VI-2的化合物。

其反应式如下：

其中，上述反应路线中，m,n,R,X具有与本文前述相同的定义。因此，所述合适的酸HX相应地选自氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、醋酸、三氟醋酸、芳基甲酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、樟脑磺酸，其中，所述式IV-1所示化合物与酸HX的添加量的摩尔比为(1.0):(3.0～50.0)。优选地，所述合适的酸HX选自三氟醋酸。并且其中，所述适当的溶剂选自二氯甲烷、所述适当的温度选自0℃。

本发明提供一种制备VI-3和/或VI-4的化合物的方法，，包括以下步骤：

(1)以合适的酸(HX)作为催化剂和反应物，在适当的溶剂中与适当的温度下，将化合物IV-2以高收率转化为中间体混合物。

(2)将步骤(1)获得的中间体混合物水解，以得到式VI-3和/或VI-4的化合物。

其反应式如下：

其中，上述反应路线中，m,n,R,X具有与前述相同的定义。

因此，步骤(1)中所述合适的酸选自氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、醋酸、三氟醋酸、芳基甲酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、樟脑磺酸，其中，所述式IV-2所示化合物与酸HX的添加量的摩尔比为(1.0):(3.0～50.0)。优选地，所述合适的酸HX选自三氟醋酸。并且其中，所述适当的溶剂选自二氯甲烷、所述适当的温度选自0℃。

作为本发明的另一目的，本发明提供一种包含二茂铁骨架和刚性螺环结构以及平面手性、中心手性、轴手性的化合物，其具有如下式VII-1、VII-2所示的结构：

其中，式VII-1、VII-2中，n,m选自1或2，其表示相应的结构单元重复数量。R选自C1-20的烃基。

优选地，式VII-1、VII-2中，n,m选自1，R选自C1-20的烷基、C6-20的芳基、C2-20的烯基、C2-20的炔基。特别优选地，R选自苯基。

本发明提供一种制备式VII-1和/或VII-2的化合物的制备方法，其通过将式VI-1和/或VI-2的化合物经还原反应得到。或者通过将式V-1和/或V-2的化合物经还原反应而获得。其反应式如下所示：

其中，上述反应路线中，m,n,R,X具有与本文前述相同的定义。

其中，上述两种还原反应的还原剂为硼烷、氢化铝锂、硼氢化钠、红铝中的任意一种，其中，式VI-1和/或VI-2的化合物与还原剂的添加量的摩尔比为(1.0):(2.0～15.0)，式V-1和/或V-2的化合物与上述还原剂的添加量的摩尔比为(1.0):(2.0～15.0)。所述还原剂优选为氢化铝锂。

作为本发明的另一目的，本发明提供一种包含二茂铁骨架和刚性螺环结构以及平面手性、中心手性的化合物，其具有如下式X-1、X-2所示的结构：

其中，n,m＝1或2。

本发明提供一种制备式X-1和/或X-2的化合物的方法，，所述方法包括如下步骤：

(1)以式VI-1和/或VI-2所示的化合物为原料，经脱水反应，制备VIII-1和/或VIII-2所示的化合物；

(2)将式VIII-1和/或VIII-2所示的化合物经水解反应，制备式IX-1和/或IX-2所示的化合物；

(3)将式IX-1和/或IX-2所示的化合物经还原反应，制备式X-1和/或X-2所示的化合物。

其中，上述反应路线中，n,m,R具有与本文前述相同的定义。

步骤(1)中，所述脱水反应的条件包括溶剂为二甲亚砜、阻聚剂为对苯二酚，脱水剂为一水合氢氧化锂，并且其中VI-1或VI-2与对苯二酚、一水合氢氧化锂的摩尔比为1:5％～20％：10～50，优选地，VI-1或VI-2与对苯二酚、一水合氢氧化锂的摩尔比为1:10％：20。

步骤(2)中，所述水解反应条件包括溶剂为THF/H2O、甲醇/H2O、乙醇/H2O、乙酸乙酯/H2O，体积比V:V＝1:0.1～20，和水解促进剂为浓盐酸。优选地，溶剂THF/H2O的体积比为V:V＝1:1。

步骤(3)中，所述还原反应的还原剂为硼烷、氢化铝锂、硼氢化钠、红铝中的任意一种，式IX-1和/或IX-2所示的化合物与上述还原剂的摩尔比为(1.0):(2.0～15.0)。优选为氢化铝锂。

作为本发明的另一目的，本发明提供一种包含二茂铁骨架和刚性螺环结构以及平面手性、中心手性的化合物，其具有如下式XI-1和/或XI-2所示的结构：

其中，n,m选自1或2，其表示相应的结构单元重复数量。R选自C1-20的烃基。

优选地，式XI-1和/或XI-2中，n,m选自1，R选自C1-20的烷基、C6-20的芳基、C2-20的烯基、C2-20的炔基。特别优选地，R选自苯基。

本发明提供一种制备式XI-1和/或XI-2的化合物的制备方法，其通过将式V-1和/或V-2的化合物经还原反应得到。反应式为：

其中，上述反应路线中，m,R,X具有与前述相同的定义。

所述还原反应的还原剂为硼烷、氢化铝锂、硼氢化钠、红铝中的任意一种。优选为氢化铝锂，式V-1所示的化合物与上述还原剂的摩尔比为(1.0):(2.0～15.0)。

本发明的有益效果如下:

1.本发明首次设计、合成的对映体纯的手性分子中，同时包含了平面手性、中心手性和轴手性三种手性因素，以及二茂铁骨架和螺环结构两种刚性的结构因素。

2.本发明在一步反应中同时产生三个连续的、类型不同的手性中心。产生手性所具有的协同、高效的特点，明显优于以往的方法。

3.本发明手性分子中包含的独特的轴手性，是世界范围内首次报道，具有引领作用和潜在的重要研究、开发、应用价值，可作为催化剂和/或手性诱导配体应用于不对称有机合成中。

4.本发明所用原料廉价、易得，反应条件温和。不使用剧烈的反应条件和对空气、水气敏感的金属试剂以及价格昂贵的过渡金属催化剂。反应工艺简单、易行，对合成、分离所用的装置、设备的要求低。所发明的方法适用于在实验室几十克量级的合成，并充分具备几百克到公斤级的工业化合成与开发的潜力。

5.本发明所合成的手性化合物包含地球丰产元素铁和天然氨基酸衍生物—取代的甘氨醇。所合成手性化合物中的二茂铁结构，具有优异的单电子氧化还原性能，具有捕获、利用体内氧气和其他氧化剂进而影响生理过程的作用，再加上铁元素和甘氨醇都是生物兼容性极好的药物成分，因此，本发明所合成的手性分子不限于在化学反应中的应用，还具有作为降血压、降血脂、抗癌药物或者此类药物前体的潜在的研究与应用价值。

附图说明

图1为实施例1制备的化合物3的晶体结构图；

图2为实施例1制备的化合物4的晶体结构图；

图3为实施例3制备的化合物6a的晶体结构图；

图4为实施例3制备的化合物6b的晶体结构图；

图5为实施例4制备的化合物7a的晶体结构图；

图6为实施例4制备的化合物7b的晶体结构图；

图7为实施例5制备的化合物8a的晶体结构图；

图8为实施例5制备的化合物8b的晶体结构图；

图9为实施例8制备的化合物11的晶体结构图；

图10为实施例9制备的化合物12的晶体结构图；

图11为实施例10制备的化合物13b的晶体结构图。

具体实施方式

以下结合具体实施例，对本发明作进一步详述。

实施例1

本实施例中化合物4的制备方法，包括如下步骤：

(1)(反)-6-二茂铁基-4-氧代-5-己烯酸乙酯(化合物1)的合成

在装有分水器的三口烧瓶中加入乙酰丙酸乙酯(4.7mL,33mmol)，六氢吡啶(0.65mL,6.5mmol)，冰醋酸(1.96mL,34mmol)和苯(22mL)，搅拌并升温至微沸。将溶解在苯(22mL)中的二茂铁甲醛(3.52g,16.5mmol)加入恒压滴液漏斗，滴加入体系。反应混合物在90℃回流分水，反应16h。得到的混合物旋转蒸发除去苯，剩余物用二氯甲烷溶解后，用2N盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水依次洗涤，干燥后旋转蒸发除去二氯甲烷，减压蒸馏回收过量的乙酰丙酸乙酯，剩余物通过柱层析提纯(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)，得到紫色固体化合物1(4.93g,88％)。

TLC(石油醚:乙酸乙酯,4:1v/v):Rf＝0.32；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.51(d,J＝16.0Hz,1H,COCHCH),6.37(d,J＝16.0Hz,1H,COCHCH),4.51(t,J＝2Hz,2H,CpH),4.44(t,J＝1.6Hz,2H,CpH),4.20–4.13(m,7H,CpH,OCH2CH3),2.92(t,J＝6.8Hz,2H,COCH2),2.67(t,J＝6.8Hz,2H,CH2COO),1.27(t,J＝6.8Hz,3H,OCH2CH3)；13C NMR(150MHz,CDCl3):δ197.3,173.0,144.5,123.3,78.6,71.2,69.7,68.8,60.5,34.8,28.3,14.2；IR(film)vmax3096,2980,2907,1732,1657,1616,1601,1364,1157,1105,1028,822,496,482cm-1；HRMS(m/z):[M+Na]+calcd.for C18H20FeO3,363.0660；found,363.0654.。

(2)6-二茂铁基-4-氧代己酸乙酯(化合物2)的合成

在圆底瓶中加入化合物1(4.93g,14.5mmol)，10％Pd/C(0.2g)，乙醇(40mL)。在氢气氛围下，室温充分搅拌，反应过夜。当反应物完全转化后，过滤除去Pd/C并用乙醇洗涤，滤液旋转蒸发除去乙醇，得到纯净的黄色液体化合物2(4.91g,99％)。TLC(石油醚:乙酸乙酯,2:1v/v):Rf＝0.78；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.16–4.05(m,11H,CpH,OCH2CH3),2.73–2.57(m,8H),1.26(t,J＝7.4Hz,3H,OCH2CH3)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ208.3,172.8,87.7,68.5,68.0,67.3,60.6,44.2,37.2,28.0,23.6,14.2；IR(film)vmax3092,2980,2926,2851,1732,1717,1410,1371,1350,1308,1182,1105,1024,1001,924,820,598,484,436cm-1；HRMS(m/z):[M+Na]+calcd.for C18H22FeO3,365.0816；found,365.0810.。

(3)6-二茂铁基-4-氧代己酸(化合物3)的合成

将化合物2(4.91g,14.4mmol)溶解在乙醇、水的混合溶剂中(25mL/25mL)，加入圆底烧瓶。向溶液中缓慢滴加NaOH溶液(1.16g,29mmol,25mL)，室温搅拌1h，水解完全后，向其中滴加1N盐酸至pH为7左右，旋转蒸发尽可能除去乙醇，继续滴加盐酸至pH为1，得到的沉淀过滤，滤饼用石油醚洗涤后干燥，得到黄色固体化合物3(4.52g,99％)。TLC(石油醚:乙酸乙酯,2:1v/v):Rf＝0.39；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ4.10(s,5H,CpH),4.04(s,4H,CpH),2.70–2.62(m,8H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ208.1,178.7,87.6,68.5,67.9,67.3,44.1,36.9,27.7,23.6；IR(film)vmax 3092,2924,2861,1709,1410,1369,1287,1254,1227,1175,1105,1001,924,820,484cm-1；HRMS(m/z):[M+Na]+calcd.for C16H18FeO3,337.0503；found,337.0497.。

(4)(3R,4S,7aR)-7a-(2-二茂铁基乙基)-3-苯基四氢吡咯并[2,1-b]噁唑-5-酮(化合物4)的合成。

将化合物3(11.57g,36.8mmol)，D-苯甘氨醇(5.05g,36.8mmol)和80mL甲苯加入三口烧瓶中，混合物加热至130℃，回流分水反应36h，转化完全后，反应混合物旋转蒸发除去甲苯，剩余物通过柱层析提纯(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)得到黄色固体化合物4(13.01g,85％)。TLC(石油醚:乙酸乙酯,2:1v/v):Rf＝0.44；[α]D＝-77.0(10.3mg/mL in CHCl3)；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.37–7.25(m,5H,ArH),5.23(t,J＝7.4Hz,1H,NCHAr),4.65(t,J＝8.4Hz,1H,OCH2),4.14(dd,1H,J＝8.8,6.8Hz,OCH2),4.01–3.93(m,9H,CpH),2.90–2.80(m,1H,COCH2),2.61(ddd,J＝17.6,10.2,2.8Hz,1H,COCH2),2.40–2.33(m,3H),2.24–2.15(m,1H),1.98–1.90(m,1H),1.84–1.76(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ179.3,140.0,128.7,127.5,125.4,102.2,87.7,72.3,68.3,67.7,67.4,67.1,57.4,37.5,33.1,30.8,23.7；IR(film)vmax 3090,2951,2928,2880,1713,1497,1450,1364,1292,1236,1028,820,716,484cm-1；HRMS(m/z):[M+H]+calcd.for C24H25FeNO2,416.1313；found,416.1307。

实施例2

本实施提供一种化学式为(Rp,1R,3′R)-3′-苯基-螺【环戊二烯基1,2,3,3a-四氢并环戊二烯基铁(II)-1,5′-四氢吡咯并[2,1-b]噁唑-4′-三氟乙酸鎓盐】(化合物5a)和(Sp,1S,3′R)-3′-苯基-螺【环戊二烯基1,2,3,3a-四氢并环戊二烯基铁(II)-1,5′-四氢吡咯并[2,1-b]噁唑-4′-三氟乙酸鎓盐】(化合物5b)的混合物的合成方法

将一个烧热干燥后冷至室温的史莱克瓶抽换氮气3次，然后置于0℃冰浴中。在氮气氛围下，加入无水的二氯甲烷(13mL)，无水三氟乙酸(3.35mL，50mmol)。接着，在氮气流下将化合物4(2.08g，5mmol)一次加入。在0℃下反应48小时。反应结束后，减压抽除溶剂，得到黄色固体，即为5a和5b的混合物(2.45g,96％)。该混合物可通过快速硅胶柱层析进一步提纯。TLC(石油醚:乙酸乙酯,1:1v/v):Rf＝0.65；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.46–7.33(m,5H,ArH),6.22(dd,J＝9.6,7.2Hz,1H,CNCH),5.58(dd,J＝10.8,9.0Hz,1H,OCH2),5.00(dd,J＝10.8,6.6Hz,1H,OCH2),4.27(t,J＝2.1Hz,1H,CpH),4.17–4.12(m,6H,CpH),3.97(s,1H,CpH),3.86(d,J＝2.4Hz,1H),2.52–2.45(m,2H),2.42–2.32(m,2H),2.22–2.17(m,1H),2.10–2.07(m,1H),1.95(dd,J＝12.0,6.6Hz,1H),1.80–1.75(m,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3):δ137.2,128.9,128.0,127.0,97.3,91.0,71.0,69.7,69.6,69.5,68.4,61.9,57.4,54.9,39.5,34.0,29.6,22.9；IR(film)vmax 3086,2939,1786,1690,1439,1408,1354,1223,1153,1107,825,698cm-1；[M+H]+calcd.for C26H24FeNO3F3,512.1141；found,512.1130。

实施例3

本实施例提供一种化学式为N-((R)-2-羟基-1-苯基乙基)-(Rp,1R,Ra)-螺[环戊二烯基1,2,3,3a-四氢并环戊二烯基铁(II)-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物6a)和N-((R)-2-羟基-1-苯基乙基)-(Sp,1S,Ra)-螺[环戊二烯基1,2,3,3a-四氢并环戊二烯基铁(II)-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物6b)的合成。

将一个烧热干燥后冷至室温的史莱克瓶抽换氮气3次，然后置于0℃冰浴中。在氮气氛围下，加入无水的二氯甲烷(13mL)，无水三氟乙酸(3.35mL，50mmol)。接着，在氮气流下将化合物4(2.08g，5mmol)一次加入。在0℃下反应48小时。反应结束后，在0℃滴加饱和碳酸氢钠淬灭反应，用二氯甲烷萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤。干燥后，旋转蒸发除去溶剂，得到黄色固体，即为5a、5b以及6a、6b的混合物。

将前述固体混合物加入四氢呋喃:水＝10mL:25mL的溶液中，室温搅拌过夜。反应结束后，旋转蒸发除去易挥发组分，然后用二氯甲烷多次萃取后干燥。旋转蒸发除去溶剂后，剩余物通过柱层析提纯(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，分别得到黄色固体6a(0.87g,42％)，6b(0.89g,43％)。

化合物6a TLC(石油醚:乙酸乙酯,1:1v/v):Rf＝0.25；[α]D＝+210.6(10.2mg/mLin CHCl3)；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.42-7.35(m,4H,ArH),7.30(t,J＝7.2Hz,1H,ArH),6.07(d,J＝4.8Hz,1H,NCHAr),4.88(dd,J＝1.8,10.2Hz,1H,OCH2),4.52-4.47(m,1H,OCH2),4.27-4.24(m,2H,CpH),4.16(s,6H,CpH),3.80(d,J＝3.0Hz,1H,OH),2.58–2.43(m,3H),2.35(dd,J＝14.7,8.1Hz,1H),2.24–2.18(m,1H),2.16–2.12(m,1H),1.94(dd,J＝11.1,6.3Hz,1H),1.83–1.78(m,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3):δ177.9,138.0,128.7,127.1,126.7,97.9,90.9,70.7,70.1,69.5,66.1,61.9,58.6,57.3,39.4,34.3,29.5,23.0；IR(film)vmax3366,3329,2937,2855,1665,1495,1449,1420,1356,1294,1179,1107,1080,1055,1032,1001,824,808,729,698,679,511,459cm-1；HRMS(m/z):[M+H]+calcd.forC24H25FeNO2,416.1313；found,416.1307.。

化合物6b TLC(石油醚:乙酸乙酯,1:1v/v):Rf＝0.11；[α]D＝-77.9(10.1mg/mL inCHCl3)；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.45–7.40(m,4H,ArH),7.32(t,J＝7.2Hz,1H,ArH),6.13(d,1H,J＝4.8Hz,NCHAr),4.72–4.70(m,1H,OCH2),4.67–4.62(m,1H,OCH2),4.26(m,1H,CpH),4.13(d,J＝1.2Hz,1H,CpH),4.07(t,J＝2.4Hz,1H,CpH),3.97(s,5H,CpH),3.29(d,J＝1.8Hz,1H,OH),2.66(dd,1H,J＝18.3,9.9Hz),2.58–2.44(m,3H),2.30–2.22(m,2H),2.14–2.10(m,1H),1.92–1.86(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ177.8,136.7,128.5,126.9,126.4,97.6,91.3,70.5,69.8,69.7,65.7,61.6,58.4,57.7,38.3,33.6,29.6,23.0；IR(film)vmax 3366,3090,2932,2853,1670,1449,1420,1356,1296,1177,1051,910,822,806cm-1；HRMS(m/z):[M+H]+calcd.for C24H25FeNO2,416.1313；found,416.1307.。

实施例4

本实施例提供一种化学式为N-((R)-2-羟基-1-苯基乙基)-(Rp,1R,Ra)-螺[环戊二烯基1,2,3,3a-四氢并环戊二烯基铁(II)-1,2′-吡咯烷](化合物7a)和N-((R)-2-羟基-1-苯基乙基)-(Sp,1S,Ra)-螺[环戊二烯基1,2,3,3a-四氢并环戊二烯基铁(II)-1,2′-吡咯烷](化合物7b)的合成。

将一个烧热干燥后冷至室温的圆底瓶抽换氮气3次，向其中加入5a、5b的混合物，无水四氢呋喃(50mL)。然后将反应液置于0℃冰浴中，分批加入氢化铝锂(1.14g，30mmol)。之后将反应体系升温至40℃搅拌24小时。反应结束后，在0℃滴加1N的氢氧化钠30mL。加入乙酸乙酯搅拌萃取40分钟后，用硅藻土过滤。合并有机相，干燥后旋转蒸发除去溶剂，剩余物通过柱层析提纯(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)，分别得到黄色液体7a(0.91g，45％)，橙色固体7b(0.91g，45％)。7a在室温放置，可缓慢变为固体。

化合物7a、7b也可以分别由6a、6b作原料来合成。步骤如下：

向一个烧热干燥并冷至室温的史莱克管中加入化合物6a(1.0g,2.4mmol)和无水四氢呋喃(20mL)。将反应液置于0℃冰浴中，分批加入氢化铝锂(0.91g,24mmol)。反应液加热至70℃，搅拌反应24h。冷却至0℃后滴加1N NaOH(30mL)，加入乙酸乙酯搅拌萃取40分钟。混合物用硅藻土过滤，滤液和洗涤液干燥后，旋转蒸发除去溶剂，剩余物通过硅胶柱层析提纯(石油醚:乙酸乙酯,20:1v/v)，得到黄色油状化合物7a(0.88g,95％)。

用同样的方法，将6a换成6b，其他条件不变，可得到化合物7b(收率95％)。

化合物7a TLC(石油醚:乙酸乙酯,6:1v/v):Rf＝0.15；[α]D＝-213.8(10.1mg/mLin CHCl3)；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.42–7.36(m,4H,ArH),7.29(t,J＝7.2Hz,1H,ArH),5.28(dd,J＝10.8,6.0Hz,1H,NCHAr),4.21–4.05(m,7H,CpH),3.91(dd,J＝10.2,5.4Hz,1H,OCH2),3.83(t,J＝10.2Hz,1H,OCH2),3.79(d,J＝1.8Hz,1H,CpH),3.17–3.14(m,3H),2.67–2.62(m,3H),2.36(dd,J＝14.4,7.2Hz,1H),2.15–2.10(m,1H),1.89(dd,J＝10.8,6.0Hz,1H),1.78–1.71(m,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3):δ140.5,128.3,128.2,127.0,101.9,90.6,69.4,69.2,62.6,61.1,59.0,57.8,45.4,40.2,39.8,23.8,22.5；IR(film):3422,3084,2953,2936,2851,1447,1312,1288,1175,1105,1030,1001,818,704cm-1；HRMS(m/z):[M+H]+calcd.for C24H27FeNO,402.1520；found,402.1514.。

化合物7b TLC(石油醚:乙酸乙酯,6:1v/v):Rf＝0.13；[α]D＝+15.0(10.3mg/mL inCHCl3)；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.48(d,J＝7.8Hz,2H,ArH),7.39(t,J＝7.2Hz,2H,ArH),7.29(t,J＝7.2Hz,1H,ArH),5.54(dd,J＝9.3,5.7Hz,1H,NCHAr),4.10–4.06(m,8H,CpH,OCH2),3.80(t,J＝9.9Hz,1H,OCH2),3.63(d,1H,J＝1.8Hz,CpH),3.12–3.08(m,1H),2.97(td,1H,J＝8.7,4.2Hz),2.94(s,1H),2.59(dd,1H,J＝14.4,7.8Hz),2.40(dd,1H,J＝14.4,7.8Hz),2.17–2.06(m,2H),1.87–1.71(m,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ140.5,128.3,128.0,126.8,98.9,91.9,70.6,69.6,69.5,62.7,61.1,59.6,59.3,45.3,43.3,38.8,23.6,22.9；IR(film)vmax 3422,3088,2953,2940,2851,1491,1447,1375,1306,1288,1229,1207,1180,1142,1105,1030,883,818,746,702,459cm-1；HRMS(m/z):[M+H]+calcd.forC24H27FeNO,402.1520；found,402.1514.。

实施例5

本实施例提供一种化学式为(Rp,R)-N-(1-苯基乙烯基)-螺[环戊二烯基1,2,3,3a-四氢并环戊二烯基铁(II)-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物8a)和(Sp,S)-N-(1-苯基乙烯基)-螺[环戊二烯基1,2,3,3a-四氢并环戊二烯基铁(II)-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物8b)的合成。

将一个烧热干燥后冷至室温的史莱克管抽换氮气3次，加入6a(415mg，1mmol)，二甲基亚砜(20mL)，对苯二酚(11mg，0.1mmol)和一水合氢氧化锂(0.84g，20mmol)。再抽换氮气3次，然后升温至160℃搅拌18小时。反应结束后，减压蒸馏除去二甲基亚砜。向剩余物中加入大量二氯甲烷搅拌12小时，然后用硅藻土过滤。将滤液和洗涤液体合并后干燥，旋转蒸发除去溶剂后，剩余物通过柱层析提纯(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，得到黄色固体8a(285mg，72％)。

用同样的方法，把6a换成6b，其他条件不变，可得到8b(收率72％)。

化合物8a TLC(石油醚:乙酸乙酯,1:2v/v):Rf＝0.37；[α]D＝+225.1(10.1mg/mLin CHCl3)；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.58(d,J＝7.2Hz,2H,ArH),7.41–7.34(m,3H,ArH),6.27(s,1H,CCH2),5.45(s,1H,CCH2),4.13–3.59(m,8H,CpH),2.62–2.52(m,3H),2.25–2.21(m,3H),2.09–1.95(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ175.7,141.4,135.8,128.7,128.4,125.3,117.2,98.2,90.0,70.8,70.1,69.6,61.1,58.7,39.6,34.7,29.7,23.2；IR(film)vmax 3084,2965,2936,2853,1701,1626,1493,1447,1360,1296,1175,912,810,777,714cm-1；HRMS(m/z):[M+H]+calcd.for C24H23FeNO,398.1207；found,398.1201.。

化合物8b

化合物8b是8a的对映体。[α]D＝-225.1(10.1mg/mL in CHCl3)。

实施例6

本实施例提供一种化学式为(Rp,R)-螺[环戊二烯基1,2,3,3a-四氢并环戊二烯基铁(II)-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物9a)和(Sp,S)-螺[环戊二烯基1,2,3,3a-四氢并环戊二烯基铁(II)-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物9b)的合成

将一个烧热干燥后冷至室温的史莱克管抽换氮气3次，加入8a(153mg，0.38mmol)，四氢呋喃(3mL)，水(3mL)。然后将体系用液氮冷却，抽气，解冻，在氮气氛围下滴加浓盐酸(3mL)，体系升温至40℃反应24小时。结束后滴加饱和碳酸氢钠，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，干燥后旋转蒸发除去溶剂，剩余物通过柱层析提纯(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，得到黄色固体9a(103mg，90％)。

用同样的方法，把8a换成8b，其他条件不变，可得到9b(收率90％)。

化合物9a TLC(石油醚:乙酸乙酯,1:2v/v):Rf＝0.26；[α]D＝+335.8(10.2mg/mLin CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.71(s,1H,CONH),4.13-4.11(m,7H,CpH),3.95(d,J＝2.4Hz,1H,CpH),2.66–2.28(m,6H),2.17–2.11(m,1H),2.02–1.94(m,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3):δ176.9,98.1,93.1,70.3,69.0,64.2,61.9,57.8,43.7,34.4,31.0,23.5；IR(film)vmax 3196,309

一类包含二茂铁骨架和刚性螺环结构的手性化合物及合成与应用专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。