专利摘要
本发明提供了一类甾体皂苷的改进的合成。此外，本发明提供了选择性区分单糖基化甾体皂苷的C2和C3羟基的方法——制备该类化合物的关键步骤。另外，本发明提供了一系列甾体皂苷衍生物及其制备方法。
权利要求
1.一种用于制备式X化合物的方法
其中
R1为皂苷配基；
R2、R3和R4各自独立地为氧保护基；
R5为酰基；
R6和R7为H；
R9选自H、CH3和被氧保护基保护的氧；
所述方法包括：
(i)在碱存在下使式A化合物与酰化剂在酰化反应中反应；
其中
R1为皂苷配基；
R6和R7各自独立地为氧保护基，或者一起形成环状双氧保护基；
以提供式B化合物
R1为皂苷配基；
R5为酰基；
R6和R7各自独立地为氧保护基，或者一起形成环状双氧保护基；
(ii)使式B化合物与式C化合物在偶联条件下反应
其中
R2、R3和R4各自独立地为氧保护基；
R8为离去基团；并且
R9选自H、CH3和被氧保护基保护的氧；
(iii)选择性除去R6和R7上的所述氧保护基以提供式X化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(i)中的所述碱选自K2CO3、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶和1，8-二氮杂双环十一碳-7-烯。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述碱是吡啶。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(i)在溶剂存在下进行。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、1，2-二 烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳和吡啶。
6.根据权利要求4或权利要求5所述的方法，其中所述溶剂是二氯甲烷或吡啶。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(i)在-100℃至80℃的温度下进行。
8.根据权利要求7所述的方法，其中步骤(i)在-85℃至40℃的温度下进行。
9.根据权利要求8所述的方法，其中步骤(i)在-80℃至25℃的温度下进行。
10.根据权利要求7所述的方法，其中步骤(i)的温度最初为-10℃至20℃，然后随所述反应的进程升高至10℃至25℃的温度。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述酰化剂是酸酐或酰卤。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述酰化剂选自乙酰氯、丙酰氯、苯甲酰氯、2-氯苯甲酰氯、4-氯苯甲酰氯、4-硝基苯甲酰氯和4-甲氧基苯甲酰氯。
13.根据权利要求11或权利要求12所述的方法，其中所述酰化剂是苯甲酰化剂。
14.根据权利要求12或13所述的方法，其中所述酰化剂是苯甲酰氯。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中酰化剂与式A化合物之比为3∶1至1∶1。
16.根据权利要求15所述的方法，其中酰化剂与式A化合物之比为2∶1至1∶1。
17.根据权利要求16所述的方法，其中酰化剂与式A化合物之比为1.3∶1至1∶1。
18.根据权利要求17所述的方法，其中酰化剂与式A化合物之比为1.2∶1至1∶1。
19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中式A的R6和R7合起来形成选自 的环状基团。
20.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中R2、R3和R4各自独立地为乙酰基或苯甲酰基。
21.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中R8选自-SEt、-Br、
22.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中R1选自螺甾烷醇糖苷配基和呋喃甾醇糖苷配基。
23.根据权利要求21所述的方法，其中所述螺甾烷醇糖苷配基或呋喃甾醇糖苷配基选自薯蓣皂苷配基、雅姆皂苷配基(新薯蓣皂苷配基)、丝蓝皂苷配基、知母皂苷配基、剑麻皂苷配基、菝葜皂苷配基、海柯皂苷配基、支脱皂苷配基、铃兰皂甙元、新鲁斯可皂苷配基、羟基螺甾酮、原薯蓣皂苷配基、伪原薯蓣皂苷配基、甲基原薯蓣皂苷配基、原雅姆皂苷配基、甲基原雅姆皂苷配基、及其可药用盐、异构体和水合物。
24.一种用于制备式Y化合物、其可药用盐、异构体、水合物和溶剂合物的方法
其中
R1为皂苷配基；
R2、R3、R4、R5和R7各自为H；
R6为H或糖，
R9选自H、OH和CH3；
所述方法包括：
(i)在碱存在下使式A化合物与酰化剂在酰化反应中反应；
其中
R1为皂苷配基；
R6和R7各自独立地为氧保护基，或者一起形成环状双氧保护基；
以提供式B化合物
R1为皂苷配基；
R5为酰基；
R6和R7各自独立地为氧保护基，或者一起形成环状双氧保护基；
(ii)使式B化合物与式C化合物在偶联条件下反应
其中
R2、R3和R4各自独立地为氧保护基；
R8为离去基团；并且
R9选自H、CH3和被氧保护基保护的氧；
(iii)选择性除去R6和R7上的所述氧保护基以提供式X化合物；
其中
R1为皂苷配基；
R2、R3和R4各自独立地为氧保护基；
R5为酰基；
R6和R7为H；
R9选自H、CH3和被氧保护基保护的氧；
(iv)将式X化合物转化为式Y化合物、其可药用盐、异构体、水合物或溶剂合物。
25.根据权利要求24所述的用于制备式Y化合物的方法，其中R1为式E、F或G的皂苷配基：
或者其可药用盐或衍生物；
其中
R11、R12、R14、R16、R17、R21、R22、R24、R25和R27独立地为H、OH、＝O、可药用酯基或可药用醚基；
R15在C-5、C-6为单键时为H，并且在C-5、C-6为双键时不存在；
A为O同时B为CH2，或者B为O同时A为CH2；
R37A为H同时R37B为CH3，或者R37A为CH3同时R37B为H；
或者其可药用盐或衍生物；
其中
R11、R12、R14、R16、R17、R21、R22、R24、R25和R27独立地为H、OH、＝O、可药用酯基或可药用醚基；
R15在C-5、C-6为单键时为H，并且在C-5、C-6为双键时不存在；
R32在C-20、C-22为单键时为羟基或烷氧基，并且在C-20、C-22为双键时不存在；
R37A为H同时R37B为CH3，或者R37A为CH3同时R37B为H；
R38为H或糖；或者其可药用盐或衍生物；
R13为连接至单糖苷、二糖苷或多糖苷的C-1氧的键；
或者其可药用盐或衍生物；
其中
R11、R12、R14、R16、R17、R21、R22、R24、R25和R27各自独立地为H、OH、＝O、可药用酯基或可药用醚基；
R15在C-5、C-6为单键时为H，并且在C-5、C-6为双键时不存在；
R32和R39各自独立地为H、OH、＝O、可药用酯基或可药用醚基；
R37A为H同时R37B为CH3，或者R37A为CH3同时R37B为H；
R38为H或糖；或者其可药用盐或衍生物；
R13为连接至单糖苷、二糖苷或多糖苷的C-1氧的键。
26.根据权利要求24所述的方法，其中步骤(i)中的所述碱选自K2CO3、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶和1，8-二氮杂双环十一碳-7-烯。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述碱是吡啶。
28.根据权利要求24至26中任一项所述的方法，其中步骤(i)在溶剂存在下进行。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、1，2-二 烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳和吡啶。
30.根据权利要求28或权利要求29所述的方法，其中所述溶剂是二氯甲烷或吡啶。
31.根据权利要求24至30中任一项所述的方法，其中步骤(i)在-100℃至80℃的温度下进行。
32.根据权利要求31所述的方法，其中步骤(i)在-85℃至40℃的温度下进行。
33.根据权利要求32所述的方法，其中步骤(i)在-80℃至25℃的温度下进行。
34.根据权利要求31所述的方法，步骤(i)的温度最初为-10℃至20℃，然后随所述反应的进程升高至10℃至25℃的温度。
35.根据权利要求24至34中任一项所述的方法，其中所述酰化剂是酸酐或酰卤。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述酰化剂选自乙酰氯、丙酰氯、苯甲酰氯、2-氯苯甲酰氯、4-氯苯甲酰氯、4-硝基苯甲酰氯和4-甲氧基苯甲酰氯。
37.根据权利要求35或权利要求36所述的方法，其中所述酰化剂是苯甲酰化剂。
38.根据权利要求36或37所述的方法，其中所述酰化剂是苯甲酰氯。
39.根据权利要求24至38中任一项所述的方法，其中酰化剂与式A化合物之比为3∶1至1∶1。
40.根据权利要求39所述的方法，其中酰化剂与式A化合物之比为2∶1至1∶1。
41.根据权利要求40所述的方法，其中酰化剂与式A化合物之比为1.3∶1至1∶1。
42.根据权利要求41所述的方法，其中酰化剂与式A化合物之比为1.2∶1至1∶1。
43.根据权利要求24至42中任一项所述的方法，其中式A的R6和R7合起来形成选自 的环状基团。
44.根据权利要求24至43中任一项所述的方法，其中R2、R3、R4各自独立地为乙酰基或苯甲酰基。
45.根据权利要求24至44中任一项所述的方法，其中R8选自-SEt、-Br、
46.根据权利要求24至45中任一项所述的方法，其中R1选自螺甾烷醇糖苷配基和呋喃甾醇糖苷配基。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述螺甾烷醇糖苷配基或呋喃甾醇糖苷配基选自薯蓣皂苷配基、雅姆皂苷配基(新薯蓣皂苷配基)、丝蓝皂苷配基、知母皂苷配基、剑麻皂苷配基、菝葜皂苷配基、海柯皂苷配基、支脱皂苷配基、铃兰皂甙元、新鲁斯可皂苷配基、羟基螺甾酮、原薯蓣皂苷配基、伪原薯蓣皂苷配基、甲基原薯蓣皂苷配基、原雅姆皂苷配基、甲基原雅姆皂苷配基、及其可药用盐、异构体和水合物。
48.根据权利要求24至47中任一项所述的方法，其中步骤(iv)包括除去任何保护基以提供式Y化合物。
49.根据权利要求24至47中任一项所述的方法，其中步骤(iv)包括：
(a)在R7处选择性引入氧保护基；
(b)在偶联条件下偶联合适的糖以使得R6是糖；
以提供式X’化合物
其中
R1为皂苷配基；
R2、R3、R4和R7各自独立地为氧保护基；
R5为酰基；
R6为糖；
R9选自H、CH3和被氧保护基保护的氧；以及
(c)将式X’化合物转化为式Y化合物、其可药用盐、异构体、水合物或溶剂合物。
50.根据权利要求24至47和49中任一项所述的方法，其中步骤(iv)包括：
(a)在R7处选择性引入氧保护基；
(b)在偶联条件下偶联合适的糖以使得R6是糖，以提供如权利要求27所限定的式X’化合物；以及
(c)除去任何保护基以提供式Y化合物。
51.根据权利要求24至47和49中任一项所述的方法，其中步骤(iv)包括：
(a)在R7处选择性引入氧保护基；
(b)在偶联条件下偶联合适的糖以使得R6是糖，以提供如权利要求27所限定的式X’化合物；
(c)将R1处的皂苷配基转化为如权利要求25所限定的式G的皂苷配基；以及
(d)除去任何保护基以提供式Y化合物。
52.根据权利要求24至47和49中任一项所述的方法，其中步骤(iv)包括：
(a)在R7处选择性引入氧保护基；
(b)在偶联条件下偶联合适的糖以使得R6是糖，以提供如权利要求27所限定的式X’化合物；
(c)将R1处的皂苷配基转化为如权利要求25所限定的式F的皂苷配基；以及
(d)除去任何保护基以提供式Y化合物。
53.根据权利要求24至52中任一项所述的方法，其中所述式Y化合物选自：
54.根据权利要求24至53中任一项所述的方法，其中R1选自：
55.根据权利要求24至53中任一项所述的方法，其中所述式Y化合物选自：
56.根据权利要求24至55中任一项所述的方法，其中所述式Y化合物选自：
57.根据权利要求24至56中任一项所述的方法，其中所述式Y化合物是选自以下的可药用盐：盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、烷基磺酸和芳基磺酸的盐；锂、钠、钾、镁、钙、铝、锌、苄星青霉素、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、丙氨酸、甘氨酸、赖氨酸、组氨酸、精氨酸的盐；以及铵盐，包括四烷基铵盐。
58.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述式X化合物是
59.式X化合物
其中
R1为皂苷配基；
R2、R3和R4各自独立地为氧保护基；
R5为酰基；
R6和R7各自为H；
R9为CH3。
60.根据权利要求59所述的式X化合物，其是：
61.根据权利要求59或权利要求60所述的式X化合物，其用于制备选自以下的化合物及其可药用盐、异构体、水合物和溶剂合物：
62.根据权利要求59至61中任一项所述的式X化合物，其用于制备选自以下的化合物及其可药用盐、异构体、水合物和溶剂合物：
说明书
技术领域
本发明提供了一类甾体皂苷的改进的合成。此外，本发明提供了选择性区分单糖基化甾体皂苷的C2和C3羟基的方法——制备该类化合物的关键步骤。另外，本发明提供了一系列甾体皂苷衍生物及其制备方法。
相关申请的交叉引用
本发明涉及以下两个转让给本申请人的国际专利申请，其公开内容通过交叉引并入本文：PCT/AU2007/001091和PCT/AU2007/001092。上述申请描述了可使用本发明方法合成的一些甾体皂苷的有利的治疗应用、组合物和用途。
背景技术
仍然非常需要新的化合物和疗法来治疗各种各样的病原性、缺陷性、遗传性和生理学疾病。特别地，随着预期寿命增加，非传染性的年龄相关疾病(如癌症)的发病率显著升高。
此外，首要的是开发得到这些活性剂的新的有效方法，以提供以足够量获得活性剂的途径，从而提供其新型疗法宽泛的可用性。
甾体皂苷，一类来源于多种植物和海洋物种的次级代谢物，因其卓越的生物活性而作为新型活性剂引起了特别的兴趣。一些皂苷显示出结合并穿过细胞膜，另一些被用作表面活性剂，还有一些被用作疫苗的佐剂。皂苷还用于中药中并因此作为膳食补充剂得到推广。此外，已知一些甾体皂苷可增强多种化学治疗剂和抗癌剂的活性，最终抑制癌细胞的生长。另一些甾体皂苷被证明能够抑制多个体内和离体模型系统中的血管生成。因此，甾体皂苷提供了一类具有不同生物活性的有趣的分子。
一些天然甾体皂苷提取自植物来源。然而，可通过提取由植物来源得到的该化合物的量较小且有季节性变化，限制了该类化合物及其生理活性类似物和衍生物作为治疗剂的潜在商业开发。因此，通过合成路线获得甾体皂苷的途径对于其作为药剂的进一步开发是首要的。
然而，这些复杂分子的合成仍然具有挑战性。广义地说，与实现有效合成相关的一些问题包括：大量的立体中心；亲脂的皂苷配基/糖苷配基部分与更为亲水的糖苷部分差异较大的物理化学性质；以及其较高的分子量。
更具体地，已证明特别难实现二糖苷和/或多糖苷部分的构建。特别地，已证明难以区分单糖苷皂苷的C2/C3羟基，但是虽然如此，其也是在C2或C3位置之一上用另外的糖苷或其他部分选择性且有效地功能化衍生皂苷的关键步骤。
单糖基化甾体皂苷的C2和C3羟基具有相似的物理化学性质，并因此具有基本上相似的反应性(Journal of Organic Chemistry(1997)，62，第8406-8418页)。因此，在这些位置中的一个或另一个处实现区域选择性都具有挑战性。鉴于此，之前对于甾体皂苷衍生物的合成利用了包括多个步骤的复杂且效率低的保护基策略来区分这两种基团。替代合成利用了非选择性或半选择性条件来获得区域异构体的混合物，其随后需要复杂的分离和纯化技术以得到一种或另一种优选区域异构体。然而，C2单保护化合物和C3单保护化合物的分离因其相似的物理化学性质而通常是困难的。所有的这些策略是效率低的，需要分离复杂混合物和/或必须除去污染副产物并因此最终导致期望甾体皂苷的产率降低。这在需要得到商业规模量的活性剂时明显是不期望的。
先前描述的尝试提供了不管哪一种区域异构体的低产率和/或不良选择性。例如，先前用硅烷基保护基(即，叔丁基二甲基氯硅烷)选择性保护甾体皂苷的C3羟基的尝试，提供了35％不期望的C2保护甾体皂苷和52％期望的C3甾体皂苷。该产物混合物最终需要彻底的分离和纯化以得到一种或另一种优选区域异构体(Carbohydrate Research，(1998)306，第189-195页)。
报道了关于另一些保护基(如特戊酰氯)的相似的不良选择性，其中获得了9.5％不期望的C2保护甾体皂苷、45％期望的C3甾体皂苷和5％的C2，C3双保护的甾体皂苷(Bioorganic&Medicinal Chemistry(2008)，16，第2063-2076页)。
此外，据报道，使用已知偶联试剂选择性制备C3保护的甾体皂苷的尝试也产生了产物混合物。例如，使用乙酰丙酸以及DCM中的N，N’-二环己基碳二亚胺和DMAP提供了产率为75％且比率为2∶1的C3保护材料和C2保护材料(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters(2006)，16，第2454-2458页)。
在C2或C3上均未保护的情况下，随后功能化相似甾体皂苷的又一些尝试，导致了例如无选择性以及包含以下的复杂混合物：起始甾体皂苷(43％)、C2单功能化的化合物(8％)、C3单功能化的化合物(32％)和C2，C3双功能化的化合物(17％)(Journal of Carbohydrate Chemistry(1999)，18，第1107-1120页)。
鉴于本领域中描述的低效的合成，开发有效和选择性区分C2/C3羟基尤其是单糖基化皂苷的C2/C3羟基的新方法是首要的。
文献、行为、材料、装置、制品等的讨论包括在本说明书内仅仅是出于提供本发明背景的目的。并不暗示或表示因为其存在于该申请每个权利要求的优先权日之前，因此任何或所有的这些素材构成现有技术基础的一部分或者是本发明相关领域中的公知常识。
在本说明书(包括权利要求书)中使用术语“包含(comprise)”、“包括(comprises)”、“含有(comprised)”或“具有(comprising)”时，其应被理解为说明存在所述特征、整数、步骤或组分，但是并不排除存在一种或更多种其他特征、整数、步骤或组分或者其组合。
发明内容
在寻找一系列活性剂(特别是甾体皂苷)的新的有效合成时，本申请人出乎意料地发现了区分单糖基皂苷的C2/C3羟基的方法。该新方法有利地提供了得到该类化合物的有效的区域选择且立体选择的途径。此外，该方法还提供了得到一系列先前未知或未表征的新皂苷衍生物的途径。因此，本申请人描述的方法以优异的选择性提供了期望的C3保护的单糖基化皂苷。在一些实施方案中，没有观察到不期望的C2保护的单糖苷。鉴于这个出乎意料且预想不到的结果，本申请人的方法有利地提供了得到该类活性剂的更有效的途径，并因此提供了得到其一系列新型生理活性类似物和衍生物的途径。本发明因此延伸至这样的新型甾体皂苷类似物和衍生物。
因此，在一个方面中，本发明提供了用于制备式X化合物的方法
其中R1为皂苷配基；
R2、R3和R4各自独立地为氧保护基；
R5为酰基；
R6和R7为H；
R9选自H、CH3和被氧保护基保护的氧；
所述方法包括：
(i)在碱存在下使式A化合物与酰化剂在酰化反应中反应；
其中
R1为皂苷配基；
R6和R7各自独立地为氧保护基，或者一起形成环状双氧保护基；
以提供式B化合物
R1为皂苷配基；
R5为酰基；
R6和R7各自独立地为氧保护基，或者一起形成环状双氧保护基；
(ii)使式B化合物与式C化合物在偶联条件下反应
其中R2、R3和R4各自独立地为氧保护基；
R8为离去基团；并且
R9选自H、CH3和被氧保护基保护的氧；
(iii)选择性除去R6和R7上的氧保护基以提供式X化合物。
在另一个方面中，本发明提供了用于制备式Y化合物、其可药用盐、异构体、水合物和溶剂合物的方法
其中R1为皂苷配基；
R2、R3、R4、R5和R7各自为H，
R6为H或糖，
R9选自H、OH和CH3；
所述方法包括：
(i)在碱存在下使式A化合物与酰化剂在酰化反应中反应；
其中
R1为皂苷配基；
R6和R7各自独立地为氧保护基，或者一起形成环状双氧保护基；
以提供式B化合物
R1为皂苷配基；
R5为酰基；
R6和R7各自独立地为氧保护基，或者一起形成环状双氧保护基；
(ii)使式B化合物与式C化合物在偶联条件下反应
其中R2、R3和R4各自独立地为氧保护基；
R8为离去基团；并且
R9选自H、CH3和被氧保护基保护的氧；
(iii)选择性除去R6和R7上的氧保护基以提供式X化合物
其中R1为皂苷配基；
R2、R3和R4各自独立地为氧保护基；
R5为酰基；
R6和R7为H；
R9选自H、CH3和被氧保护基保护的氧；
(iv)将式X化合物转化为式Y化合物、其可药用盐、异构体、水合物或溶剂合物。
发明详述
贯穿本说明书将使用的多个术语具有本领域技术人员所理解的含义。然而，为了便于引用，现在将定义这些术语中的一些。
在任何化合物、残基或官能团的背景下，贯穿本说明书使用的术语“保护的”，除非上下文另有要求，否则被视为指使用可除去的保护基来防止各化合物、残基或官能团的不期望反应。应当相应地理解表述“保护基”和类似表述。保护基，如果存在的话，可在需要时以常规方式同时或先后除去。使用和除去适当的保护基完全在本领域技术人员能力范围内。
贯穿本说明书使用的术语“氧保护基”意指可防止氧部分在被保护化合物进一步衍生化期间反应并且可在需要时容易地除去的基团。氧保护基的实例包括但不限于：酰基(如乙酰基和苯甲酰基)、任选取代的烷氧基(如甲氧基甲基醚(MOM)、对甲氧基乙氧基甲基醚(MEM)、对甲氧基苄基醚(PMB)、甲硫基甲基醚、特戊酰基(Piv)、四氢吡喃(THP))和硅醚(如三甲基硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)和三异丙基硅烷基(TIPS))。
术语“醇”或“羟基”都应被理解为是指式-OH的官能团，并且贯穿本说明书可交换使用。当分子或化合物包含多于一个式-OH的官能团时，其可基于与所述分子或化合物的连接顺序或其系统编号进行区分。如果可能，则连接顺序由标准的国际纯粹与应用化学联合会(IUPAC)命名法确定。例如，提及单糖苷皂苷的C2羟基是指糖苷环2位上的仲醇。类似地，提及单糖苷皂苷的C3羟基是指糖苷环3位上的仲醇。
贯穿本说明书使用的“酰基”应理解为是指下式的基团：R'-C(＝O)-；其中R’独立地选自：H、卤素、任选地取代的C1-C12烷基、任选地取代的C2-C12烯基、任选地取代的C2-C12炔基、任选地取代的C2-C10杂烷基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的双环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的C2-C12杂环烷基、任选地取代的C2-C12杂环烯基、任选地取代的C6-C18芳基、任选地取代的C1-C18杂芳基、任选地取代的芳酰基、任选地取代的苯基、任选地取代的C1-C10烷氧基苯基、任选地取代的C1-C10二烷氧基苯基、任选地取代的C1-C10烷基苯基或任选地取代的C1-C10二烷基苯基。合适的酰基的实例包括乙酰基、丙酰基、三氯乙酰基、苯甲酰基、2-氯苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基和4-甲氧苯甲酰基。
贯穿本说明书使用的术语“酰化剂”应理解为意指在与亲核体反应后提供酰基的试剂或化合物。在一些实施方案中，亲核体是作为醇官能团一部分的氧。
术语“离去基团”是在异裂(heterolytic bond cleavage)期间被取代并带走成键电子对的任何原子、原子团或分子片段。离去基团可以是带电荷或不带电荷的，但是一般是稳定的。因此，在任何情况下，离去基团的选择都将取决于特定基团被即将进入的化学部分取代的能力。合适的离去基团在本领域中是公知的，参见例如"Advanced Organic Chemistry″Jerry March第4版，第351-357页，Oak Wick and Sons NY(1997)。合适的离去基团的实例包括但不限于：卤素、烷氧基(如乙氧基、甲氧基)、磺酰氧基、任选地取代的芳基磺酰基、任选地取代的硅烷基、和任选地取代的酰基(如乙酰基和三氯乙酰基)、任选地取代的烷基硫基和任选地取代的芳基硫基。
贯穿本说明书使用的术语“偶联反应”、“偶联条件”等应理解为意指这样的反应和/或条件，其可用于使一个糖分子与另一个糖分子(可以为相同或不同的糖)偶联以组装成较大多糖；或者使糖与皂苷配基偶联以形成单糖苷甾体皂苷；或者类似地偶联另外的糖以形成二糖皂苷或多糖皂苷；或者使糖与式A、B、C、X、Y、YA、YB、YC、E、F和G中任何一个的化合物偶联。
作为基团或基团一部分的“烯基”表示包含至少一个碳碳双键的脂肪族烃基，并且其可以是正链中具有2至12个碳原子，通常2至10个碳原子，通常2至6个碳原子的直链或支链。该基团可在正链中包含多个双键并且其各自的定向独立地为E或Z。烯基通常为1-烯基。示例性烯基包括但不限于：乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基和壬烯基。
除非另有注释，否则作为基团或基团一部分的贯穿本说明书使用的“烷基”是指例如1至20个碳原子的直链或支链脂肪族烃基，通常为C1-C10烷基，通常为C1-C6烷基。合适的直链和支链C1-C6烷基取代基的实例包括甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、己基等。
贯穿本说明书使用的“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中烷基如本文所定义。实例包括但不限于甲氧基和乙氧基。
作为基团或基团一部分的“芳基”表示(i)任选地取代的单环或稠合多环的芳香族碳环(具有环原子都为碳的环结构)，优选每个环具有5至12个原子。芳基的实例包括苯基、萘基等；(ii)任选地取代的部分饱和的双环芳香族碳环部分，其中苯基与C5-C7环烷基或C5-C7环烯基稠合在一起形成环结构，例如四氢萘基、茚基或茚满基。通常，芳基为C6-C8芳基并且最优选为苯基。
“芳基烷基”意指芳基-烷基-基团，其中芳基和烷基部分如本文所定义。优选的芳基烷基包含C1-C5烷基部分。示例性芳基烷基包括苄基、苯乙基、1-萘甲基和2-萘甲基。
除非有规定，否则“芳基氨基”包括单芳基氨基和二芳基氨基。单芳基氨基意指式芳基NH-的基团，其中芳基如本文所定义；二芳基氨基意指式(芳基)2N-的基团，其中每个芳基可相同或不同并且各自如本文关于芳基所定义。
“芳氧基”是指芳基-O-基团，其中芳基如本文所定义。优选地，芳氧基是C6-C18芳氧基，更优选C6-C10芳氧基。
“键”是化合物或分子中原子之间的共价连接。键可以为单键、双键或三键。
“环烯基”意指包含至少一个碳碳双键并优选每个环具有5至10个碳原子的非芳香族单环或多环环体系。示例性单环环烯基环包括环戊烯基、环己烯基或环庚烯基。环烯基可被一个或更多个取代基取代。环烯基通常为C3-C12烯基。
除非另有规定，否则“环烷基”是指饱和的单环或稠合或螺多环的碳环，优选每个环包含3至9个碳，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。其包括单环体系(如环丙基和环己基)、双环体系(如萘烷)和多环体系(如金刚烷)。环烷基通常为C3-C12烷基。
“卤代烷基”是指其中一个或更多个氢原子被选自氟、氯、溴和碘的卤素原子取代的如本文所定义的烷基。卤烷基通常具有式CnH(2n+1-m)Xm，其中每个X独立地选自F、Cl、Br和I。在该类型基团中，n通常为1至10，更优选1至6，最优选1至3。m通常为1至6，更优选为1至3。卤烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。
“卤代烯基”是指其中一个或更多个氢原子被独立地选自F、Cl、Br和I的卤素原子取代的如本文所定义的烯基。
“卤素”或“卤代”表示氯、氟、溴或碘。
“杂烷基”是指优选地在链中具有2至12个碳、通常2至6个碳的直链或支链烷基，其中一个或更多个碳原子(及任何相关的氢原子)各自独立地被杂原子取代，所述杂原子选自S、O、P和NR’，其中R’选自H、任选地取代的C1-C12烷基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C6-C18芳基和任选地取代的C1-C18杂芳基。示例性杂烷基包括烷基醚、仲烷基胺和叔烷基胺、酰胺、烷基硫醚等。杂烷基的实例还包括羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基和二(C1-C6烷基)氨基C1-C6烷基。
单独或作为基团一部分的“杂芳基”是指包含芳香环(优选5或6元芳香环)的基团，其在芳香环中具有一个或更多个杂原子作为环原子，并且剩余的环原子为碳原子。合适的杂原子包括氮、氧和硫。杂芳基的实例包括噻吩，苯并噻吩，苯并呋喃，苯并咪唑，苯并 唑，苯并噻唑，苯并异噻唑，萘并[2，3-bi]噻吩，呋喃，异吲哚嗪，xantholene，phenoxatine，吡咯，咪唑，吡唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，四唑，吲哚，异吲哚，1H-吲唑，嘌呤，喹啉，异喹啉，酞嗪(phthalazine)，萘啶，喹喔啉，噌啉，咔唑，菲啶，吖啶，吩嗪，噻唑，异噻唑，吩噻嗪， 唑，异 唑，furazane，吩 嗪，2-、3-或4-吡啶基，2-、3-、4-、5-或8-喹啉基，1-、3-、4-或5-异喹啉基，1-、Z-或3-吲哚基，以及2-或3-噻吩基。杂芳基通常为C1至C18杂芳基。
“杂环”是指饱和的，部分不饱和的或完全不饱和的单环、双环或多环环体系，其包含至少一个选自氮、硫和氧的杂原子作为环原子。杂环部分的实例包括杂环烷基、杂环烯基和杂芳基。
“杂环烷基”是指饱和的单环、双环或多环环，其在至少一个环中包含至少一个选自氮、硫或氧的杂原子，优选1至3个杂原子。每个环优选为3至10元环，更优选为4至7元环。合适的杂环烷基取代基的实例包括吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基(tetrahydrothiofuranyl)、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉代、1，3-二氮杂环庚烷、1，4-二氮杂环庚烷、1，4-氧杂氮杂环庚烷(1，4-oxazepane)和1，4-氧杂硫杂环庚烷(1，4-oxathiapane)。杂环烷基通常为C2-C12杂环烷基。
贯穿本说明书使用的术语“糖苷”应理解为意指包含与三萜烯或甾体或甾体生物碱糖苷配基(非糖)组分连接的糖(sugar)部分(单糖、双糖或多糖)的化合物。在大多数情况下，糖部分与糖苷配基的C3位连接，但是本发明范围内考虑了其他连接。例如，包含与C-26位连接的糖的呋喃甾醇糖苷，以及螺甾烷醇糖苷均是甾体皂苷的子类。
除非另有规定，否则作为基团的“低级烷基”意指可以为在链中具有1至6个碳原子、更优选1至4个碳原子的可以为直链或支链的脂肪族烃基，例如甲基、乙基、丙基(正丙基或异丙基)或丁基(正丁基、异丁基或叔丁基)。
贯穿本说明书使用的术语“皂苷”应理解为意指包含与糖苷配基连接的糖的糖苷，一般通过糖苷配基的C-3位连接。
贯穿本说明书使用的术语“甾体皂苷”应理解为意指这样的糖苷，其包含一个或更多个与不包含氮原子的糖苷配基连接的糖单元(包括一个或更多个单糖、双糖或多糖单元)。
在这一点上，应理解，术语“甾体皂苷”在其范围内包括功能相当的化合物(特别是关于治疗活性剂)的任意盐或任意其他衍生物。因此，其可以是可药用盐。此外，其可以是天然的或合成的甾体皂苷。
贯穿本说明书使用的术语“可药用盐”应理解为意指保留上述化合物的期望生物活性的盐，并且包括可药用酸加成盐和碱加成盐。本发明化合物的合适的可药用酸加成盐可由无机酸或有机酸制备。这些无机酸的实例为盐酸、硫酸和磷酸。适当的有机酸可选自脂肪族、脂环族、芳香族、杂环羧酸和磺酸类的有机酸，其实例为甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、烷基磺酸、芳基磺酸。合适的可药用碱加成盐包括由锂、钠、钾、镁、钙、铝和锌制得的金属盐，以及由有机碱(如苄星青霉素、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、葡甲胺和普鲁卡因)制得的有机盐。有机盐的其他实例为：铵盐、季盐(如四甲基铵盐)；氨基酸加成盐，如与组氨酸、甘氨酸、赖氨酸和精氨酸形成的盐。可药用盐的其他信息可在Stahl and Wermuth's Handbook of Pharmaceutically Acceptable Salts，第2版，Wiley-VCH，2002中找到。在固体试剂情况下，本领域技术人员应理解，本发明化合物、试剂和盐类可以以不同的非晶型、晶型或多晶型形式存在，所有这些形式都旨在包括在本发明及所列化学式的范围内。
所公开实施方案的化合物中的一些可作为单一立体异构体、外消旋体和/或对映体和/或非对映体的混合物存在。所有的这些单一立体异构体、外消旋体及其混合物旨在包括在所描述且要求保护的主题范围内。
另外，本文所提及的化合物旨在涵盖化合物的溶剂化形式以及非溶剂化形式(适用时)。因此，各化学式包括具有指示结构的化合物，包括溶剂化形式和非溶剂化形式。因此，在溶剂是水的情况下，各式包括具有指示结构的化合物，包括水合形式和非水合形式。
甾体“糖苷配基”也称为“配基”或“皂苷配基”并且贯穿本说明书这些术语可交换使用，并且都应被理解为意指皂苷分子的非糖部分。
贯穿本说明书使用的术语“未取代的”意指没有取代基或者取代基仅为氢。
贯穿本说明书使用的术语“任选地取代的”表示基团可能有或可能没有被一个或更多个非氢取代基进一步取代或与其稠合(以形成缩合多环体系)。在某些实施方案中，取代基是一个或更多个独立地选自以下的基团：卤素、＝O、＝S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、环烷基烯基、杂环烷基烯基、芳基烯基、杂芳基烯基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、芳基杂烷基、杂芳基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基环烷基、烷氧基杂环烷基、烷氧基芳基、烷氧基杂芳基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、杂环烷氧基、杂环烯氧基、芳氧基、苯氧基、苄氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、酰氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰氨基、亚磺酰氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、氨基亚磺酰基氨基烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、C(＝O)NRaRb、C(＝NOH)Ra、C(＝NRa)NRbRc、NRaRb、NRaC(＝O)Rb、NRaC(＝O)ORb、NRaC(＝O)NRbRc、NRaC(＝NRb)NRcRd、NRaSO2Rb、-SRa、SO2NRaRb、-ORa、OC(＝O)NRaRb、OC(＝O)Ra和酰基，
其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自：H、任选地取代的C1-C12烷基、任选地取代的C1-C12卤代烷基、任选地取代的C2-C12烯基、任选地取代的C2-C12炔基、任选地取代的C2-C10杂烷基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的C2-C12杂环烷基、C2-C12杂环烯基、任选地取代的C6-C18芳基、任选地取代的C1-C18杂芳基和酰基，或者Ra、Rb、Rc和Rd中的任意两个或更多个同与其连接的原子合起来形成具有3至12个环原子的杂环环体系。
认识到，本发明的甾体皂苷是治疗疾病有利的治疗剂。在使用本发明化合物时，其可以以使得化合物可用于提供生物作用的任何形式或模式施用。根据所选化合物的特定特征、待治疗病症、待治疗病症的阶段和其他相关情况，制剂制备领域中的技术人员可容易地选择恰当的施用形式和模式。如前所述，并且考虑到有利的治疗作用，本文所提及的化合物旨在涵盖其任何形式、异构体、可药用盐、水合物、溶剂合物和前药(在适当情况下)，其可有利地提供或改善生物利用度和/或本发明化合物的施用，从而获得期望的治疗作用。
皂苷通常分为三个主要类别：(i)三萜烯糖苷；(ii)甾体糖苷和(iii)甾体生物碱糖苷。它们的共同之处都在于一个或更多个糖单元与糖苷配基连接，一般在C-3位上连接。甾体皂苷一般如Hostettmann K and Marston A(2005).Chemistry&pharmacology of natural products：Saponins.Cambridge University Press所述。
如本文之前所讨论的，甾体皂苷在糖苷配基部分不包含氮原子。
应理解，本发明多个实施方案中的甾体皂苷包括天然甾体皂苷和非天然甾体皂苷(即，化学合成的甾体皂苷)。此外，还应理解，本发明多个实施方案中的甾体皂苷还包括甾体皂苷的前药、甾体皂苷的衍生物，包括例如任何酯、酮、羧酸、盐、取代形式、卤化形式或其他含杂原子的形式、不饱和形式或任何其他的功能衍生物。
本发明多个实施方案中的甾体皂苷的糖部分可包含一个或更多个糖单元，例如单糖、二糖单元或多糖单元。
还应理解，本发明多个实施方案的甾体皂苷还可包含这样的糖苷配基，在所述糖苷配基部分的一个或更多个位置上连接有糖。
在一个实施方案中，甾体皂苷包含与甾体皂苷的皂苷配基组分的单一位置连接的糖。
如上所讨论的，糖单元可以是单糖、二糖或多糖。糖可由合适的单糖构成，如D-葡萄糖(Glc)、L-鼠李糖(Rha)、D-半乳糖(Gal)、D-葡糖醛酸(GlaA)、D-木糖(Xyl)、L-阿拉伯糖(Ara)、D-海藻糖(Fuc)、D-半乳糖醛酸(GalA)。糖单元也可以是被取代的糖，例如氨基糖、硫酸化糖、酰化糖和N-酰化氨基糖、以及任何上述单糖的功能衍生物。
类似地，二糖可以是两个如上所述的单糖的任意组合。
本发明多个实施方案中的多糖可以是直链或支链的，并且包括两个或更多个单糖(包括之前本文所述的单糖)的任意组合。
在一个实施方案中，多糖由1至6个单糖单元构成。
在这一点上，并且如之前本文所述，多糖一般在组分单糖排列的背景下进行描述。
本发明方法可以以实验室到试验工厂到商业(千克)规模的任意规模实施。
如前所述，在一些方面中，本发明提供了用于得到一系列式甾体皂苷的新方法。
关于本文所述的新方法，本发明提供了用于制备式X化合物的方法
其中R1为皂苷配基；
R2、R3和R4各自独立地为氧保护基；
R5为酰基；
R6和R7为H；
R9选自H、CH3和被氧保护基保护的氧；
所述方法包括：
(i)在碱存在下使式A化合物与酰化剂在酰化反应中反应；
其中
R1为皂苷配基；
R6和R7各自独立地为氧保护基，或者一起形成环状双氧保护基；
以提供式B的化合物
R1为皂苷配基；
R5为酰基；
R6和R7各自独立地为氧保护基，或者一起形成环状双氧保护基；
(ii)在偶联条件下使式B化合物与式C化合物反应
其中R2、R3和R4各自独立地为氧保护基；
R8为离去基团；并且
R9选自H、CH3和被氧保护基保护的氧；
(iii)选择性除去R6和R7上的氧保护基以提供式X化合物。
在另一个方面中，本发明提供了用于制备式Y化合物、其可药用盐、异构体、水合物和溶剂合物的方法
其中R1为皂苷配基；
R2、R3、R4、R5和R7各自为H，
R6为H或糖，
R9选自H、OH和CH3；
所述方法包括：
(i)在碱存在下使式A化合物与酰化剂在酰化反应中反应；
其中
R1为皂苷配基；
R6和R7各自独立地为氧保护基，或者一起形成环状双氧保护基；
以提供式B化合物
R1为皂苷配基；
R5为酰基；
R6和R7各自独立地为氧保护基，或者一起形成环状双氧保护基；
(ii)使式B化合物与式C化合物在偶联条件下反应
其中R2、R3和R4各自独立地为氧保护基；
R8为离去基团；并且
R9选自H、CH3和被氧保护基保护的氧；
(iii)选择性除去R6和R7上的氧保护基以提供式X化合物
其中R1为皂苷配基；
R2、R3和R4各自独立地为氧保护基；
R5为酰基；
R6和R7为H；
R9选自H、CH3和被氧保护基保护的氧；
(iv)将式X化合物转化为式Y化合物、其可药用盐、异构体、水合物或溶剂合物。
在一些实施方案中，由于R2、R3、R4、R6和R7上的保护基、可为R9组分的氧保护基以及R5上的酰基的性质，步骤(III)和(IV)可同时进行，因为所有的保护基可在单一操作中被除去。在这些实施方案中，不分离式X化合物，因为单一操作除去了所有保护基。
在R2、R3和R4各自为氧保护基的情况下，其可以是任意合适的氧保护基。在式C的一些实施方案中，R2、R3和R4各自独立地为酰基。在另一些实施方案中，式C的R2、R3和R4各自独立地选自任选地取代的苯甲酰基和乙酰基；在另一些实施方案中，R2、R3和R4各自独立地为任选地取代的苯甲酰基。
式B的R5可以为酰基。在一些实施方案中，式B的R5为选自以下的酰基：任选地取代的C1-C12烷基酰基、任选地取代的C3-C12环烷基酰基、任选地取代的C6-C18芳基酰基或任选地取代的C5-C12杂芳基酰基。在一些实施方案中，R5的酰基可选自乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、2-氯苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基和4-甲氧基苯甲酰基。在又一些实施方案中，R5的酰基是任选地取代的苯甲酰基。在另一些实施方案中，R5的酰基是苯甲酰基。
在一些实施方案中，R8上离去基团的选择会取决于特定基团被即将进入的化学部分取代的能力。在一些实施方案中，选择离去基团以使得式C成为活化的供体。合适的离去基团的实例是：卤素、任选地取代的酰基(如乙酸酯)、任选地取代的烷氧基(如乙氧基、甲氧基)、任选地取代的乙酰亚胺酯(如三氯乙酰亚胺酯或N-(苯基)三氟乙酰亚胺酯)、磺酰基氧基、任选地取代的芳基磺酰基、任选地取代的硅烷基、任选地取代的烷基硫基、任选地取代的芳基硫基。在一些实施方案中，式C的R8选自氯、碘、溴、氟、乙氧基、甲氧基、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、甲基硫基、乙基硫基、叔丁基硫基、三氯乙酰基、三氯乙酰亚胺酯和N-(苯基)三氟乙酰亚胺酯。在另一些实施方案中，R8是三氯乙酰亚胺酯或N-(苯基)三氟乙酰亚胺酯。
在一些实施方案中，式A的R6和R7可各自独立地为任何氧保护基。合适的氧保护基已如以上对于R2、R3和R4所讨论地进行描述，并且同样地适用于R6和R7。在一些实施方案中，式A的R6和R7各自独立地为酰基或烷氧基保护基。在另一些实施方案中，R6和R7为缩醛，或者一起形成环状缩醛。在又一些实施方案中，R6和R7合起来形成选自以下的环状基团：
和
在一些方面中，式A、式X和式Y的R1上的皂苷配基可以是如下的式E、F或G化合物：
或者其可药用盐或衍生物；
其中
R11、R12、R14、R16、R17、R21、R22、R24、R25和R27独立地为H、OH、＝O、可药用酯基或可药用醚基；
R15在C-5、C-6为单键时为H，并且在C-5、C-6为双键时不存在；A为O同时B为CH2，或者B为O同时A为CH2；
R37A为H同时R37B为CH3，或者R37A为CH3同时R37B为H。
或者其可药用盐或衍生物；
其中
R11、R12、R14、R16、R17、R21、R22、R24、R25和R27独立地为H、OH、＝O、可药用酯基或可药用醚基；
R15在C-5、C-6为单键时为H，并且在C-5、C-6为双键时不存在；
R32在C-20、C-22为单键时为羟基或烷氧基，并且在C-20、C-22为双键时不存在；
R37A为H同时R37B为CH3，或者R37A为CH3同时R37B为H；
R38为H或糖；或者其可药用盐或衍生物。
或者其可药用盐或衍生物；
其中
R11、R12、R14、R16、R17、R21、R22、R24、R25和R27各自独立地为H、OH、＝O、可药用酯基或可药用醚基；
R15在C-5、C-6为单键时为H，并且在C-5、C-6为双键时不存在；
R32和R39各自独立地为H、OH、＝O、可药用酯基或可药用醚基；
R37A为H同时R37B为CH3，或者R37A为CH3同时R37B为H；
R38为H或糖；或者其可药用盐或衍生物。
在一些方面中，式A的R1的皂苷配基选自螺甾烷醇糖苷配基和呋喃甾醇糖苷配基。在另一些方面中，式A的R1是选自以下的螺甾烷醇糖苷配基或呋喃甾醇糖苷配基：薯蓣皂苷配基、雅姆皂苷配基(yamogenin)(新薯蓣皂苷配基(neodiosgenin))、丝蓝皂苷配基(yuccagenin)、知母皂苷配基(sarsasapogenin)、剑麻皂苷配基(tigogemn)、菝葜皂苷配基(smilagenin)、海柯皂苷配基(hecogenin)、支脱皂苷配基(gitogemn)、铃兰皂甙元(convallamarogenin)、新鲁斯可皂苷配基(neoruscogenin)、羟基螺甾酮(solagenin)、原薯蓣皂苷配基(protodiosgenin)、伪原薯蓣皂苷配基(pseudoprotodiosgenin)、甲基原薯蓣皂苷配基(methyl protodiosgenin)、原雅姆皂苷配基(protoyamogenin)、甲基原雅姆皂苷配基(methyl protoyamogenin)、及其可药用盐、异构体和水合物。
应理解，本文提及的化合物旨在包括其可药用盐、水合物和溶剂合物。因此，在一些方面中，本发明化合物可以是保留上述化合物的期望生物活性的任何可药用盐。在一些方面中，可药用盐包括酸加成盐和碱加成盐。当所述盐是酸加成盐时，所述盐可由无机酸或有机酸制备。类似地，当所述盐是碱加成盐时，其可通过添加有机碱或无机碱制备。在一些方面中，本发明化合物可由无机酸(如盐酸、硫酸和磷酸)制备。在另一些方面中，本发明的可药用盐可由有机酸制备，如脂肪族、脂环族、芳香族、杂环羧酸和磺酸类的有机酸，其实例为甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、烷基磺酸和芳基磺酸。此外，在另一些方面中，本发明化合物可通过添加由包括锂、钠、钾、镁、钙、铝和锌制得的金属盐制备，或者通过添加有机碱(如苄星青霉素、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、葡甲胺和普鲁卡因)制备。在另一些方面中，本发明化合物可以是有机盐，包括铵盐、季盐(如四甲基铵盐)；氨基酸加成盐，如与组氨酸、甘氨酸、赖氨酸和精氨酸形成的盐。在另一些方面中，本发明化合物可以是选自钠、钾、铵、四烷基铵、乙醇胺、二乙醇胺、磷酸盐和胆碱的盐。
步骤(i)中的碱可选自任何亲核碱或非亲核碱，包括有机碱和无机碱。合适的无机碱的实例包括碱土金属碳酸盐、碱土金属乙酸盐、碱土金属氢氧化物和碱土金属烷氧化物。合适的无机碱的具体实例包括碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钾、乙酸钠、乙酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠和乙醇钠。合适的有机碱包括烷基碱和芳香族碱，尤其是含氮的烷基碱和芳香族碱。在一些实施方案中，碱是叔胺或芳香族胺，尤其是具有位阻的叔胺。合适的有机碱的实例包括三烷基胺，如三甲胺、三乙胺和二异丙基乙胺；杂芳香族碱，通常为含氮的杂芳香族碱，如任选地取代的咪唑、任选地取代的吡啶(如吡啶、4-二甲基氨基吡啶和2，6-卢剔啶(2，6-1utidine))；以及环状和多环的含氮碱，如任选地取代的哌啶，包括N-甲酰基哌啶、2，2，6，6，-四甲基哌啶，和
改进的合成专利购买费用说明
Q：办理专利转让的流程及所需资料
A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。
1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。
2：按规定缴纳著录项目变更手续费。
3：同时提交相关证明文件原件。
4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。
Q:专利著录项目变更费用如何缴交
A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式
Q：专利转让变更，多久能出结果
A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。
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